Silver–Russell syndrome: a literature review

Alyona A. Antonova; Антонова Алена Анатольевна; Gulnara R. Sagitova; Сагитова Гульнара Рафиковна; Galina A. Yamanova; Яманова Галина Александровна; Markha T. Yunusova; Юнусова Марха Тимуровна; Malika R. Bekmurzaeva; Бекмурзаева Малика Рамзановна; Aminat Sh. Gazueva; Газуева Аминат Шамильевна; Vasily M. Sereda; Середа Василий Михайлович

doi:10.26442/20751753.2025.12.203412

Silver–Russell syndrome: a literature review

Authors: Antonova A.A.¹, Sagitova G.R.¹, Yamanova G.A.¹, Yunusova M.T.¹, Bekmurzaeva M.R.¹, Gazueva A.S.¹, Sereda V.M.²
Affiliations:
1. Astrakhan State Medical University
2. Saint Petersburg State Pediatric Medical University
Issue: Vol 27, No 12 (2025): Comorbidity in internal medicine
Pages: 750-753
Section: Articles
Published: 30.12.2025
URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/679023
DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2025.12.203412
ID: 679023

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Slow growth and growth retardation compared to age norms are a common reason for seeking specialized medical care from a pediatrician and pediatric endocrinologist. Anthropometric monitoring, including dynamic assessment of height and weight parameters, is the most important component of clinical examination in pediatrics, since it serves as an integral marker of somatic health and physical development of the child. The etiology of short stature is characterized by significant polymorphism, which necessitates a two-stage diagnostic algorithm: verification of the growth retardation itself and subsequent determination of its pathogenetic mechanisms. This condition can manifest itself in a wide range of pathological conditions, including somatotropic insufficiency. The list of nosologies associated with short stature includes: chromosomal abnormalities and genetic syndromes (Turner, Prader–Willi, Silver– Russell – SRS, Noonan syndromes), skeletal dysplasia of various origins; congenital and acquired metabolic disorders, intrauterine growth retardation, chronic somatic diseases; idiopathic forms (familial and non-familial variants), endocrine disorders. The presented review examines SRS from the perspective of a modern view of the problem of pathogenetic mechanisms, variants of clinical manifestations, as well as methods of diagnostic research and therapy. SRS is a rather rare genetic disease, the main manifestations of which are prenatal developmental delay, expressed in a deficiency of the newborn's body weight and length relative to gestational age, as well as postnatal hypotrophy, accompanied by various congenital anomalies caused by disorders of embryogenesis. Typical clinical signs of this syndrome include: relative macrocephaly at birth, triangular facial contour, disproportionate body type, clinodactyly, and the presence of areas of skin hyperpigmentation. Birth weight in children with SRS does not exceed 2500 g, height is less than 45 cm. One third of children with the syndrome are born prematurely, while the anthropometric indicators also do not correspond to the gestational age, which indicates a primordial nanism. Children have a decreased appetite and slow weight gain. The prognosis for SRS is generally favorable if the disease is diagnosed in time and adequate therapy is carried out. Most patients successfully adapt to society and develop intellectually within normal limits, despite short stature and specific appearance features.

Keywords

Silver–Russell syndrome, genetic disease, fetal growth retardation, phenotype, molecular diagnostic techniques

