Macrophages in the skin: role in physiological processes and in response to cosmetic procedures. A review

Full Text

Введение

В последнее десятилетие изучение макрофагов в коже привлекает особое внимание специалистов не только в области патологической анатомии и патологической физиологии, но и дерматологии/косметологии. Роль этих клеток важна для понимания многих физиологических процессов в коже, а также ответа на ряд традиционных и инновационных косметологических вмешательств.

История вопроса

Первое упоминание о макрофагах как о клетках, способных к поглощению инородных частиц или других клеток, принадлежит немецкому ученому Иоханну Аугусту Эфрайму Гезе (Johann August Ephraim Goeze) (1777 г.). Его наблюдение подтвердил двумя годами позже немецкий биолог Вильгельм Фридрих фон Гляйхен-Руссвурм (Friederich Wilhelm von Gleichen-Russworm) [1]. Впоследствии австрийский исследователь Карл Клаус (Carl Claus) ввел термин Fresszellen (от нем. «поедающие клетки») [2]. В 1882–1884 гг. выдающийся русский ученый, биолог и патолог, лауреат Нобелевской премии И.И. Мечников создал знаменитую фагоцитарную теорию иммунитета. Согласно этой теории макро- и микрофаги способны элиминировать токсины, инфекционные агенты и тканевый детрит, распознавать антигены, а также секретировать энзимы и биологически активные вещества [2, 3].

Макрофаги: современное представление о происхождении и функциях

Известно, что макрофаги происходят из моноцитов (агранулоцитов), имеющих костномозговое происхождение. Моноциты в совокупности с макрофагами образуют единую моноцитарно-макрофагальную систему, или систему мононуклеарных фагоцитов. Они попадают в кровеносное русло и током крови разносятся по различным органам и тканям, где под влиянием микроокружения и стимулирующих факторов превращаются в различные виды макрофагов: макрофаги соединительной ткани (гистиоциты), а также органоспецифические макрофаги – клетки Купфера печени, альвеолярные макрофаги легкого, макрофаги костного мозга, селезенки, тимуса, лимфатических узлов, полостей тела (перитонеальные, плевральные, перикардиальные), центральной нервной системы (микроглия), остеокласты [4]. Макрофаги присутствуют практически в каждом органе тела. Они колонизируют ткани, образуя самоподдерживающиеся популяции, выполняющие специфические для каждой ткани функции [2, 4]. В частности, макрофаги в эпидермисе, или клетки Лангерганса, выполняют важные функции фагоцитоза, процессинг антигенов и антиген-презентацию [2, 4, 5].

В настоящее время благодаря современным методам исследования появились новые сведения о происхождении макрофагов в различных органах и тканях. В частности, показано, что самые многочисленные популяции органных макрофагов, микроглия и клетки Купфера, практически не зависят от костномозгового кроветворения, их источник – эритромиелоидные предшественники стенки желточного мешка. Учеными подтверждено также, что моноцитарная стадия присутствует в развитии практически всех макрофагов, за исключением микроглиальных [6]. Также есть указание на то, что унипотентная колониеобразующая клетка-предшественник моноцитов может локализоваться не только в красном костном мозге, но и в селезенке [2, 6].

Установлено, что моноциты периферической крови представляют гетерогенную популяцию клеток. В ходе современных исследований выделено 3 субпопуляции: классические, неклассические и промежуточные моноциты. Классические моноциты – истинные предшественники тканевых макрофагов, могут мигрировать в ткани как из кровеносного русла, так и из селезенки. Неклассические моноциты в условиях нормы не мигрируют из сосудов, а регулируют гомеостаз эндотелия. При появлении в тканях очага воспаления они мигрируют в эту зону, но не дифференцируются в макрофаги [2, 6, 7].

