Immunological and microbiological aspects of atopic dermatitis. A review

Full Text

Введение

Атопический дерматит (АтД) представляет собой хроническое воспалительное заболевание кожи. Распространенность АтД увеличилась за последние несколько десятилетий, достигая 20% среди детского населения и 10% у взрослого [1, 2]. АтД может начаться в любом возрасте, хотя в 60% всех случаев АтД начало регистрируется в 1-й год жизни, а в 45% – в первые 6 мес. Первые симптомы АтД у 80–90% больных проявляются до 5 лет. Течение АтД может быть как рецидивирующе-ремиттирующим, так и персистирующим [2]. Кожные элементы АтД могут возникать на любой части тела, но обычно демонстрируют возрастную морфологию и распределение. У младенцев АтД обычно протекает в острой форме, с поражениями преимущественно на лице и разгибательных поверхностях конечностей и туловища. У подростков и взрослых поражения часто представляют собой лихенифицированные участки кожи с расчесами в области сгиба, на запястьях, лодыжках и веках; при головном и шейном типе поражаются верхняя часть туловища, плечи и кожа головы. У взрослых может наблюдаться только хроническая экзема рук или пруригоподобные поражения [2]. АтД ухудшает качество жизни пациентов даже при легком течении, оказывая влияние на сон, работу, домашние дела и социальную активность. Кроме того, утяжеление кожного процесса при АтД сопровождается увеличением затрат на лечение. Таким образом, в настоящее время необходимо усовершенствование и поиск новых мер профилактики и лечения. Поэтому актуально разностороннее изучение механизмов развития и хронизации кожного воспалительного процесса при АтД [1].

Патогенетические особенности АтД

Патогенез АтД многогранен и недостаточно изучен. В основе АтД лежит взаимодействие нескольких ключевых патогенетических механизмов, включая нарушение структуры и иммунного ответа эпидермального барьера, изменение баланса микрофлоры кожи, наследственную предрасположенность и воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды [2–4].

Дисфункция кожного барьера – одно из значимых звеньев в механизмах развития АтД. Нормальное функционирование эпидермального барьера определяется состоянием физического, химического и биологического компонентов. На структурном уровне за эпидермальный барьер отвечают корнеоциты и межклеточный липидный матрикс рогового слоя. В образовании цитоскелета корнеоцитов принимают участие защитные белки кожи, один из которых – филаггрин (ФЛГ). Цитоскелет корнеоцитов обеспечивает механическое сопротивление воздействию стрессовых факторов внешней среды [5]. Межклеточный липидный матрикс, состоящий из церамидов, свободных жирных кислот и холестерина, предотвращает потерю воды и внедрение аллергенов и раздражителей в кожу [6]. Нарушение функции кожного барьера сопровождается снижением уровня структурных белков кожи – ФЛГ, лорикрина и инволюкрина. Стоит отметить важность генетических дефектов эпидермального барьера, в частности мутации потери функции ФЛГ, которые связаны с развитием дисфункции кожного барьера и, соответственно, АтД [7, 8].

Несмотря на то, что мутации гена ФЛГ с потерей функции – генетическая аномалия, достаточно часто встречающаяся при АтД, не менее важную роль в патогенезе АтД играют цитокины – интерлейкины ИЛ-4, 13 [2, 7]. Известно, что при АтД отмечается сверхэкспрессия воспалительных цитокинов 2-го типа (ИЛ-4, 13) [8]. Данные цитокины негативно влияют на экспрессию защитных белков кожи и одновременно способствуют активации сигнального пути STAT6/STAT3 [9, 10].

Изучение иммунопатогенеза АтД привело к разработке достаточно эффективного препарата на основе моноклональных антител к ИЛ-4, 13. Испытания с использованием этого препарата показали, что подавленная экспрессия ФЛГ, инволюкрина, лорикрина в кератиноцитах in vitro под действием ИЛ-4, 13 восстанавливается после применения рекомбинантного человеческого моноклонального антитела [11]. Помимо описанных выше цитокинов, негативное воздействие на выработку структурных белков кожи оказывают и другие интерлейкины – ИЛ-22, 17А [12, 13].

Дисфункция кожного барьера сопровождается повышением трансэпидермальной потери воды [14], что предшествует клиническим симптомам АтД. Совокупность влияния генетических, механических, химических, аллергенных факторов на кожу приводит к высвобождению ИЛ-33, 25 и тимусного стромального лимфопоэтина кератиноцитами в глубоких слоях кожи, в результате чего происходит индукция последующего воспаления и развитие сенсибилизации к аллергенам [15, 16].