Full Text

Введение

В современной медицине и генетике одной из наиболее актуальных и социально значимых проблем являются наследственные заболевания, обусловленные генетическими нарушениями [1]. Особый интерес привлекает обширная группа синдромов, характеризующихся аномалиями роста, в частности низкорослостью, патогенез которых связан с различными типами мутаций – как с хромосомными аберрациями, так и с «точковыми» изменениями в структуре генов. Генетические нарушения данной категории представляют значительный научный и практический интерес в связи с необходимостью разработки новых методов диагностики и лечения [2, 3]. Рост организма регулируется множеством генетических факторов, а нарушения в работе соответствующих генов и их белковых продуктов могут негативно влиять на данный процесс [4], в частности такие, как недостаток эндокринных факторов, влияющих на рост, развитие и дифференцировку, изменение числа рецепторов и их соотношения к гормонам, генетические мутации, обусловливающие диспластические процессы. Ряд генов, ассоциированных у пациентов с низкорослостью, в норме регулируют ключевые клеточные процессы, включая пролиферацию, миграцию, дифференцировку и апоптоз. Немаловажным аспектом является то, что задержка роста может быть обусловлена мутациями в генах, отвечающих за репарацию ДНК, приводящими к нарушению процессов восстановления генетических повреждений и, как следствие, к патологиям роста и развития [3, 5]. Наследственные синдромы, ассоциированные с низкорослостью, существенно снижают качество жизни (КЖ) пациентов и представляют значительные трудности для клинической диагностики, особенно в педиатрической практике. Приведенные сложности обусловлены недостаточной изученностью патогенетических взаимосвязей между конкретными генетическими дефектами, пороками развития и их клиническими проявлениями на разных этапах онтогенеза [3].

К числу трудно диагностируемых генетических патологий, ассоциированных с низкорослостью, относится синдром Сильвера–Рассела (ССР), характеризующийся внутриутробными нарушениями развития и аномалиями остеогенеза, которые сохраняются на протяжении постнатального онтогенеза, что клинически проявляется прогрессирующей низкорослостью, относительной макроцефалией и другими дизморфическими признаками [6–8].

Этиология и патогенез

В 1953 г. Н. Silver и в 1954 г. A. Russell впервые описали клинические случаи синдрома в виде внутриутробной задержки в сочетании с низкорослостью и увеличением уровня гонадотропина в моче [1, 7].

В популяции ССР встречается с частотой 1 случай на 30–100 тыс. родившихся [7, 9].

Генетическая основа ССР сложна и неоднородна [10]. Хотя большинство случаев являются спорадическими, сообщалось о семейных случаях с аутосомно-доминантными заболеваниями или с нарушением геномного импринтинга [11]. Генетическое тестирование позволяет подтвердить клинический диагноз ССР лишь в 60% случаев [12, 13].

Наиболее распространенными причинами являются эпигенетические изменения, включая гипометилирование импринтированного контрольного региона 1 (ICR1) на хромосоме 11 (35–50% случаев), и материнская однородительская дисомия (mUPD) хромосомы 7 (7–10% случаев) [6, 9, 12]. В редких случаях выявляются патогенные варианты в генах, таких как CDKN1C, IGF2, PLAG1 и HMGA2. Однако примерно у 40% пациентов, соответствующих клиническим критериям ССР, генетические нарушения не обнаруживаются [14, 15].

Половая и расовая принадлежность на развитие болезни не влияют. Беременность протекает тяжело и нередко осложняется угрозой прерывания в I триместре. Патогенетические механизмы ССР обусловлены нарушениями эмбриогенеза на 6–7-й неделе гестации, затрагивающими хромосомы 7, 11, 15, 17 и 18, которые играют ключевую роль в регуляции роста плода [1, 16]. Характерным генетическим механизмом ССР является однородительская материнская дисомия, при которой плод наследует две копии хромосомы от матери вместо одной отцовской и одной материнской.

Клиническая картина

Важнейшим клиническим маркером ССР служит пренатальная и постнатальная задержка роста. У доношенных новорожденных с данным синдромом отмечаются низкие значения соматометрических показателей: длина тела при рождении составляет обычно менее 45 см, масса тела (МТ) – 1500–2500 г [17, 18]. С возрастом у пациентов выраженный дефицит роста сохраняется, что требует динамического наблюдения и коррекции эндокринными методами.

Фенотипические проявления ССР включают комплекс краниофациальных аномалий и скелетных нарушений. Для детей, страдающих ССР, характерна треугольная форма лица, с выступающими лобными буграми, что на фоне небольших размеров лицевой части черепа создает впечатление «псевдогидроцефалии» – относительной макроцефалии. Часто наблюдаются низкопосаженные и оттопыренные ушные раковины [19, 20]. Обнаруживаются гипоплазия нижней челюсти, опущенные уголки губ («рот карпа»), высокое узкое («готическое») небо, в части случаев сочетающееся с расщелиной неба. Нарушения опорно-двигательного аппарата проявляются в виде сколиоза, клино-, син- и полидактилии (особенно часто отмечается искривление мизинца) и других аномалий конечностей [16, 19].