Ключевые гомеостатические функции моноцитов в значительной мере связаны с их превращением в макрофаги после миграции из сосудов в ткани, хотя частично они могут реализовываться и самими моноцитами еще до этого превращения. К ним относятся участие в развитии воспалительных и пролиферативных заболеваний (сахарный диабет, рак, атеросклероз и др.), антиген-презентация, фагоцитоз патогенов, дефектных и погибших клеток, обеспечение метаболической переработки и реутилизации продуктов их распада (например, железа гемоглобина разрушенных эритроцитов), секреция различных веществ, регулирующих состояние межклеточного вещества (лизосомальные протеазы, коллагеназы, эластазы, активатор плазминогена и др.), функциональную активность и пролиферацию клеток других типов (за счет секреции цитокинов-монокинов) [2, 3, 8].

Однако макрофаги способны как стимулировать воспаление, так и приводить к его разрешению. В начале 2000-х годов в попытке классифицировать фенотип и функциональную активность макрофагов C. Mills и соавт. по аналогии с Th₁/Th₂-иммунным ответом сформулировали М₁/М₂-парадигму активации макрофагов, или М₁/М₂-дихотомию [9]. В соответствии с М₁/М₂-дихотомией макрофаги разделены на М₁ (провоспалительный, классически активированный макрофаг) и М₂ (противовоспалительный, ранозаживляющий или репаративный) типы [9, 10]. Провоспалительные свойства макрофагов активируются при распознавании патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (Pathogen-associated molecular pattern – PAMP) микроорганизмов, что приводит к активации синтеза и выделению провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α, интерлейкины (ИЛ)-1β, ИЛ-6, а также повышению экспрессии CD86 (мембранный белок), ответственного за антиген-презентацию. При этом классически активированные провоспалительные (M₁) макрофаги генерируются посредством стимуляции Toll-подобных рецепторов агонистами, такими как липополисахариды микроорганизмов, и/или цитокинами, такими как интерферон γ [9–12].

Макрофаги типа M₁ характеризуются гликолитическим метаболизмом, экспрессией индуцируемой синтетазы оксида азота (iNOS) и выработкой провоспалительных цитокинов [13]. М₁-индуцированный оксид азота (NO) считают антимикробным за счет подавления электронно-транспортной сети в бактериях [14–16]. Развитие такой воспалительной реакции способствует рекрутированию большего количества макрофагов и лейкоцитов [16]. Однако она негативно влияет на репаративные процессы в области повреждения, в связи с этим необходима альтернативная активация макрофагов и приобретение противовоспалительного фенотипа [14, 16].

Макрофаги М₂-фенотипа играют важную роль в разрешении воспаления и стимуляции репаративных процессов и могут индуцироваться под действием различных факторов – ИЛ-4, 13, иммуносупрессивных цитокинов (ИЛ-10, трансформирующий фактор роста β – TGF-β), иммунных комплексов, а также ряда гормонов (например, дексаметазона) и витаминов [17]. В частности, витамин D₃ обладает потенциалом для подавления воспалительных реакций, стимуляции выработки антимикробного пептида и улучшения барьерных свойств кожи [18]. В связи с этим возникает вопрос о важности учета уровня витамина D₃ у лиц в постпроцедурном периоде в косметологии.

Макрофаги M₂ характеризуются повышенным митохондриальным дыханием и высокой экспрессией аргиназы-1, что указывает на их провоспалительный потенциал [17, 19]. Эти клетки способствуют реакциям Т-хелперных клеток 2-го типа (Th₂) и разрешению воспаления [16, 20]. Дальнейшее изучение этой субпопуляции также показало ее гетерогенность. Выделены М_2а-, М_2b- и M_2c-разновидности – в зависимости от факторов активации, уровня экспрессии CD163, CD206 (поверхностные белки-рецепторы на клетках иммунной системы, особенно на макрофагах М₂) и секреции ИЛ-10 [17, 21]. По мнению профессоров А.В. Ельчанинова и Т.Х. Фатхудинова, M₁/M₂-парадигма – крайне упрощенная модель для описания функциональных типов макрофагов. Авторы предлагают использовать для обозначения фенотипа макрофагов применяемый фактор их активации или маркер, используемый для выявления макрофагов, как ранее предложено P. Murray и соавт. (2014 г.) [2, 13].

