A modern perspective on the regulatory role of non-coding RNAs and exosomes in inflammatory bowel disease development: a literature review

Full Text

Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), из которых наиболее распространенными являются неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК), представляют собой хронические иммуноопосредованные состояния, сопровождающиеся рецидивирующим воспалительным процессом в стенке кишечника [1]. Распространенность ВЗК уступает другим гастроэнтерологическим патологиям, но при этом ВЗК занимают 1-е место по клинической значимости ввиду высокой частоты осложнений, тяжести течения и связанной с ними летальности.

Данные эпидемиологического анализа указывают на устойчивую тенденцию к росту заболеваемости: в Северной Америке показатели распространенности НЯК и БК составляют 249 и 319 случаев на 100 тыс. населения соответственно, тогда как в Европе эти значения достигают 505 и 322 на 100 тыс. [2]. Наиболее выраженная динамика отмечается в Канаде, где согласно прогнозам к 2030 г. число пациентов с ВЗК может достичь 403 тыс. (1% популяции), что свидетельствует о трансформации данной патологии в глобальную медико-социальную проблему [3]. В Российской Федерации данные о распространенности ВЗК недостаточно изучены в связи с отсутствием унифицированного регистра, однако результаты исследований ESCApе и ESCApе-2 указывают на преобладание среднетяжелых и тяжелых форм ЯК, а также высокую частоту внекишечных проявлений. Согласно этим данным медиана возраста манифестации заболевания составляет 30–40 лет, при этом у 22,5% пациентов с БК первые проявления возникают до 20 лет [4]. Отдельную проблему представляет рост заболеваемости среди детей младше 6 лет, у которых чаще выявляются моногенные формы ВЗК, требующие специализированного лечения и глубокой диагностики [5].

Несмотря на современный прогресс в разработке терапевтических подходов к лечению ВЗК, включающих применение ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и генно-инженерных биологических средств, до 50% пациентов все еще остаются резистентными или зависимыми от кортикостероидных препаратов [4]. Ограниченная эффективность существующих методов лечения подчеркивает актуальность поиска новых биомаркеров и терапевтических мишеней. Наиболее перспективными направлениями исследований являются модуляция цитокинового каскада (интерлейкин [ИЛ]-6, ИЛ-17, ИЛ-10) и его подавление, ингибирование янус-киназ и восстановление целостности слизистого барьера кишечника [6]. В последние годы также изучается роль В-лимфоцитов и плазматических клеток в патогенезе ВЗК, которые могут явиться новыми мишенями и направлениями разработки таргетной терапии [7].

Особое внимание исследователей привлекают некодирующие РНК (нкРК) и экзосомы, играющие роль в регуляции воспалительных реакций и иммунного ответа [8]. МикроРНК (miRNA), длинные некодирующие РНК (lncRNA) и циркулярные РНК (circRNA) также участвуют в поляризации макрофагов, дифференцировке Т-клеток и поддержании эпителиального гомеостаза [9]. miRNA, такие как miR-155 и miR-326, ассоциированы с активацией воспалительных процессов при аутоиммунных патологиях, в то время как экзосомальные нкРНК могут выступать в качестве биомаркеров, а также в роли терапевтических мишеней благодаря способности доставлять противовоспалительные молекулы [8, 10].

Увеличение заболеваемости ВЗК, ограниченная эффективность существующих терапевтических стратегий и необходимость персонализированного подхода определяют актуальность исследований в области нкРНК и экзосом. Их изучение позволит не только углубить понимание патогенетических механизмов ВЗК, но и разработать новые перспективные диагностические и терапевтические методы, направленные на восстановление гомеостаза в стенке кишечника с последующим снижением частоты рецидивов ВЗК.

Цель исследования – систематизировать современные данные из литературных источников о роли нкРНК и экзосом в патогенезе ВЗК, а также рассмотреть потенциальные клинические точки приложения к лечению данных патологий.

Материалы и методы

Для подготовки обзора проведен поиск научной литературы в следующих базах данных: PubMed, Ovid MEDLINE, Google Scholar и ScienceDirect. Поиск осуществлялся с использованием ключевых слов: «воспалительные заболевания кишечника», «некодирующие РНК», «болезнь Крона», «язвенный колит», «эпигенетическая регуляция», «иммунная регуляция», «воспаление», «кишечный барьер», «экзосомальные везикулы», «аутоиммунные процессы», а также их англоязычных аналогов (inflammatory bowel disease, non-coding RNAs, Crohn’s disease, ulcerative colitis, epigenetic regulation, immune regulation, inflammation, intestinal barrier, exosomal vesicles, autoimmune processes).

Критериями включения явились:

• публикации, вышедшие в период с 2018 по 2025 г.;
• оригинальные исследования, изучающие патогенез ВЗК на молекулярном уровне;
• исследования, имеющие современные данные о роли нкРНК и экзосом в патогенезе ВЗК, а также данные о возможности их использования с терапевтической и диагностической целью.