Изменения также затрагивают внутренние органы [21–23]. При исследовании сердечно-сосудистой системы нередко выявляются пролапс атриовентрикулярных клапанов, различные формы аритмии, нарушения внутрижелудочковой проводимости, неполные блокады ножек пучка Гиса [3, 20].

Со стороны желудочно-кишечного тракта примерно у более 70% пациентов отмечаются расстройства пищеварения или недостаточность питания [11, 20]. Более чем у 1/2 (55%) развивается выраженный гастроэзофагеальный рефлюкс, который после года жизни часто сопровождается постоянной рвотой [11, 21]. После двухлетнего возраста распространенной проблемой становятся запоры [7].

У 20% больных наблюдаются аномалии мочеполовой системы (почечный тубулярный ацидоз, обменная нефропатия, пороки развития почек и чашечно-лоханочной системы, крипторхизм, гипоспадия) [7, 16].

ССР характеризуется рядом ортопедических нарушений, включая асимметрию конечностей или тела, сколиоз (наблюдаемый у 9–36% пациентов), дисплазию тазобедренных суставов и деформации конечностей [20, 22].

Типичными краниофациальными особенностями являются треугольная форма лица, обусловленная диспропорцией черепа, и стоматологические аномалии: позднее прорезывание зубов, микродонтия, отсутствие постоянных зубов и недоразвитие мыщелков. Часто встречается микрогнатия с гипоплазией нижней челюсти, что приводит к формированию маленького заостренного подбородка и нарушению прикуса [21, 24].

У некоторых детей с ССР отмечаются гипостатура, гипотрофия, фациальная дисморфия, светло-кофейные пятна на коже, асимметрия тела.

Распространены изменения речи (особенно при материнской однородительской дисомии хромосомы 7), включая апраксию речи, трудности обучения и признаки расстройств аутистического спектра [18, 21].

Дисфункция эндокринной системы проявляется в ускорении темпов полового созревания как у девочек, так и у мальчиков [25]. В препубертатном периоде отмечается повышенная секреция гонадотропинов и пролактина, а в редких случаях – снижение секреции соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста-1 [26]. Рост пациентов во взрослом возрасте обычно не превышает 155–160 см у мужчин и 140–150 см у женщин [21], при этом диспропорционального физического развития не наблюдается – показатели МТ соответствуют росту.

Метаболические нарушения включают гипогликемию (наблюдаемую у 27% детей, часто протекающую бессимптомно, особенно в ночное время), а в пубертатном периоде может развиваться инсулинорезистентность с риском формирования сахарного диабета 2-го типа [27, 28].

Диагностика

ССР представляет диагностические трудности из-за его фенотипической изменчивости и совпадения с другими синдромами, такими как синдром Three M, синдром IMAGe, синдром Блума, синдром Темпла, фетальный алкогольный синдром и синдром Беквита–Видемана, что требует комплексного подхода к диагностике и лечению [13].

ССР – генетически гетерогенное заболевание, диагностика которого основывается на выполнении определенных клинических критериев, систематизированных в шкале Нетчина–Харбисона (NH–CSS). Данная оценочная система служит инструментом для отбора пациентов, нуждающихся в дополнительном молекулярно-генетическом обследовании для подтверждения диагноза [29–31].

Если человек соответствует четырем из шести критериев, появляется подозрение на клинический диагноз, что требует выполнения подтверждающего молекулярного теста; хотя в редких случаях при наличии трех критериев пациенты имели положительное молекулярное подтверждение ССР.

