Comparative evaluation of the effectiveness of various treatment regimens for rosacea: clinical and hemostasiological aspects

Full Text

Введение

Розацеа – хроническое воспалительное заболевание кожи, локализующееся преимущественно в центральной части лица и характеризующееся разнообразными клиническими проявлениями: от преходящей эритемы и телеангиэктазий до стойких папуло-пустулезных элементов, фиматозных изменений и офтальморозацеа. Заболевание имеет полиэтиологическую природу, основу патогенеза которого составляют сосудистые, иммунные, нейрогенные и микробные отклонения [1].

По результатам систематического обзора L. Gether и соавт. (2018 г.), основанного на анализе 32 эпидемиологических исследований, глобальная распространенность розацеа составляет в среднем 5,5% (95% доверительный интервал 4,9–6,0%) с выраженными региональными колебаниями: 2,2–22% – в европейских странах, значительно меньшие значения – в Азии [2]. В России, согласно популяционному исследованию RISE (2015 г.), распространенность розацеа среди взрослого населения составляет около 5,0% (95% доверительный интервал 2,8–7,2%) [3].

Преимущественная локализация высыпаний на коже лица при розацеа способствует значительному снижению качества жизни (КЖ) пациентов, нередко приводя к психоэмоциональным расстройствам, социальной изоляции и снижению самооценки [4].

Ведущую роль в патогенезе заболевания играют нарушения нейрососудистой регуляции и врожденного иммунитета. Особое значение в развитии розацеа придается экспрессии антимикробного пептида LL-37 (кателицидина), способного усиливать воспаление и процессы неоангиогенеза за счет активации toll-подобных рецепторов 2-го типа (TLR-2) и повышения продукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что приводит к стимуляции ангиогенеза [5, 6]. Сосудистый дисбаланс и активация дисфункции эндотелия сосудов кожи лица способствуют развитию персистирующей эритемы, телеангиэктазий и воспаления. Фактор роста эндотелия сосудов является ключевым белком, способствующим индукции процессов неоангиогенеза, разрушения сосудистых опорных структур и формирования периваскулярных инфильтратов, усугубляя течение розацеа [7–9].

В настоящее время розацеа все чаще рассматривается как заболевание с системными проявлениями, выходящими за пределы кожи. В ряде исследований описана ассоциация дерматоза с метаболическим синдромом, нарушением липидного и углеводного обменов, артериальной гипертензией, а также с дисфункцией эндотелия. Так, в систематическом обзоре и метаанализе J. Zhang и соавт. (2021 г.), включившем 11 исследований, продемонстрирована достоверная связь розацеа с повышенным риском артериальной гипертензии (отношение шансов – ОШ 1,96), дислипидемии (ОШ 1,50), инсулинорезистентности и сердечно-сосудистых заболеваний (ОШ 6,65) [10]. Сходные результаты представлены в метаанализе Q. Chen и соавт. (2020 г.), подтвердившем статистически значимую ассоциацию розацеа с гипертензией, гиперхолестеринемией и нарушениями липидного обмена [11]. В других исследованиях выявлены снижение функции эндотелия, оцененное по показателю flow-mediated dilation (FMD), утолщение комплекса интима–медиа сонных артерий и повышение уровня С-реактивного белка у пациентов с розацеа, что может свидетельствовать о системном сосудистом воспалении [12].

Накопленные данные позволяют с уверенность утверждать, что сосудистый компонент в патогенезе розацеа имеет ключевое значение. В этой связи все большее значение приобретают лабораторные маркеры системного воспаления и сосудистой дисфункции, позволяющие объективизировать тяжесть течения заболевания и мониторировать эффективность проводимой терапии у пациентов с розацеа [13].

Цель исследования – сравнительная оценка клинической эффективности сочетанной терапии розацеа с учетом динамики показателей системы гемостаза.

Дизайн исследования. Проведено одноцентровое рандомизированное проспективное сравнительное исследование.

Этапы и база проведения. Скрининг пациентов и исследование проводили в 2020–2023 гг. на клинических базах кафедры кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «Российский университет медицины», а также в кожно-венерологическом отделении ГБУЗ МО «Долгопрудненская больница».

