Current capacities for neuroimaging in epilepsy. A review

Full Text

Введение

Проблема эпилепсии в современном здравоохранении остается актуальной: в настоящий момент в мире насчитывается около 50 млн человек с установленным диагнозом. Эпилепсия занимает третье место среди неврологических заболеваний по распространенности после инсульта и болезни Альцгеймера, что подчеркивает ее роль как одного из самых социально значимых заболеваний нервной системы [1].

Актуальный взгляд на эпилепсию

Эпилепсия – заболевание головного мозга (ГМ), определяемое любым из 3 условий: по крайней мере 2 неспровоцированных (или рефлекторных) приступа с интервалом >24 ч; один неспровоцированный (или рефлекторный) приступ и вероятность повторения приступов, близкая к общему риску рецидива (≥60%) после 2 спонтанных приступов в последующие 10 лет; диагноз эпилептического синдрома (≥60% следует трактовать как высокую вероятность рецидива) [2].

Несмотря на достижения в диагностике, от 20 до 64% случаев эпилепсии остаются идиопатическими или криптогенными. К причинам эпилепсии относят генетические, структурные, метаболические, инфекционные, иммунные факторы [2, 3].

В настоящее время выделено более 140 генов, ассоциированных с этим заболеванием. Различают 2 группы причин, которые включают дефекты, приводящие к метаболическим нарушениям (болезнь де Виво, пиридоксин-зависимая эпилепсия), а также митохондриальные заболевания (например, синдром MELAS), при которых предполагаемую связь с эпилепсией имеют окислительный стресс и ионные механизмы [4, 5]. Структурные причины включают приобретенные факторы (черепно-мозговые травмы, опухоли ГМ и метастазы, инсульты, лучевая терапия) и врожденные (гипоксически-ишемические повреждения, мальформации) [6]. К распространенным иммунным причинам относят анти-NMDA-рецепторный энцефалит, энцефалит Расмуссена, а также воспалительный процесс, вызывающий повреждение гематоэнцефалического барьера, потерю нейронов и нейрональную гипервозбудимость. Доказано, что воспалительный процесс во многом связан с формированием височной эпилепсии [7, 8].

Судорожная активность при эпилепсии обусловлена пароксизмальными разрядами нейронов из-за избытка возбуждения или недостатка торможения, так, чрезмерная электрическая активность распространяется в соседние зоны мозга и мышцы, вызывая судороги. Выявлены также типы приобретенной аутоиммунной эпилепсии, связанной с образованием антител против калиевых, натриевых и хлоридных каналов [9].

Под клеточными механизмами генерации избыточного возбуждения при судорожной активности подразумевают токи Na⁺ и Ca²⁺ за счет избытка глутамата и аспартата, изменения свойств их рецепторов [9]. На сетевом уровне важны аксональный спрутинг, потеря тормозных и возбуждающих нейронов, осуществляющих контроль тормозных нейронов, изменения импульсной активности нейронов, например при каналопатиях [2]. Каналопатии – нарушения структуры и функции ионных каналов нейролеммы, которые провоцируют аутоиммунные заболевания и приводят к возникновению эпилепсии [10]. В настоящее время доказано, что провоспалительные цитокины и хронизация воспаления с активацией микроглии и астроглиоза обладают проконвульсивным действием. Окислительный стресс и нарушения антиоксидантной системы (например, глутатиона) также вносят вклад в патогенез. Таким образом, в развитии эпилепсии участвуют иммунные, генетические и гуморальные механизмы [2].

Цель исследования – рассмотреть и сравнить диагностическую ценность современных методов нейровизуализации, описать основные принципы их работы и клиническое применение.

Классификация

Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) эпилепсия классифицируется кодами G40 и G41. Однако в клинической практике удобнее использовать многоуровневую классификацию Международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ) 2017 г., включающую тип приступов, тип эпилепсии, эпилептический синдром, этиологию и коморбидные состояния. В рамках нового проекта классификации МПЭЛ 2021 г. все эпилептические синдромы сгруппированы в зависимости от возраста дебюта и идентифицируются на основании характерных типов эпилептических приступов, форм эпилепсии, данных электроэнцефалограммы (ЭЭГ), наличия или отсутствия признаков энцефалопатии [11].