Нарушение регуляции иммунитета в результате воздействия микроорганизмов – еще одна теория возникновения АтД. Состав микробной флоры кожи, а также время воздействия имеют решающее значения для развития регуляторных Т-лимфоцитов и гомеостатических иммунных реакций. Адекватная иммуносупрессивная активность регуляторных Т-лимфоцитов нарушается под воздействием суперантигена стафилококкового энтеротоксина В. Однако конкретные виды микроорганизмов, участвующих в патогенезе АтД, а также механизмы их влияния на развитие заболевания и потенциальные терапевтические подходы остаются недостаточно изученными [2].

Стафилококковый α-токсин при АтД стимулирует экспрессию ИЛ-31 [17], который принимает активное участие в развитии воспаления и образовании кожного зуда [18], а также подавляет выработку структурных белков кожи. По мнению некоторых авторов, золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) может оказывать влияние на содержание профилаггрина и ФЛГ в кератиноцитах. В условиях дисфункции кожного барьера подавляются процессы распада белка ФЛГ, вследствие чего происходит чрезмерное накопление мономеров ФЛГ в кератиноцитах, что ассоциировано с развитием преждевременного цитотоксического повреждения кератиноцитов. Однако на защиту кератиноцитов активируются внеклеточные везикулы, которые снижают уровень ФЛГ в клетках путем захвата мономеров ФЛГ и транспортировки в межклеточное пространство. В экспериментальном исследовании при обработке кератиноцитов S. aureus отмечено еще большее увеличение загрузки мономеров ФЛГ внеклеточными везикулами. Таким образом, при наличии S. aureus дисфункция кожного барьера усугубляется в т.ч. из-за более интенсивной транспортировки мономеров белка из кератиноцитов, что приводит к снижению запасов защитного белка кожи и продуктов его распада [19].

Роль микробиома кожи и кишечника при АтД

Микробиом кожи и его состав при АтД важен как для течения заболевания, так и для развития осложнений. В норме на поверхности кожи преобладают такие бактерии, как Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria и Bacteroidetes. Однако наиболее распространенный род – Staphylococcus, а S. epidermidis – самый распространенный вид в здоровой коже [1, 2, 20].

При АтД значительно снижено разнообразие микробиома кожи [2, 21]. При развитии обострения АтД колонизация S. aureus увеличивается, в то время как S. epidermidis снижается [22]. Напротив, S. epidermidis и виды Streptococcus, Corynebacterium и Propionibacterium увеличиваются во время фаз ремиссии. Предполагается, что хронизация кожного процесса взаимосвязана с конфигурацией микробиома кожи [23].

Помимо бактериальной флоры, при АтД отмечается увеличение разнообразия грибковой флоры. Malassezia restricta, M. globosa и M. dermatis определены почти в 90% случаев АтД. Наибольшая распространенность при АтД отмечена у M. sympodialis. У многих пациентов с АтД определяется IgE-опосредованная сенсибилизация к видам Malassezia, что подтверждается положительными результатами кожных прик-тестов. Кроме того, скорость развития IgE-опосредованной сенсибилизации к Malassezia увеличивается с утяжелением течения АтД [20].

Однако стоит отметить, что дисбаланс микробиома кожи отмечается и при других дерматологических заболеваниях, что свидетельствует о важности микробиома в развитии дерматопатологии.

Существует мнение о связи питания и пищеварительных аллергенов с возникновением АтД в детском возрасте [1]. Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) новорожденного стерилен при рождении. Развивающаяся микрофлора в раннем постнатальном периоде участвует в активации врожденного и адаптивного иммунитета [24]. В период грудного вскармливания (ГВ) ребенка иммунная система учится распознавать комменсальную микробиоту, что представляет собой критический шаг в иммунотолерантности [25, 26]. Кишечная микробиота (КМ) – важный компонент механизмов, обеспечивающих способность лимфоидной ткани, связанной с кишечником, различать резидентные кишечные бактерии (комменсалы), потенциальные патогены и пищевые антигены. Это сложное взаимодействие лежит в основе влияния «здоровой» или «нездоровой» (дисбиотической) КМ на иммунологическую толерантность. Такие взаимодействия имеют особое значение в младенчестве, когда КМ и иммунный ответ развиваются одновременно, и есть доказательства того, что существует критическое окно в раннем возрасте, в течение которого изменение КМ оказывает наибольшее влияние на развитие иммунитета [27].