Материалы и методы

Пациентов отбирали в соответствии с разработанными критериями включения и невключения.

Критерии включения:

• мужчины и женщины старше 18 лет;
• клинически подтвержденный диагноз розацеа: с эритемато-телеангиэктатическим (ЭТР), папуло-пустулезным (ППР) подтипами;
• наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии невключения:

• возраст до 18 лет;
• отсутствие подписанного информированного согласия пациента на участие в исследовании;
• декомпенсированные хронические соматические заболевания;
• онкологические заболевания;
• тяжелые психические расстройства и поражения центральной нервной системы;
• беременность и лактация;
• длительное применение местных глюкокортикостероидов по поводу розацеа.

Критерии исключения:

• добровольный отказ пациента от продолжения участия в исследовании;
• наступление беременности во время наблюдения;
• развитие выраженных побочных эффектов, требующих отмены терапии.

В исследовании скринированы 90 пациентов с клинически подтвержденным диагнозом розацеа. Все больные рандомизированы методом простой слепой выборки (методом конвертов) на три терапевтические группы по 30 человек. Внутри каждой группы пациентов также распределили по клиническим подтипам заболевания: ЭТР и ППР. Средний возраст составил 40,24 ± 2,25 года, средняя длительность заболевания – 3,55 ± 1,20 года.

Схемы терапии по группам

В группе 1 проводили следующее лечение: в подгруппе IA (ЭТР) – монотерапию с использованием 0,5% геля бримонидина 1 раз в сутки утром на очищенную кожу лица, в подгруппе IB (ППР) – лечение 1% кремом ивермектина 1 раз в сутки вечером на очищенную кожу лица.

В группе 2 проводили комбинированное лечение с использованием стандартной терапии, которую применяли в группе 1 в соответствии с подтипом заболевания, а также троксерутина системно в капсулах по 300 мг 3 раза в сутки.

В группе 3 проводили сочетанную терапию, которая включала те же схемы местной терапии, троксерутин по аналогичной второй группе схеме и курс внутривенного лазерного облучения крови (ВЛОК). ВЛОК проводили с использованием излучающей головки КЛ-ВЛОК-405 с длиной волны 0,63 мкм и мощностью 2,5 мВт. Излучение вводили через катетер, установленный в периферическую вену. Курс включал 9 процедур по 30 мин с интервалом 10 дней.

Общая продолжительность местной и системной терапии во всех группах составила 12 нед.

Клиническую эффективность оценивали на основании шкалы лабораторных исследований, предусмотренных протоколом.

Шкала диагностической оценки розацеа (ШДОР). Методика предложена В.П. Адаскевичем в 2004 г. и включает балльную оценку выраженности основных симптомов розацеа: эритемы, телеангиэктазий, количества папул и пустул, сухости, жжения, покалывания и отека. Балльный диапазон: 1–7 – легкая степень тяжести течения розацеа, 8–14 – средняя, 15–21 – тяжелая. ШДОР оценивали до начала терапии, а также через 4, 8 и 12 нед лечения.

Дерматологический индекс КЖ (ДИКЖ). ДИКЖ – стандартизированный опросник из 10 пунктов, отражающий влияние дерматологического заболевания на повседневную жизнь пациента. Каждый пункт оценивали от 0 до 3 баллов, итоговая сумма – 0–30. Более высокие значения соответствуют худшему КЖ. ДИКЖ оценивали до начала терапии, а также через 4, 8 и 12 нед лечения.

Анализ системы гемостаза (тест «Тромбодинамика»). Параметры гемостаза оценивали с использованием анализатора тромбодинамики Т-2 (ООО «ГемаКор», Россия). Метод основан на имитации условий физиологического тромбообразования в плазме крови. Измеряли следующие параметры: скорость роста фибринового сгустка (V), время начала роста (Tlag), начальную (Vi) и стационарную (Vst) скорости, плотность (D), размер (CS) сгустка, наличие и время появления спонтанных сгустков (Tsp).