Материалы и методы

Главные методы визуализации эпилептогенного очага – ЭЭГ и магнитно-резонансная томография (МРТ). В большинстве случаев их достаточно для определения тактики лечения, однако на предоперационном этапе может возникнуть необходимость уточнения иктального очага для повышения точности хирургического вмешательства. К таким методам относятся МР-спектроскопия, позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и различные гибридные методы, которые значительно повышают чувствительность к визуальной локализации эпилептогенного очага и способствуют безрецидивному исходу [12–14].

Магнитно-резонансная томография. Несмотря на то что КТ, согласно современным рекомендациям, считается предпочтительным методом визуализации у взрослых с впервые возникшими припадками, МРТ остается лучшим выбором при диагностике патологий центральной нервной системы [15].

Рабочая группа по нейровизуализации предлагает протокол HARNESS-MRI (the harmonized neuroimaging of epilepsy structural sequences magnetic resonance imaging – унифицированный МРТ-протокол нейровизуализации структурных последовательностей при эпилепсии). Протокол исследования включает стандартные последовательности Т1 и Т2. Такое исследование обеспечивает полную визуализацию всех структур ГМ и экономит время, так как каждая последовательность длится 7–10 мин, а общее время сканирования не превышает 30 мин [16]. К преимуществам также можно отнести отсутствие возрастных ограничений, возможность переформатировать изображения в любой плоскости без потери разрешения, значительное уменьшение эффекта частичного объема. Изображения могут быть получены на сканерах 1,5Т и 3Т.

Мезиальный темпоральный склероз (МТС) представляет собой состояние, характеризующееся прогрессирующим уменьшением числа нейронов в гиппокампе, также часто встречающееся в амигдале, энторинальной коре, темпорополярных отделах коры и височной доле, сопровождающееся глиозом и атрофией вещества ГМ [17–19].

МТС – основная причина рефрактерной эпилепсии и имеет свои особенности при нейровизуализации. На МРТ типичные проявления MTС характеризуются атрофией, потерей внутренней структуры и увеличением интенсивности сигнала на Т2-импульсных последовательностях. Дополнительные признаки могут включать атрофию ипсилатерального свода, маммилярного тела и височной доли, в частности ее полюса [20].

В клинических условиях МРТ, выполненная в остром периоде, может идентифицировать те же биомаркеры, связанные со степенью поражения ГМ, которые определяются и при выполнении КТ, но со значительно более высоким разрешением [21].

В настоящее время большая доля исследований направлена на изучение возможностей сверхвысокопольной МРТ (UHF-MRI). По мнению коллег из университета Сан-Паулу, сверхвысокопольная МРТ позволяет различать субмиллиметровые анатомические структуры, тем самым способствуя изучению локализации эпилептогенных областей ГМ, которые не визуализируются при сканировании на 1,5Т и 3Т-томографах [22]. 7T МРТ в режиме FLAIR по сравнению с низкопольными исследованиями – метод выбора при подозрении на фокальную дисплазию. Однако для принятия окончательного решения перед хирургическим вмешательством необходимо дополнить протокол исследования Т2 SWI-последовательностью [23–25].

Таким образом, МРТ – первое визуализирующее исследование, используемое при обследовании пациентов с эпилепсией, с чувствительностью около 97% и специфичностью 83% для выявления склероза гиппокампа как наиболее распространенной основы височной эпилепсии. У пациентов с отрицательными результатами МРТ-обследования ПЭТ с применением ¹⁸F-фтордезоксиглюкозы (ФДГ) может быть полезным дополнением для выявления областей функционального дефицита, которые указывают на эпилептогенный очаг [26].

Позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией. При проведении ПЭТ-КТ используется ФДГ, которая накапливается в тканях мозга, благодаря чему возможно измерять кровоток, метаболизм, скорость транспортировки, скорость синтеза различных молекул и плотность рецепторов. Несмотря на то что количество потенциальных индикаторов ПЭТ велико, протестировано множество дополнительных ПЭТ-индикаторов на их способность обнаруживать эпилептические очаги, визуализация метаболизма глюкозы в мозге с использованием ФДГ остается наиболее часто применяемой, и ни один из других радиофармпрепаратов до сих пор не получил широкого клинического распространения [27]. В исследовании R. Johnson и соавт. (2019 г.) результаты ПЭТ-КТ и комбинированной ПЭТ-МРТ сравнивали отдельно с результатами экстракраниальной ЭЭГ и внутричерепной ЭЭГ на предмет соответствия или несогласованности локализации очага. Данные свидетельствовали о том, что вероятность положительных послеоперационных результатов выше при предоперационном обследовании с помощью комбинированных ПЭТ и ЭЭГ [26]. Также в результате исследований S. Jayalakshmi и соавт. сделан вывод, что во время предоперационной диагностики определение локализации эпилептогенной зоны двумя разными методами визуализации способствует планированию хирургического лечения, в результате которого снижается количество приступов у 2/3 пациентов с рефрактерной эпилепсией, обусловленной фокальной корковой дисплазией (ФКД). Наиболее чувствительный метод визуализации – ПЭТ с ФДГ, особенно у пациентов с ФКД 1-го типа. Более чем у 1/4 пациентов с ФКД и рефрактерной эпилепсией на МРТ наблюдаются незначительные изменения, при этом ФДГ-ПЭТ позволяет локализовать эпилептогенную зону в 71% случаев. В результате лечения у 66% пациентов наблюдалось полное прекращение приступов, а у 10,6% количество приступов снизилось более чем на 90% [28].

У пациентов, у которых ни МРТ, ни ФДГ-ПЭТ не позволили локализовать эпилептогенную зону, проведение иктальной ОФЭКТ сократило количество приступов после операции (86% пациентов с ФКД – при условии полной резекции зоны иктальной гиперперфузии, выявленной на ОФЭКТ). Пациентам, которым МРТ не помогла, метод ФДГ-ПЭТ позволил локализовать ФКД (71% из 52 человек); для тех, кому не помогли ни МРТ, ни ФДГ-ПЭТ, оказалась эффективной иктальная ОФЭКТ (11,5% пациентов) [28].

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография. ПЭТ предоставляет информацию в межприступном состоянии, в то время как ОФЭКТ-визуализация обычно требует фиксации иктала. В некоторых случаях очаги эпилепсии демонстрируют нормальный метаболический паттерн глюкозы и могут быть дополнительно оценены с помощью других методов визуализации, таких как иктальная ОФЭКТ [29].

Метод ОФЭКТ основан на оценке регионарного мозгового кровотока. Во время припадка кровоток в эпилептогенной области может увеличиваться до 3 раз и усиленно накапливать радионуклидные препараты (иктальная ОФЭКТ), в межприступный период происходит снижение перфузии эпилептогенной области (интериктальная ОФЭКТ). В качестве таких индикаторов используют препараты технеция-99 – Tc-этилцистеинат (ECD) и Tc-гексаметилпропиленамин (HMPAO) – липофильные индикаторы, которые легко проникают через гематоэнцефалический барьер [29, 30].