В обзор включались экспериментальные исследования, в том числе на животных моделях или моделях с использованием культур клеток. Первичный отбор осуществлялся по названиям и аннотациям. Далее проводился анализ полных текстов, удовлетворяющих критериям включения. Каждый этап исследования проводился независимо двумя авторами, что обеспечивало объективность оценки и минимизировало риск систематической ошибки.

Обсуждение

1. Структура и функции нкРНК и экзосом и их роль в развитии ВЗК

1.1. Некодирующие РНК

В последние годы все большее внимание уделяется роли нкРНК в регуляции воспалительных процессов, а также изучению их влияния на сигнальные пути, такие как транскрипционный фактор (NF-κB), STAT3 и Toll-подобные рецепторы (TLR), а также на функцию макрофагов, T-лимфоцитов и дендритных клеток [11–13]. Ранее нкРНК считались «геномным шумом», но в настоящее время имеются данные об их роли в регуляции экспрессии генов, эпигенетическом ремоделировании, посттранскрипционном контроле и организации хроматина. Среди них miRNA, lncRNA и circRNA принимают участие в воспалительных процессах, приводящих к развитию ВЗК [11, 13].

miRNA представляют собой короткие одноцепочечные молекулы длиной 19–23 нуклеотидов. Они участвуют в регуляции экспрессии генов через механизм РНК-интерференции, подавляя трансляцию целевых мРНК или вызывая их деградацию [11, 14]. В контексте ВЗК miRNA модулируют активность провоспалительных цитокинов ФНО-α и ИЛ-6, а также влияют на резистентность слизистой оболочки кишечника, участвуют в регуляции активности иммунных клеток и модуляции воспалительных сигнальных путей [11, 12]. В частности, отдельные miRNA, такие как miR-200c-3p, miR-301a-3p и miR-382-5p, ассоциированы с аутоиммунными и воспалительными процессами в паренхиме поджелудочной железы при сахарном диабете 1-го типа, что указывает на их потенциальную роль в патогенезе ВЗК [12].

lncRNA – молекулы, имеющие в составе более 200 нуклеотидов и участвующие в сложных регуляторных процессах, включающих эпигенетическое перепрограммирование, организацию трехмерной структуры хроматина и контроль транскрипции [11, 13, 15]. lncRNA MARS, идентифицированная в Arabidopsis, контролирует локальную конденсацию хроматина через рекрутирование поликомб-репрессивного комплекса 1 и модификацию гистона H3K27me3, что в свою очередь приводит к модуляции воспалительных процессов в стенке кишечника. В β-клетках поджелудочной железы lncRNA Pax6os1/PAX6-AS1 регулирует экспрессию генов путем взаимодействия с гистонами H3/H4 и фактором трансляции EIF3D, демонстрируя различия в регуляторных механизмах [16]. Другой пример – lncRNA BCAR4, модулирующая экспрессию miR-1260a и влияющая на процессы пролиферации и апоптоза клеток, что также релевантно и для ВЗК [15]. Особый интерес представляет роль lncRNA в регуляции воспалительных процессов через взаимодействие с эпигенетическими модификаторами, такими как EZH2, которая является каталитической субъединицей поликомб-репрессивного комплекса 2. lncRNA MEG3 рекрутирует EZH2 к промотору гена ITGA4, подавляя его экспрессию и тем самым влияя на миграцию эндотелиальных клеток и ангиогенез [17]. lncRNA в данном контексте могут служить терапевтическими мишенями как при ВЗК, так и при других заболеваниях. Например, при раке молочной железы пропофол модулирует экспрессию множества lncRNA, таких как MALAT1, UCA1 и MEG3, данные процессы аналогичны и для ВЗК [18]. При колоректальном раке lncRNA PVT1 активирует транскрипцию FDX1, усиливая купроптоз – форму гибели клеток, зависимую от меди [19]. Поскольку колоректальный рак является частым осложнением хронического воспаления при ВЗК, изучение роли PVT1 и других lncRNA в регуляции процессов гибели клеток может послужить основой для разработки таргетной терапии.

circRNA – кольцевые замкнутые молекулы РНК, имеющие ковалентно замкнутую структуру, функционируют как «спонжи» для miRNA, ингибируя их связывание с целевыми RNA по механизму, основанному на высокой аффинности РНК-РНК гибридизации. Стабильные кольцевые молекулы могут выступать в роли транспортных средств, доставляя связанные miRNA к определенным типам клеток и тканей, обеспечивая тем самым направленную регуляцию генов, а также участвуют в передаче сигналов по внутриклеточным путям. В контексте активации воспаления при ВЗК circRNA могут модулировать активность TLR- и NF-κB-зависимых каскадов, влияя на продукцию цитокинов и хемокинов, что делает их перспективными для разработки новых терапевтических мишеней при лечении данных патологий [11, 13].