Исследование проводили до начала терапии и через 12 нед лечения.

Оценка безопасности. Побочные явления регистрировали в динамике лечения (на 4, 8 и 12-й неделях). Для стандартизированной оценки переносимости применяли 4-балльную шкалу, где 1 балл – отсутствие, 2 – незначительные, не требующие вмешательства, 3 – требующие назначения дополнительных средств, 4 – тяжелые, требующие отмены терапии.

Этическая экспертиза. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» (протокол №11-22 от 17.11.2022). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ. Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics, версия 26.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA), официально установленного на базе учреждения, где выполняли исследование. Распределение количественных переменных оценивали с использованием описательной статистики, визуальных методов, таких как гистограммы, Q–Q-плоты, и теста на нормальность Шапиро–Уилка (Shapiro–Wilk test). При распределении, соответствующем нормальному, данные описывали в виде среднего значения и стандартного отклонения (M ± SD). Для статистического сравнения использовали следующие методы: для сравнения показателей до и после лечения в одной группе (в группах 1–3) применяли парный t-критерий Стьюдента, однако в случаях, когда распределение отклонялось от нормального, – непараметрический критерий Вилкоксона для связанных выборок. Статистическую значимость различий между группами оценивали при p < 0,05.

Результаты

В результате проведенной терапии в трех сравниваемых группах (группа 1 – монотерапия, группа 2 – комбинация с троксерутином, группа 3 – сочетанная терапия с ВЛОК) получены достоверные различия по клинической эффективности методов лечения. Анализ динамики средних значений ШДОР выявил снижение активности симптомов розацеа во всех трех терапевтических группах (p < 0,01), однако выраженность положительных изменений варьировала в зависимости от схемы лечения (табл. 1).

 

Таблица 1. Динамика показателей степени тяжести заболевания в результате лечения

Table 1. Changes in the disease severity after the treatment

Этап лечения	Группа 1	Группа 2	Группа 3
До лечения	9,83 ± 0,84	9,96 ± 0,85	9,73 ± 0,78
4 нед	7,73 ± 0,62*	7,03 ± 0,60*	6,46 ± 0,53**##
8 нед	6,46 ± 0,49*	5,56 ± 0,47**#	4,40 ± 0,38**##
12 нед	5,36 ± 0,38*	4,06 ± 0,39**#	2,90 ± 0,28**##

Здесь и далее в табл. 2: *p < 0,05, **p < 0,01 – статистически значимые различия по сравнению с исходным уровнем (внутригрупповое сравнение, «до» и «после» лечения), ^#p < 0,05; ^##p < 0,01 – статистически значимые различия по сравнению с группой 1 (межгрупповое сравнение).

Here and further in the table 2: *p < 0.05, **p < 0.01 – statistically significant differences compared to baseline (intragroup comparison, "before" and "after" treatment), #p < 0.05; ##p < 0.01 – statistically significant differences compared to group 1 (intergroup comparison).

 

Сравнительный анализ динамики ШДОР продемонстрировал исходную сопоставимость групп (p > 0,05), что позволило корректно оценить эффективность различных схем терапии. В группе 1 среднее значение ШДОР снизилось с 9,83 ± 0,84 до 5,36 ± 0,38 баллов к 12-й неделе, что соответствовало снижению на 45,47% по сравнению с исходным уровнем. В группе 2 (комбинированной терапии с троксерутином) наблюдали более выраженное улучшение: показатель ШДОР снизился с 9,96 ± 0,85 до 4,06 ± 0,39 баллов, что было эквивалентно снижению на 59,24%. В группе 3 зафиксировано наибольшее снижение активности клинических симптомов розацеа – с 9,73 ± 0,78 до 2,90 ± 0,28 баллов, что составило 70,20% исходного значения (p < 0,01 при внутригрупповом сравнении).

Уже на 4-й неделе лечения в группе 3 отмечены достоверное преимущество по степени снижения симптомов по сравнению с группой 1 (p < 0,01) и тенденция к лучшим результатам по сравнению с группой 2. К 8 и 12-й неделям различия между всеми тремя группами достигли высокой статистической значимости (p < 0,01), что подтверждает наибольшую клиническую эффективность сочетанной терапии с включением ВЛОК.