К тканевым макрофагам относят также клетки Лангерганса, находящиеся в базальном слое эпидермиса [5, 22]. Они уникальны тем, что, как резидентные макрофаги, способны мигрировать в регионарные лимфатические узлы, что сближает их функцию с дендритными клетками. Это подтверждается экспрессией у резидентных клеток Лангерганса транскрипционных факторов, свойственных классическим дендритным клеткам, например Zbtb46 и Mafb [23].

Формирование клеток Лангерганса происходит преимущественно из фетальных моноцитов, происходящих из кроветворных клеток желточного мешка, которые колонизируют печень, в то время как более ранние гемопоэтические клетки желточного мешка вносят лишь небольшой вклад в этот пул макрофагов эпидермиса [2]. Клетки Лангерганса активно взаимодействуют с кератиноцитами, продуцирующими ИЛ-34 и TGF-β, представляющими их микроокружение или макрофагальную нишу [2, 22, 23].

При воспалительных процессах в коже наблюдается динамика численности клеток Лангерганса, схожая с резидентными макрофагами в других органах. Первоначально регистрируется уменьшение числа эпидермальных макрофагов, что связано с их миграцией в лимфатические узлы, но в то же время нельзя исключать их гибель в ходе так называемого защитного суицида, который наблюдается и в других органах [8, 23, 24]. Далее следует две волны увеличения численности макрофагов эпидермиса: первая вызвана миграцией моноцитов во время развертывающейся воспалительной реакции, которые дифференцируются в лангергансоподобные клетки, не зависящие от TGF-β-сигналинга и активности Id2 (inhibitor of differentiation 2 – ингибитор дифференцировки 2), вторая происходит за счет предшественников костномозгового происхождения, чья дифференцировка критично зависит от указанных факторов [24, 25]. Эпидермальные макрофаги острой фазы воспаления недолго остаются в эпидермисе и быстро мигрируют в дренирующие кожу лимфатические узлы. Дифференцировка моноцитов в эпидермальные макрофаги зависит не только от активности TGF-β, но и от лимфопоэтина, секретируемого кератиноцитами [26].

Современные методы single-cell RNA-секвенирования (одноклеточного РНК-секвенирования) выявили, что среди отростчатых клеток эпидермиса, ранее считавшихся единой популяцией клеток Лангерганса, на самом деле существует субпопуляция дендритных клеток, способных мигрировать в лимфатические узлы, в то время как клетки Лангерганса преимущественно осуществляют иммуносупрессивное воздействие локально в эпидермисе. Эти данные подчеркивают необходимость дальнейшего изучения субпопуляционной гетерогенности макрофагов и дендритных клеток эпидермиса [2, 22].

Роль клеток Лангерганса в ответе кожи на воздействие УФ-лучей

Клетки Лангерганса играют различную роль в фотобиологии, более всего сообщается об их роли для разрешения ультрафиолетового УФ-В-индуцированного кожного воспаления [27]. Воздействие УФ-излучения изменяет морфологию и функцию эпидермальных клеток Лангерганса, что может вызывать кожные иммуносупрессивные реакции. Недавние исследования предположили, что клетки Лангерганса служат иммунорегуляторными клетками при подавлении иммунитета, вызванного УФ-излучением. В исследовании K. Taguchi и соавт. показано, что облучение NB-UVB (Narrowband Ultraviolet B – узкополосное ультрафиолетовое излучение В-диапазона) индуцировало миграцию клеток Лангерганса из эпидермиса в регионарные лимфатические узлы в зависимости от дозы облучения и времени экспозиции. Эксперименты на мышах подтвердили, что для подавления иммунитета, вызванного NB-UVB, необходимы эпидермальные клетки Лангерганса, а не дермальные дендритные клетки Lang+. Эти результаты свидетельствуют о том, что клетки Лангерганса играют важную иммунорегуляторную роль в подавлении иммунитета, вызванном NB-UVB-излучением, а также в ответе на фототерапию NB-UVB [5].