Неадекватная микробная стимуляция может привести к несбалансированному составу кишечной флоры, что способствует сохранению иммунного ответа с доминированием Th-2, что может быть кофактором развития атопии [28].

По результатам некоторых исследований определено, что у новорожденных с аллергической сенсибилизацией, АтД или бронхиальной астмой в КМ наблюдается обилие Bacteroidaceae, Clostridiaceae, Enterobacteriaceae и уменьшение количества Lactobacillaceae [1].

Существует большое количество факторов, оказывающих влияние на состав КМ у новорожденных и детей. К ним относится гестационный возраст, способ родоразрешения, прием антибактериальных препаратов и пребиотиков матерью и младенцем, посещение детского сада и контакт с животными [2].

Многие из этих факторов также тесно связаны с развитием аллергических заболеваний. Имеется предположение, что изменение КМ опосредовано возникновением аллергопатологии.

При родоразрешении через естественные родовые пути и путем кесарева сечения отмечаются различия в колонизации микрофлоры рта, кишечника и кожи. Так, при родоразрешении путем кесарева сечения в кишечнике новорожденных снижена колонизация бактериями видов Bacteroides, Bifidobacterium и Lactobacillus в сравнении с младенцами, родившимися через естественные родовые пути [29]. В коже при родоразрешении путем кесарева сечения отмечено широкое распространение Staphylococcus и Streptococcus spp. в сравнении с детьми, рожденными через естественные родовые пути. Таким образом, дети, рожденные через естественные родовые пути, заселены бактериями, присутствующими в микробиоте влагалища и ЖКТ матери, тогда как рожденные путем кесарева сечения заселены бактериями, присутствующими на коже матери [2, 25, 30].

Особые преимущества в формировании защитного микробиома против аллергических заболеваний достигаются при условии отсутствия антибиотикотерапии в первые годы жизни ребенка, а также во время беременности у матери, при родоразрешении через естественные родовые пути, исключительно ГВ в первые 4 мес жизни, а также присутствии домашних животных в младенчестве или во время беременности [31].

При рассмотрении аллергических заболеваний важными потенциальными аллергенами считаются грибы [32]. В исследованиях, направленных на изучение связи между грибами и КМ в развитии аллергопатологии, выявлено, что у детей с аллергической сенсибилизацией относительно больше видов Candida и Rhodotorula [33].

Еще менее изучена роль кишечного вирома в развитии атопических заболеваний [34].

Таким образом, микробиом кишечника и кожи имеет большое значение для развития аллергических заболеваний, в т.ч. и АтД. Необходимо дальнейшее углубленное изучение проблемы.

Роль пробиотиков и пребиотиков в лечении АтД

Рассматривая патогенез АтД с позиции нарушений микробиома кожи и кишечника, можно предположить, что одним из возможных путей профилактики и улучшения течения АтД является прием про- и пребиотиков.

Пребиотики представляют собой селективно ферментированные пищевые компоненты (олигосахариды), которые положительно влияют на рост и/или активность ограниченного числа бактериальных штаммов, присутствующих в кишечнике человека [1].

Механизм действия пребиотиков направлен на усиление выработки короткоцепочечных жирных кислот, таких как ацетат, пропионат, бутират, которые могут оказывать противовоспалительное действие, снижать образование токсичных продуктов ферментации и улучшать баланс Th1/Th2, а также увеличивать количество лимфоцитов и/или лейкоцитов в лимфоидных тканях кишечника и секрецию IgA в кишечнике [20].

Пробиотики – живые микроорганизмы, стимулирующие микробиом ЖКТ. Пробиотики включают в себя различные микроорганизмы, такие как Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus, а также непатогенные дрожжи, например Saccharomyces boulardii. Bifidobacterium и Lactobacillus присутствуют в составе нормальной микрофлоры человека. Некоторые штаммы этих пробиотиков способны производить молочную кислоту, а также различные антимикробные соединения, в т.ч. перекись водорода и бактериоцины, способствующие поддержанию здорового микробного баланса [20].

Ряд пробиотиков способен оказывать иммуномодулирующий эффект, снижая при этом тяжесть течения АтД. Механизм действия опосредован подавляющим действием на реакции, генерируемые Тh-клетками 2-го типа, что улучшает соотношение Тh1/Тh2, при этом нарушается выработка цитокинов, таких как ИЛ-4, 5, 6 и 13, стимулируется фагоцитоз и повышается уровень сывороточного IgA [35, 36]. Помимо этого, пробиотики повышают выработку ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста β [37].