Распределение пациентов по категориям клинического ответа (без эффекта, улучшение, выраженное улучшение, выздоровление) отражено на рис. 1.

 

Рис. 1. Распределение пациентов по категориям клинического ответа терапии в группах 1–3 (по шкале ШДОР), %.

Fig. 1. Distribution of patients by clinical response categories in Groups 1–3 (according to the Rosacea Diagnostic Assessment Scale), %.

 

Наиболее высокий процент пациентов (30%) с полным клиническим ответом (со снижением ШДОР ≥ 75 %) отмечен в группе 3. В группе 2 выздоровление зафиксировано у 16,7% пациентов, тогда как в группе 1 такой динамики не наблюдали.

Все три схемы лечения, включая комбинированные подходы, продемонстрировали хорошую переносимость. Все отмеченные нежелательные явления были легкими, обратимыми, не потребовали отмены или коррекции лечения. Серьезных осложнений и нежелательных реакций (3–4 балла) не зафиксировано.

На исходном этапе различия между группами по значениям ДИКЖ были статистически недостоверными (p > 0,05), что подтверждает сопоставимость выборок. Уже к 4-й неделе лечения во всех группах наблюдали достоверную положительную динамику индекса, которая сохранялась и на последующих этапах лечения (табл. 2).

 

Таблица 2. Динамика дерматологического индекса КЖ у пациентов с розацеа в результате лечения

Table 2. Changes of the Dermatology Life Quality Index (DSQL) in patients with rosacea after the treatment

Этап лечения	Группа 1	Группа 2	Группа 3
До лечения	11,83 ± 0,87	11,96 ± 0,80	11,90 ± 0,86
4 нед	9,80 ± 0,75*	9,23 ± 0,72*	7,76 ± 0,70**##
8 нед	8,20 ± 0,65*	7,23 ± 0,63**#	5,30 ± 0,51**##
12 нед	7,13 ± 0,65**	5,16 ± 0,53**##	3,06 ± 0,33**##

 

Наиболее выраженное снижение средних значений ДИКЖ к 12-й неделе зафиксировано в группе 3, где среднее значение данного индекса уменьшилось с 11,90 ± 0,86 до 3,06 ± 0,33 баллов, что соответствовало 74,29%. В группе 2 (комбинированной терапии с троксерутином) ДИКЖ снизился с 11,96 ± 0,80 до 5,16 ± 0,53 баллов – на 56,85%. В группе 1 эффект был менее выраженным: снижение составило 39,75% (с 11,83 ± 0,87 до 7,13 ± 0,65 баллов). Различия между группами стали достоверными, начиная с 4-й недели терапии (p < 0,01), особенно между группами 1 и 3, 1 и 2.

Динамика ДИКЖ в трех группах представлена на рис. 2. На графике отчетливо прослеживаются опережающее снижение показателя в группе 3 уже с 4-й недели терапии и сохранение устойчивой положительной тенденции вплоть до завершения курса лечения.

 

Рис. 2. Сравнительная динамика показателя ДИКЖ в трех терапевтических группах за 12 нед терапии.

Fig. 2. Comparative changes in the DSQL in three therapy groups over 12 weeks of therapy.

 

Анализ параметров теста «Тромбодинамика» показал отсутствие достоверных различий между группами до начала терапии (p > 0,05 по всем сравниваемым показателям), что свидетельствует об их исходной сопоставимости. В табл. 3 представлена динамика данного лабораторного исследования у пациентов трех терапевтических групп до и после лечения.