Основные клинические проявления включают пренатальную задержку развития (МТ и длина тела при рождении ниже 3-го перцентиля), постнатальное отставание в росте (средний рост взрослых – 140–150 см), характерные краниофациальные особенности (треугольное лицо с широким лбом и заостренным подбородком, микрогнатия, тонкие губы, опущенные уголки рта), асимметрию тела и конечностей, клинодактилию мизинцев, а также сопутствующие нарушения (неонатальную гипогликемию, трудности кормления, преждевременное закрытие родничков, аномалии зубного ряда, высокий тембр голоса, двигательную неловкость, сколиоз, кожную пигментацию) [32, 33].

Несмотря на нормальный интеллектуальный потенциал, у пациентов могут наблюдаться трудности обучения и поведенческие проблемы (гиперактивность, тревожность).

Примечательно, что примерно у 40% пациентов, соответствующих клиническим критериям, молекулярно-генетическое подтверждение отсутствует [12]. В таких случаях диагноз устанавливается при наличии выраженных диагностических признаков (лобных бугорков, макроцефалии при рождении) после исключения других генетических патологий.

Лечение

Терапевтическая стратегия носит симптоматический характер и включает:

заместительную терапию гормоном роста при его дефиците;
коррекцию метаболических нарушений: гипогликемии и нутритивной поддержки в неонатальном и младенческом периоде (частых кормлений, высококалорийных смесей);
профилактику и лечение сопутствующих ортопедических, стоматологических и неврологических осложнений;
психолого-педагогическое сопровождение.

Все лечебные мероприятия направлены на оптимизацию физического развития и социальную адаптацию пациентов [13, 34, 35].

Прогноз при ССР в целом благоприятный, если заболевание вовремя диагностировано и проводится адекватная терапия [13]. Большинство пациентов успешно адаптируются в обществе и развиваются интеллектуально в пределах нормы, несмотря на низкорослость и специфические черты внешности.

Заключение

Повышение КЖ пациентов, страдающих наследственной патологией, является основным направлением педиатрической практики. В условиях отсутствия этиотропной терапии важны своевременная диагностика и патогенетическая коррекция состояния у детей с ССР. Поддержание оптимального нутритивного статуса в течение первого года жизни, коррекция гипогликемических состояний должны обеспечить необходимую потребность в энергетических и пластических веществах. При дефиците соматотропного гормона применяется заместительная фармакологическая терапия, что способствует нормализации состава тела, улучшению моторных функций и аппетита, снижению частоты гипогликемий и стимуляции линейного роста. Несомненно, важен мультидисциплинарный подход в тактике ведения таких пациентов, обеспечивающий участие педиатра, генетика, эндокринолога, гастроэнтеролога, диетолога, ортопеда, невролога, логопеда, психолога. Ранняя диагностика заболевания способствует своевременному началу лечения, что улучшает прогноз в отношении социальной адаптации и КЖ пациентов в долгосрочной перспективе.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. А.А. Антонова – концепция статьи; А.А. Антонова, М.Т. Юнусова, М.Р. Бекмурзаева, А.Ш. Газуева – написание текста; А.А. Антонова, Г.А. Яманова, М.Т. Юнусова, М.Р. Бекмурзаева, А.Ш. Газуева – сбор и обработка материала; М.Т. Юнусова, М.Р. Бекмурзаева, А.Ш. Газуева – перевод на английский язык; А.А. Антонова, Г.Р. Сагитова, Г.А. Яманова, В.М. Середа – редактирование; А.А. Антонова, Г.Р. Сагитова, Г.А. Яманова, В.М. Середа – утверждение окончательного варианта статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A.A. Antonova – concept of the article; A.A. Antonova, M.T. Yunusova, M.R. Bekmurzaeva, A.Sh. Gazueva – text development; A.A. Antonova, G.A. Yamanova, M.T. Yunusova, M.R. Bekmurzaeva, A.Sh. Gazueva – collection and processing of material; M.T. Yunusova, M.R. Bekmurzaeva, A.Sh. Gazueva – translation into English; A.A. Antonova, G.R. Sagitova, G.A. Yamanova, V.M. Sereda – editing; A.A. Antonova, G.R. Sagitova, G.A. Yamanova, V.M. Sereda – approval of the final version of the article.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.