Метаанализ показал, что чувствительность к визуальной локализации эпилептогенного очага височной доли составляет 97% при иктальной ОФЭКТ и 44% при интериктальной ОФЭКТ [31]. Основные ограничения иктальной ОФЭКТ связаны с тем, что доза радиоактивного индикатора должна рассчитываться и вводиться вручную, что требует постоянного присутствия обученного медицинского персонала у постели больного длительное время, также временная задержка может возникать во время идентификации судорог, подготовки системы введения и расчета дозировки. Отсроченная инъекция с начала судорог увеличивает возможность распространения иктальной активности, что затрудняет локализацию очага с помощью ОФЭКТ. В 2021 г. проведено исследование автоматизированной системы введения индикаторов (Эпиджет), которое позволило повысить точность иктальной ОФЭКТ без потери времени инъекции по сравнению с ручной инъекцией, а также снизить уровень облучения пациентов и медсестер [32]. Интериктальное ОФЭКТ-сканирование выполняется путем введения индикатора вне приступа. Сканирование может показать гипоперфузию или нормальную перфузию в эпилептогенной области, в связи с этим для увеличения эффективности интериктальная визуализация должна сочетаться с иктальной ОФЭКТ. Точность иктальной ОФЭКТ можно повысить путем применения протокола SISCOM, где интериктальные изображения ОФЭКТ вычитаются из иктальных и накладываются на изображения МРТ пациента для лучшей локализации [29]. В исследовании T. Foiadelli и соавт. локализация SISCOM коррелировала с лучшими послеоперационными результатами – отсутствием припадков в течение 12 мес. SISCOM локализовал эпилептические очаги в 67% случаев, демонстрируя более высокую согласованность с предполагаемой эпилептогенной зоной по сравнению с МРТ (39%) и ОФЭКТ (50%) [33]. Однако метод SISCOM не компенсирует физиологические различия в мозговом кровотоке. Для учета этих региональных различий разработан метод STATISCOM, который определяет статистическую значимость изменений перфузии. STATISCOM показал более высокую согласованность с ЭЭГ, чем SISCOM, этот показатель такой же высокий у пациентов с отсроченными инъекциями, как и у пациентов с ранними инъекциями (как сказано ранее, это одна из проблем при использовании ОФЭКТ). Таким образом, STATISCOM может предоставлять информацию о локализации для «поздних» инъекций, в отличие от SISCOM [34]. Недавно разработана модифицированная версия протокола SISCOM, в которой для локализации очага используется вычитание интериктального ПЭТ из иктального ОФЭКТ, а затем регистрируется на МРТ. Существенных различий в пропорциях результатов PISCOM и SISCOM не выявлено, однако PISCOM продемонстрировал меньшую неопределенную активность из-за распространения, фона или артефактов [35].

Протонная магнитно-резонансная спектроскопия. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (Н1-МРС) – современный метод лучевой диагностики, основанный на явлении ядерного магнитного резонанса и отражающий процессы метаболизма в различных тканях.

Зачастую метаболические нарушения в тканях предшествуют структурным изменениям, которые можно оценить с помощью классических методов нейровизуализации, таких как МРТ. С помощью Н1-МРС стало возможно верифицировать метаболические расстройства ткани ГМ на этапе отсутствия видимых структурных изменений, т.е. на ранних стадиях заболевания. Для более достоверной верификации причины и типа височной эпилепсии общепринятая рекомендация – проведение Н1-МРС ввиду ее высокой чувствительности, специфичности и диагностической точности [36].

С помощью Н1-МРС можно определить концентрацию веществ, играющих основную роль в патогенезе эпилепсии – глутамата и γ-аминомасляной кислоты. Для эпилептического очага единственное статистически значимое изменение – уменьшение уровня N-ацетиласпартата (NAA), а точнее снижение отношений NAA/холин (Cho), NAA/креатин (Cr) и NAA/Cr+Cho [37–39].

Место максимального снижения пика NAA часто совпадает с локализацией патологии на ЭЭГ. МТС характеризуется потерей нейронов, атрофией и глиозом. NAA локализован в нейронах, поэтому потеря сигналов NAA связана с потерей нейронов или их повреждением, в то время как причина увеличения сигналов Cho и Cr остается в настоящее время неясной [40].