За последние несколько лет проведено большое количество исследований, посвященных оценке применения пре- и пробиотиков у пациентов с АтД. Исключение основных аллергенов во время беременности и лактации в качестве профилактики АтД у детей не нашло отражения в течение первых 18 мес жизни [38]. Результаты исследований, направленных на изучение роли приема пре- и пробиотиков во время беременности в профилактике АтД у детей, достаточно противоречивы [20]. Тем не менее благоприятное воздействие пробиотиков при беременности наблюдалось при их применении в последнем триместре и в период ГВ, что связано с уменьшением случаев АтД у детей до 5-летнего возраста [39].

Известно, что пребиотики, применяемые на 1-м году жизни, достоверно снижают риск развития бронхиальной астмы и пищевой аллергии [40], однако в отношении АтД убедительных доказательств не выявлено [20].

Прием пробиотиков, содержащих Lactobacillus, на 1-м году жизни показал благоприятное воздействие на течение АтД. L. fermentum, Lactobacillus и смесь различных штаммов (B. bifidum, L. acidophilus, L. casei и L. salivarius) значительно улучшили значения SCORAD у детей [41, 42].

Прием L. salivarius в течение 16 нед улучшил показатели SCORAD, было отмечено снижение цитокинов Th1 (ИЛ-12), интерферона-γ и соотношения Th1/Th2 в сыворотке крови, а также значительное снижение количества Staphylococcus в фекалиях в группе, получавшей пробиотики. В другом исследовании, с применением L. salivarius LS01/ B. breve BR03, также зарегистрированы изменения иммунологического профиля [43].

Интересны результаты исследования M. Matsumoto и соавт. [44], в котором сообщается, что пероральный прием B. animalis subsp. lactis LKM512 оказывал противозудное действие у взрослых с АтД.

Стоит отметить и результаты исследований отечественных авторов. Е.В. Дворянкова и соавт. применяли пробиотики, имеющие в своем составе L. аcidophilus и Bifidobacterium, в комплексной терапии обострения АтД у взрослых. Улучшение клинической картины, в т.ч. уменьшение интенсивности зуда, отмечено на 3–4-е сутки. При комплексной терапии без пробиотиков положительные результаты достигались значительно медленнее [45].

Н.В. Некрасова и соавт. к базовой терапии обострения АтД у детей добавляли пробиотик, содержащий L. acidophilus, B. infantis и Enterococcus faecium. В результате такого клинического опыта также отмечено укорочение периода обострения заболевания [46].

Т.Г. Маланичева и соавт. в составе комплексной терапии обострения АтД у детей применяли синбиотик, имеющий в составе лиофилизат пробиотических бактерий и пребиотический компонент. Положительный эффект достигнут в этой группе быстрее, чем в группе только с применением комплексной терапии. Также в группе с использованием синбиотика отмечено значительное увеличение периода ремиссии после лечения [47].

Дальнейшие исследования необходимы для определения оптимальных штаммов, дозировок и продолжительности лечения, а также выявления конкретных механизмов, лежащих в основе этих благоприятных эффектов. Несмотря на разнообразие исследований, эта сфера остается малоизученной, но достаточно перспективной для разработки новых алгоритмов диагностики, лечения и профилактики.

Заключение

Несмотря на многочисленные исследования, не до конца изучен патогенез АтД. В последние годы большое значение отводится роли микробиома кожи и кишечника в развитии и поддержании АтД. Дисбаланс микрофлоры кожи считается предрасполагающим фактором АтД. Однако выявлены и значимые отличия микрофлоры кишечника при АтД. Перспективно изучение особенностей взаимодействия кожи (дисфункция кожного барьера, ФЛГ, микробиом), кишечника (микробиом, питание), иммунной системы при АтД, а также области применения пре- и пробиотиков в комплексном лечении заболевания.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Ю.А. Кандрашкина – концептуализация, формальный анализ, написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование; Е.А. Орлова – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование; О.А. Кулиева – написание – рецензирование и редактирование.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. Ju.A. Kandrashkina – conceptualization, formal analysis, writing – original draft preparation, review and editing; E.A. Orlova – conceptualization, writing – review and editing; O.A. Kulieva – writing – review and editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Julia A. Kandrashlina

Penza State University

Author for correspondence.
Email: novikova10l@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5537-5729

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Penza

Ekaterina A. Orlova

Penza Institute for Further Training of Physicians – Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: novikova10l@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3902-2018

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Penza

Oksana A. Kulieva

Penza Institute for Further Training of Physicians – Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: novikova10l@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-2452-747X

Teaching Assist.

Russian Federation, Penza

References

Supplementary files