Роль макрофагов в развитии фиброза

Ожидаемый и запрограммированный исход большинства инвазивных косметологических процедур – фиброз в дерме и нередко в гиподерме, обусловливающий финальный эстетический результат. К таким процедурам можно отнести и аппаратные (например, микросфокусированный ультразвуковой СМАС-лифтинг, микроигольчатый RF и др.), и инъекционные процедуры (например, использование прямых коллагенстимулирующих препаратов – полимолочной кислоты, гидроксиапатита кальция и др.). Основная цель перечисленных процедур – достичь плотности кожи за счет умеренного фиброза, улучшить тургор ткани и, как следствие, лифтинг и уменьшение выраженности морщин кожи.

Фиброз кожи – это патологический процесс, характеризующийся избыточным накоплением коллагена и других компонентов межклеточного матрикса (МКМ) в дерме, что приводит к структурному изменению кожи, ее уплотнению и утолщению с изменением архитектоники и функциональных свойств [28]. Ключевым клеточным модератором фиброза считаются коллаген-продуцирующие миофибробласты [29].

Отличительные признаки фиброза кожи – повышенный синтез коллагена, повышенное отложение белков МКМ и повышенная пролиферация фибробластов [30, 31]. Этот процесс – характерное проявление нескольких кожных патологий, включая склеродермию, келоидные и гипертрофические рубцы, хроническую реакцию «трансплантат против хозяина» и системный нефрогенный фиброз, индуцированный гадолинием [31, 32]. Существует ряд ключевых типов клеток, факторов роста и цитокинов, участвующих в патогенезе фиброза [31, 33]. Распространенные причины фиброза кожи включают хроническое повреждение, инфекционный процесс и воспаление, что приводит к нарушению функции эндотелиальных клеток сосудов [30]. В свою очередь, пораженные эндотелиальные клетки продуцируют цитокины для привлечения и активации нейтрофилов, макрофагов, Т и В-лимфоцитов к месту повреждения, которые продуцируют профибротические факторы роста, такие как TGF-β, фактор роста соединительной ткани (Connective Tissue Growth Factor – CTGF) и тромбоцитарный фактор роста (Platelet-derived growth factor – PDGF) [30, 33]. TGF-β считают наиболее важным цитокином, способствующим фиброзу кожи. TGF-β, CTGF и PDGF вызывают активацию и пролиферацию фибробластов и запускают дифференцировку фибробластов в миофибробласты, что дополнительно способствует усиленной пролиферации и отложению МКМ, наблюдаемых при фиброзе кожи. Кроме того, миофибробласты экспрессируют α-SMA, белок цитоскелета, который вызывает их сокращение [28–30].

Текущие исследования обновили роль многочисленных молекулярных механизмов в регуляции каждой фазы регенерации ран (фаза воспаления, пролиферации и ремоделирования) [28, 31]. Получены важные сведения о регуляторной роли макрофагов в отношении фибротического процесса. Предполагают, что макрофаги М₁ принимают участие в инициации фиброза, продуцируя такие провоспалительные цитокины, как фактор некроза опухоли α и ИЛ-6. Они могут в дальнейшем препятствовать нормальной регенерации на более поздних стадиях формирования фиброза. В частности, показано, что в краях хронически незаживающих ран преобладали именно М₁-макрофаги, поддерживающие воспаление [28, 29, 31, 32, 34]. Напротив, переключение М₁-фенотипа на М_2а ассоциировалось со снижением провоспалительной активности и переходом в стадию пролиферации, характеризующуюся активацией миофибробластов и активным отложением компонентов МКМ [9, 17]. Именно М_2а-макрофаги синтезировали цитокины, в частности ИЛ-4, которые на более поздних стадиях фиброза обеспечивали пролиферативную и синтетическую активность фибробластов. Кроме того, макрофаги с фенотипом М_2с характеризовались высоким уровнем продукции сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor – VEGF), матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinases – MMPs) и индексом соотношения MMP-9/TIMP-1, которые играют важную роль на стадии разрешения фиброза. Указанные данные могут свидетельствовать об участии макрофагов с различной направленностью дифференцировки на разных этапах формирования фиброза [9, 17, 31, 34, 35].