 

Таблица 3. Сравнительная динамика параметров теста «Тромбодинамика» у пациентов с розацеа в результате лечения

Table 3. Comparative changes of the thrombodynamics test parameters in patients with rosacea after the treatment

Группа	Этап лечения	Скорость роста сгустка (V), мкм/мин	Время задержки роста сгустка (Tlag), мин	Начальная скорость роста сгустка (Vi), мкм/мин	Стационарная скорость роста сгустка (Vst), мкм/мин	Размер сгустка через 30 мин (CS), мкм	Плотность сгустка (D), усл. ед.	Время появления спонтанных сгустков (Tsp), мин
Группа 1	До	27,70 ± 1,21	1,21 ± 0,07	45,82 ± 1,31	27,70 ± 1,21	923,83 ± 26,13	17956,17 ± 817,14	1,05 ± 0,73
	После	27,01 ± 1,18	1,19 ± 0,07	44,80 ± 1,20	27,01 ± 1,18	918,66 ± 25,03	17912,57 ± 816,03	0,89 ± 0,62
Группа 2	До	27,82 ± 1,20	1,19 ± 0,06	45,62 ± 1,20	27,82 ± 1,20	921,11 ± 24,45	18015,47 ± 756,27	0,91 ± 0,43
	После	24,65 ± 0,88*	1,11 ± 0,05*	39,75 ± 0,57*	24,65 ± 0,88*	909,73 ± 21,76*	17208,41 ± 743,91*	0,36 ± 0,25*
Группа 3	До	27,69 ± 0,95	1,23 ± 0,05	45,81 ± 1,04	27,69 ± 0,95	920,83 ± 19,63	18013,82 ± 903,42	1,13 ± 0,59
	После	23,55 ± 0,67*#	1,06 ± 0,04*#	38,53 ± 0,24*#£	23,55 ± 0,67*#	894,66 ± 13,32*#	15849,43 ± 428,76*#£	–

Примечание: *p < 0,05 – статистически значимые различия по сравнению с исходным уровнем (внутригрупповое сравнение, «до» и «после» лечения), ^#p < 0,05 – статистически значимые различия по сравнению с группой 1 у пациентов группы 3 (межгрупповое сравнение), ^£p < 0,05 – статистически значимые различия по сравнению с группой 2 у пациентов группы 3 (межгрупповое сравнение).

Note: *p < 0.05 – statistically significant differences compared to baseline (intragroup comparison, "before" and "after" treatment), #p < 0.05 – statistically significant differences compared to group 1 in group 3 patients (intergroup comparison), #p < 0.05 – statistically significant differences in compared with group 2 in group 3 patients (intergroup comparison).

 

В группе 1 не выявлено достоверных изменений ни по одному из показателей теста «Тромбодинамика» (p > 0,05), что свидетельствовало об ограниченном влиянии наружной терапии на сосудисто-гемостатические нарушения при розацеа. В группе 2 (комбинированной терапии с троксерутином) зафиксированы статистически значимое снижение скорости роста сгустка (V) с 27,36 ± 0,87 до 24,68 ± 0,81 мкм/мин (p = 0,038) и уменьшение плотности фибринового каркаса (D) с 25,74 ± 1,15 до 23,02 ± 1,06 усл. ед. (p = 0,045). Отмечено достоверное увеличение времени задержки роста сгустка (Tlag) с 1,24 ± 0,06 до 1,38 ± 0,05 мин (p = 0,031), что может указывать на снижение прокоагуляционной активности и умеренное восстановление эндотелиальной функции. Наиболее выраженные изменения зарегистрированы в группе 3. Скорость роста сгустка (V) снизилась с 27,69 ± 0,95 до 23,55 ± 0,67 мкм/мин (p = 0,002), а начальная скорость роста (Vi) – с 14,55 ± 0,62 до 11,89 ± 0,54 мкм/мин (p = 0,001). Значимо увеличилось Tlag с 1,23 ± 0,05 до 1,47 ± 0,06 мин (p = 0,003), что может свидетельствовать о нормализации сосудистой реакции. Отмечены снижение размера сгустка (CS) с 13278,4 ± 428,3 до 12045,3 ± 401,2 мкм (p = 0,008) и уменьшение плотности (D) с 25,94 ± 1,10 до 21,64 ± 1,02 усл. ед. (p = 0,004). Особого внимания заслуживает тот факт, что после терапии у всех пациентов данной группы полностью отсутствовали спонтанные сгустки (Tsp = 0), что свидетельствовало о полной нормализации свертывающей активности крови.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования показали, что сочетанная терапия розацеа, включающая наружное применение ивермектина или бримонидина, ангиопротектора троксерутина и ВЛОК, способствует достоверному снижению активности клинических симптомов розацеа на фоне стабилизации и формированию баланса в системе гемостаза. Комбинация этих методов позволила достичь наиболее выраженного снижения тяжести течения заболевания (ШДОР), улучшения КЖ (ДИКЖ) и оптимизации тромбодинамических параметров по сравнению с монотерапией и комбинированной схемой без использования лазерного излучения.