В большинстве случаев основные методы диагностики изменений возбудимости мембран гиппокампа или лимбической системы ГМ, а также определения типа височной эпилепсии – МРТ, ПЭТ и ЭЭГ. Однако высокая точность обнаружения очагов метаболической активности при эпилептических приступах, высокая чувствительность к любой электрической стимуляции и специфичность позволяют рекомендовать МРС в качестве дополнительного метода диагностики [36].

В метаанализе чувствительность МРС как методики выбора составила 84,8% [36], что позволяет рекомендовать данный метод к применению в диагностики эпилепсии. При оценке чувствительности и специфичности МРТ и МРС по отношению к результатам ЭЭГ обнаружено, что чувствительность МРТ для выявления фокусов МТС в правой височной доле составила 60%, а специфичность – 55% (PPV 27% и NPV 83%). Чувствительность и специфичность обнаружения фокусов МТС в левой височной доле с помощью МРТ составила 83 и 35% соответственно (PPV 31% и NPV 86%) [41].

МРС показала чувствительность и специфичность, равную 61 и 100% в правой височной доле (PPV 100% и NPV 42%) и 80 и 100% в левой височной доле (PPV 100% и NPV 43%) для обнаружения фокусов МТС. В целом результаты МРС (как в левой доле, так и в правой) наиболее соответствовали результатам ЭЭГ. МРС показала высокую специфичность, однако ее низкая чувствительность не позволяет использовать эту методику для скрининга очагов MТС [41].

Заключение

В настоящее время наблюдается 2 направления развития нейровизуализации. С одной стороны, ученые стремятся увеличить силу магнитного поля, используя сверхвысокопольные 7Т МРТ, а с другой стороны, непрерывно изучаются биохимические изменения в иктальном, постиктальном и интериктальном периодах. На основании этих данных ведется поиск биохимических маркеров, которые позволят увеличить точность Н1-МРС, а также разработать новые радиофармацевтические препараты. Таким образом, эпилепсия остается значимой проблемой здравоохранения, требующей высокоточных методов диагностики. Современные технологии нейровизуализации, такие как МРТ, ПЭТ-КТ, ОФЭКТ и Н1-МРС, играют ключевую роль в поиске локализации эпилептогенных очагов и выборе тактики лечения. Комплексное использование этих методов позволяет повысить точность диагностики и эффективность хирургических вмешательств, что способствует улучшению качества жизни пациентов.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Раскрытие вклада авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. А.И. Яковлева – написание – первоначальный вариант; О.Н. Фефелова – ресурс, написание – первоначальный вариант; М.Я. Копчак – методология; формальный анализ; С.М. Карелова – формальный анализ, ресурс; А.Л. Портнягина – написание – первоначальный вариант; А.Э. Исабекова – написание – первоначальный вариант; К.П. Раевский – надзор, написание − рецензирование и редактирование; В.В. Оточкин – концептуализация, методология, написание – рецензирование и редактирование, управление проектом.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A.I. Yakovleva − writing – original draft; O.N. Fefelova − resources, writing – original draft; M.Ya. Kopchak − methodology, formal analysis; S.M. Karelova − formal analysis, resources; A.L. Portniagina − writing – original draft; A.E. Isabekova − writing – original draft; K.P. Raevskii − supervision, writing – review, editing; V.V. Otochkin − conceptualization, methodology, writing – review, editing, project administration.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Svetlana M. Karelova

Kirov Military Medical Academy

Email: Otovv@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-6226-0178

Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Milena Y. Kopchak

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: Otovv@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-6336-4888

Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Anastasia L. Portniagina

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: Otovv@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0006-3000-1364

Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga N. Fefelova

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: Otovv@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0006-6474-4836

Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Anna I. Yakovleva

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: Otovv@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-8227-4667

Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Alina E. Isabekova

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: Otovv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6356-4060

Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Kirill P. Raevskii

Lomonosov Moscow State University

Email: Otovv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9939-3443

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Vladimir V. Otochkin

Mechnikov North-Western State Medical University

Author for correspondence.
Email: Otovv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2667-3612

Cand. Sci. (Med.), radiologist

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files