Недавно в тканях после повреждения, в том числе на фоне фиброза, идентифицирована субпопуляция высокопролиферативных или профибротических макрофагов (SPP1+) [36]. K. Hoeft и соавт. показали, что хемокин CXCL4 необходим для их активации и миграции. Авторы убедительно продемонстрировали, что тромбоциты – наиболее распространенный источник CXCL4 in vivo и что они способны контролировать активацию профибротических макрофагов посредством этого хемокина [36]. Здесь уместно предположить, что косметологическая процедура введения плазмы, богатой тромбоцитами, может влиять на выраженность фиброза. Однако для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

При выполнении некоторых косметологических процедур, в большей степени речь идет об агрессивных аппаратных методиках с «отрицательной» стимуляцией, уместно подчеркнуть важность регуляции воспалительного процесса, дифференцированного подхода и других факторов. В связи с изложенным возникает вопрос – всегда ли надо сохранять воспаление? В таких процедурах, как микросфокусированный ультразвуковой СМАС-лифтинг и микроигольчатый RF, воспаление необходимо для получения всех этапов регенерации ткани с последующим неоколлагенезом и улучшением тургора кожи. В таком контексте нет необходимости ускорять заживление, так как ткани получают умеренный прогрев, и по большей части на уровне ниже сетчатого слоя дермы от 4 до 1 мм (при адекватно используемых параметрах). В случае аблятивной и неаблятивной лазерной дермабразии 10 600 и 1550 нм, когда основной прогрев проходит на уровне сосочкового и сетчатого слоев дермы, существуют риски затянувшегося воспаления и, как следствие, вторичной гиперпигментации. Наш клинический опыт показывает, что в группу риска попадают пациенты с фототипом III и выше, наличием дисхромии и гиперпигментации в области обработки, при использовании высоких параметров лазера и др. В таких ситуациях рассматривают варианты более прицельной противовоспалительной терапии (топические/системные глюкокортикостероиды, топические ингибиторы кальциневрина, системные антигистаминные препараты II поколения, системные нестероидные противовоспалительные препараты и др.).

Таким образом, в настоящее время получено множество данных о высокой пластичности макрофагов, о чем свидетельствует крайняя гетерогенность их популяций как по иммунофенотипу, так и по функциональным показателям. Результаты исследований ясно демонстрируют наличие непрерывного фенотипического континуума тканевых макрофагов.