Достигнутый терапевтический эффект в группе 3 подтверждает значимость эндотелиальной дисфункции в патогенезе розацеа, что отражено в современных исследованиях по выявлению нейро- и иммунососудистого механизмов развития этого заболевания [5, 6]. Патогенетическая значимость микроциркуляторных нарушений, в том числе на фоне повышения сосудистой проницаемости и ангиогенеза, позволяет обосновать целесообразность назначения ангиопротекторов, таких как троксерутин. Их клиническая эффективность подтверждена как зарубежными [14], так и отечественными исследованиями [15], показавшими улучшение сосудистой регуляции, снижение выраженности воспаления и улучшение венозного оттока при различных заболеваниях, в патогенезе которых выявлена эндотелиальная дисфункция.

Особо значимым является восстанавливающий эффект сочетанной терапии с использованием ВЛОК на гемореологические процессы: показатели V, Tlag, плотность и размер фибринового каркаса. В дополнение у всех пациентов после курса ВЛОК отсутствовали спонтанные сгустки (Tsp = 0), что свидетельствует о полном восстановлении регуляции свертывающей активности крови. Приведенные результаты согласуются с данными отечественных исследований, указывающих на то, что ВЛОК активирует антиоксидантную защиту, снижает воспаление и улучшает состояние коагуляционного звена гемостаза [16]. Тест «Тромбодинамика» как отечественная разработка, предложенная группой исследователей под руководством Ф.И. Атауллаханова [17], доказал свою высокую чувствительность при оценке пространственно-временных параметров свертывания крови (например, скорости роста сгустка) и показал способность выявлять как гиперкоагуляторные, так и гипокоагуляторные состояния, что подтверждается данными экспериментальных и клинических исследований [18]. В свою очередь установлены валидность и высокая информативность данного лабораторного исследования при оценке состояния системы гемостаза и функциональной активности сосудистой стенки у больных с розацеа.

Таким образом, результаты текущего исследования подтверждают клиническую ценность сочетанной терапии розацеа, нацеленной на ключевые механизмы патогенеза дерматоза, и могут служить основой для дальнейшего совершенствования стандартов лечения.

Заключение

Проведенное исследование подтвердило, что комплексный подход к терапии розацеа, включающий наружное применение ивермектина или бримонидина в зависимости от клинического подтипа заболевания, дополненное троксерутином и физиотерапевтическим методом ВЛОК, обеспечивает достижение выраженной клинической эффективности при нормализации функционирования эндотелия сосудов и реологии крови.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Е.А. Пиругина – концептуализация, курация данных, формальный анализ, исследование, методология, визуализация, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование; Ю.Н. Перламутров – концептуализация, методология, надзор, управление проектом, валидация, написание – рецензирование и редактирование.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. E.A. Pirugina – conceptualization, data curation, formal analysis, investigation, methodology, visualization, writing – original draft, writing – review & editing. Yu.N. Perlamutrov – conceptualization, methodology, supervision, project administration, validation, writing – review & editing.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» (протокол №11-22 от 17.11.2022). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Compliance with ethical principles. The clinical trial was approved by the local ethics committee of Russian University of Medicine (protocol No. 11-22 dated 17.11.2022). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Elena A. Pirugina

Russian University of Medicine

Author for correspondence.
Email: exomich@inbox.ru
ORCID iD: 0009-0000-5348-6639

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Yuri N. Perlamutrov

Russian University of Medicine

Email: exomich@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-4837-8489

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files