Роль макрофагов в регуляции популяции адипоцитов

Считается, что жировые стволовые клетки из белой жировой ткани (БЖТ) составляют основную популяцию стволовых клеток, способствующих подкожной регенерации и играющих существенную роль в эпителизации, у которых при возрастных изменениях снижается жизнеспособность и пролиферация [37]. Под сетчатым слоем дермы, непосредственно в подкожной жировой клетчатке (ПЖК), выявлены предшественники фибробластов с адипогенным потенциалом dWAT (dermal white adipose tissue – дермально-ассоциированная жировая ткань), дающие начало адипоцитам ПЖК, которые проявляют ряд отличительных свойств по сравнению с адипоцитами БЖТ другой локализации в организме [38]. У людей dWAT сосредоточен вокруг стержней волос, волосяных фолликулов, сальных желез, образуя характерную конусообразную геометрическую структуру. Каждый дермальный конус состоит из двух частей, верхняя часть расположена в дерме, а нижняя часть (называемая жировой верхушкой) охватывает дерму и проникает в sWAT (subdermal white adipose tissue – подкожная БЖТ). Таким образом, дермальные адипоциты, с одной стороны, сильно отличаются от обычных жировых клеток в sWAT. С другой стороны, эти клетки ведут себя как «химеры», так как могут обладать различными фенотипическими признаками и быстро трансформироваться в другие клеточные типы. Кроме того, учитывая основные свойства dWAT – заживление ран, значимость для полноценного цикла развития волос, участие в процессах старения кожи, большая роль в развитии фиброза кожи и образовании рубцов, регуляция температуры кожи, образование первой «линии обороны» против кожной инфекции, – необходимо использовать адекватные параметры во время агрессивных процедур с целью максимально сохранить dWAT [39].

В одной из недавних работ C. Park и соавт. описывают роль макрофагов в регуляции, дифференцировке и пролиферации адипоцитов при фиброзе кожи [40]. Авторы показывают, что макрофаги пациентов с системной склеродермией секретируют активный TGF-β, который участвует в переходе адипоцитов в миофибробласты, и предполагают, что активированные макрофаги при склеродермии модулируют дифференцировку и пролиферацию адипоцитов посредством высвобождения секретируемых медиаторов, включая TGF-β, что приводит к потере dWAT и увеличению отложения МКМ. Также продемонстрировано, что терапия, направленная на активированные макрофаги, может быть эффективна для уменьшения потери ПЖК и потенциального ограничения чрезмерного отложения МКМ [40].

В ряде публикаций, посвященных осложнениям после аппаратных процедур, указывается, что частота их увеличивается при использовании агрессивных режимов, нарушении техники выполнения процедур, некорректном ведении пациентов в постпроцедурном периоде, невыполнении рекомендаций пациентом. В большей степени это касается аппаратов, работающих с ПЖК, таких как микроигольчатый RF и СМАС-лифтинг, при использовании которых возможно повреждающее действие на адипоциты и избыточное уменьшение ПЖК. Уменьшение содержания dWAT в коже обычно связано с чрезмерной пролиферацией и трансдифференцировкой фибробластов и миофибробластов, а также с избыточным отложением МКМ, что приводит к образованию рубцов. Как следствие, чрезмерное повреждение ПЖК, в том числе и потеря dWAT, приводит к снижению механизмов, препятствующих формированию фиброза в коже, что еще больше способствует фиброзу и повреждению кожи [38–40].

Роль макрофагов в элиминации инородного тела (биоимплантатов)

В настоящее время хорошо известно, что после имплантации биоимплантатов (биоматериалов) in vivo реакция хозяина включает комбинацию многих процессов и вызывает субклиническую воспалительную реакцию на инородное тело [41, 42].

Так, после субдермальной имплантации биоматериала происходит адсорбция белков на поверхности биоматериала, таких как альбумин, фибриноген, комплементарные белки, фибронектин, витронектин и глобулины [43, 44]. Временная матрица богата цитокинами, факторами роста и хемоаттрактантами, которые способны привлекать клетки врожденной иммунной системы к месту повреждения [45]. После формирования временной матрицы последовательно возникает острое воспаление, а затем хроническое. Присутствие нейтрофильных гранулоцитов характеризует острую воспалительную реакцию. Дегрануляция тучных клеток вместе с высвобождением гистамина и адсорбцией фибриногена также опосредуют острые воспалительные реакции на имплантированные биоматериалы [44, 45]. ИЛ-4 и 13 высвобождаются из дегранулирующих тучных клеток и играют роль в определении степени и масштаба последующего развития реакции на инородное тело [42, 43, 45].

Макрофаги быстро реагируют на имплантацию биоматериала и становятся доминирующими инфильтрирующими клетками [46]. Многоядерные гигантские клетки, или гигантские клетки инородного тела (Foreign Body Giant Cell – FBGC), образовавшиеся в результате слияния макрофагов, остаются на границе биоматериала и ткани в течение всего срока нахождения биоматериала в тканях и представляют собой хронический тип воспаления в тканях и реакцию на инородное тело. Макрофаги связываются с чужеродными материалами через механизм, включающий взаимодействия, управляемые трансмембранными белками – интегринами [47]. Трансмембранные белки макрофагов, включая Toll-подобные рецепторы, рецепторы-мусорщики и рецепторы маннозы, работают над распознаванием специфических лигандов – от липопротеинов до бактериальной ДНК [46, 47].

Поскольку чужеродные материалы не могут быть поглощены одним макрофагом, клетки подвергаются слиянию, образуя гигантские клетки инородного тела. По мере увеличения размера и многоядерности клеток их фагоцитарные способности снижаются, а способность к внеклеточной деградации прогрессирует [48, 49]. Острая воспалительная реакция на биоматериал обычно разрешается менее чем за неделю [42]. Сохранение состояния острого воспалительного ответа более 3 нед обычно указывает на инфекцию [44]. После разрешения острых и хронических воспалительных реакций грануляционная ткань может быть предшественником образования фиброзной капсулы и отделяется от имплантированного биоматериала клеточными компонентами реакции на инородное тело (состоящими из макрофагов, фибробластов, FBGC, неоваскуляризации новой ткани) [46, 47].

Размер частиц, форма, жесткость и шероховатость поверхности – важные параметры для клеточного поглощения и последующих иммунных реакций. Макрофаги реагируют на мелкие фрагменты и частицы (диаметром <10 мкм) через фагоцитоз и внутриклеточное переваривание. Если размер частиц >10 мкм и <100 мкм, макрофаги сливаются между собой, образуя гигантские клетки, которые, в свою очередь, захватывают частицы и переваривают их [42, 43]. Если частицы крупнее 100 мкм, то объемное переваривание происходит путем внеклеточной деградации макрофагами и слившимися с макрофагами гигантскими клетками за счет высвобождения ферментов и/или механизмов снижения рН [43, 50].

Для оценки фагоцитоза протестирован широкий спектр частиц, отличающихся по форме и размеру. Доказано, что форма, а не размер, оказывает большее влияние на поглощение биоматериала клетками. При этом поглощение сфер более эффективно, чем поглощение любых других вытянутых форм [50]. Также отмечено, что удлиненные червеобразные полимерные частицы вызывали незначительный фагоцитоз по сравнению со сферами того же объема [51]. Аналогично со сферическими формами удлиненные частицы (полученные из сфер PLGA – полимолочной-ко-гликолевой кислоты размером 150 нм, или 2 мкм) поглощались макрофагами менее эффективно [52]. Макрофаги более эффективно эндоцитировали сферические, чем стержневые наноразмерные частицы (особенно игольчатые частицы) [43, 53].

Показано также, что на интенсивность фагоцитоза может влиять характер поверхности вводимых частиц биоматериала. Предполагают, что шероховатые поверхности могут поглощать больше фибронектина, чем другие [50, 51], и, следовательно, демонстрировать повышенное прикрепление макрофагов [53].

В целом места имплантации с большим количеством макрофагов и гигантских клеток инородного тела характеризуются более выраженным последующим фиброзом и инкапсуляцией биоматериала [43, 51]. Таким образом, важно продолжить изучение физических свойств биоимплантатов, которые могут влиять на их биологическую эффективность и безопасность.

Многие авторы предлагают рассматривать макрофаги как ключевые клетки в реакции дермы на инородное тело, поскольку макрофаги индуцируют фибробласты к пролиферации и синтезу коллагена [42, 43]. Макрофаги в условиях активации профибробластического фактора стимулируют локальные фибробласты к продукции экстрацеллюлярного матрикса, что в конечном итоге приводит к эффекту инкапсуляции имплантата [54]. Выделяемые макрофагами факторы стимулируют также дифференцировку фибробластов в миофибробласты, последние характеризуются присутствием маркера α-SMA (α-smooth muscle actin – α-гладкомышечный актин, маркер активации и сократительной способности миофибробластов, гладкомышечных клеток). Один из факторов увеличения объема экстрацеллюлярного матрикса – эффект, реализующийся в следующей последовательности: рекрутирование и стимуляция фибробластов к пролиферации и дифференцировке в миофибробласты.

Полученные данные свидетельствуют, что ответная реакция дермы на биоимплантат носит фазный характер и начинается с воспалительной реакции с последующей инкапсуляцией введенного имплантата и фиброплазией, что и приводит к общему эффекту увеличения объема ткани [54]. При этом конечный эффект достигается не только характером вводимого продукта, но и реакцией организма на его введение [54].

В нашем практическом применении эти факты имеют значение при использовании прямых коллагенстимулирующих препаратов, таких как полимолочная кислота, гидроксиапатит кальция, поликапролактон и др. Также длительность пребывания частиц, сроки их биодеградации, ответ клеток и ткани, а следовательно, эстетический результат будут зависеть от их физико-химических свойств. В частности, препараты с большим размером частиц, большей молекулярной массой, полигональные и с шероховатой поверхностью будут биодеградировать в тканях дольше и вызывать выраженный и длительный синтез коллагена. Использовать такие препараты необходимо следуя инструкции применения для избегания нежелательных явлений (гиперкоррекции, гранулемы инородного тела и др.), в том числе учитывать область введения.

Заключение

В заключение следует отметить, что тканевые макрофаги играют ключевую роль в поддержании гомеостаза кожи, регулируя воспалительные процессы и способствуя регенерации тканей. Функциональная активность тканевых макрофагов обеспечивает защиту от патогенов и стимулирует процессы ремоделирования тканей, что делает их важным объектом исследований в современной косметологии. Использование знаний о тканевых макрофагах открывает перспективы для разработки инновационных косметологических методов, направленных на улучшение структурной и функциональной целостности кожи, а также на улучшение регенераторного процесса в коже после аппаратных и инъекционных косметологических процедур.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Л.В. Кирсанова – концептуализация, курация данных, написание – первоначальный вариант, редактирование; Е.Р. Аравийская – курация данных, написание – рецензирование и редактирование, утверждение финальной версии рукописи; М.Г. Рыбакова – работа с данными, написание – рецензирование и редактирование; Е.В. Соколовский – работа с данными, написание – рецензирование и редактирование; А.И. Богатенков – работа с данными, написание – рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. L.V. Kirsanova – conceptualization, data curation, writing – original draft preparation, investigation, editing; E.R. Araviiskaia – data curation, writing – review and editing, approval of the final manuscript; M.G. Rybakova – data curation, writing – review and editing; E.V. Sokolovskiy – data curation, writing – review and editing; A.I. Bogatenkov – data curation, writing – review and editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Lesia V. Kirsanova

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Galaxy Beauty Institute; Candela Cosmetology Clinic

Author for correspondence.
Email: lvkirsanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4038-5630

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg; Saint Petersburg

Elena R. Araviiskaia

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Galaxy Beauty Institute

Email: lvkirsanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6378-8582
SPIN-code: 9094-9688
Scopus Author ID: 56730990100
ResearcherId: AAL-7772-2020

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Margarita G. Rybakova

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: lvkirsanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8404-1859

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeny V. Sokolovskiy

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: lvkirsanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7610-6061
SPIN-code: 6807-7137

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexey I. Bogatenkov

Galaxy Beauty Institute

Email: lvkirsanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8433-5446

Chief doctor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files