1.2. Экзосомы

Экзосомы – наноразмерные внеклеточные везикулы размером 30–150 нм, секретируемые различными типами клеток, в том числе и мезенхимальными стволовыми клетками (МСК), которые рассматриваются в качестве мишеней для разработки таргетной терапии ВЗК. Эти частицы несут сложную и многофункциональную молекулярную информацию, состав экзосом может включать тетраспанины, белки теплового шока, липиды, miRNA и другие нкРНК, которые играют важную роль в межклеточной коммуникации, демонстрируя выраженные иммуномодулирующие, противовоспалительные и регенеративные свойства. Преимуществами экзосомальной терапии перед традиционной клеточной являются ее неиммуногенность, минимальная онкогенность, высокая стабильность и возможность крупномасштабного стандартизированного фармацевтического производства [20], что подтверждается растущим интересом в области исследований данных молекул. В настоящее время в международной базе Clinicaltrials.gov зарегистрировано уже 14 соответствующих клинических исследований, посвященных применению экзосом при ВЗК [21].

Механизм действия экзосом связан с модуляцией иммунного ответа, в частности путем индукции перепрограммирования и поляризации макрофагов. В исследовании B. Dong и соавт. продемонстрировано, что МСК-экзосомы эффективно ингибируют провоспалительный М1-фенотип и активно способствуют переходу макрофагов в противовоспалительный, репаративный М2-фенотип. Данный эффект, детально изученный в том числе на модели резистентной астмы, молекулярно опосредован регуляцией белка TRAF1, который оказывает комплексное воздействие на сигнальные пути NF-κB и PI3K/AKT [22]. Аналогичный противовоспалительный потенциал демонстрируют экзосомы, полученные от МСК, предварительно модифицированных белком FNDC5. Активность таких везикул реализуется за счет двойного действия: подавления центрального провоспалительного фактора NF-κB и параллельной активации защитной антиоксидантной системы Nrf2/HO-1 [23].

Помимо прямого воздействия на иммунные клетки экзосомы функционируют как ключевые координаторы в системе «эпителий – микробиота – иммунитет». Они способны избирательно переносить многочисленные антигенные компоненты и регуляторные РНК, таким образом активно формируя локальный иммунный ответ в стенке кишечника. Как показано в специализированном исследовании, проведенном Е. Díez-Sainz и соавт., пищевые miRNA (так называемые ксеноРНК), транспортируемые экзосомоподобными наночастицами, обладают способностью модулировать качественный и количественный состав кишечной микробиоты и напрямую влиять на проницаемость кишечного эпителия, а также регулировать интенсивность воспалительного ответа, что открывает перспективы для разработки персонализированных терапевтических стратегий [24].

Секреция экзосом происходит путем экзоцитоза, после чего они поглощаются клетками-мишенями через различные механизмы (эндоцитоз, слияние мембран), эффективно проникая в клетки и модулируя ключевые внутриклеточные сигнальные каскады. Их роль в иммунных процессах амбивалентна, и в зависимости от продуцирующей их клетки и условий они могут переносить как провоспалительные, так и противовоспалительные факторы [25]. Везикулы, произошедшие от иммунных или эпителиальных клеток, находящихся в состоянии стресса, могут переносить провоспалительные цитокины и miRNA, которые активируют макрофаги и дендритные клетки, тем самым стимулируя тканевое повреждение. Напротив, экзосомы, произошедшие от МСК, как показано в исследовании Z. Xu и соавт. на модели ЯК, имеют выраженный терапевтический и противовоспалительный эффект. Они статистически значимо снижают проявление симптомов колита, снижая потерю массы тела и повреждение слизистой, а также модулируют цитокиновый профиль путем повышения уровня противовоспалительных ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста β при одновременном подавлении провоспалительных медиаторов, включая ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-12 и интерферон γ [26]. Важнейшим молекулярным механизмом этого защитного действия является стимуляция поляризации макрофагов в противовоспалительный фенотип М2 (с повышением маркера CD163), вероятно, опосредованная активацией сигнального пути JAK1/STAT1/STAT6 [27]. Этот репаративный механизм может быть дополнительно стимулирован фармакологически: как демонстрируют исследования на моделях кератиноцитов, соединение мезогликана стимулирует высвобождение экзосом путем синтеза синдекана-4/PKCα, которые, в свою очередь, несут аннексин A1 и усиливают миграцию и дифференцировку клеток через рецепторы формилпептидов, демонстрируя существование мощного аутокринного цикла, потенциально применимого и для репарации слизистой оболочки кишечника [28].

Рассматриваемые частицы как регуляторы иммунного ответа при ВЗК обладают высоким диагностическим и терапевтическим потенциалом – от применения нативных везикул, полученных от МСК, до создания инновационных биоинженерных препаратов для таргетной противовоспалительной терапии [26, 29]. Однако прогресс в этой области продолжает сдерживаться рядом методологических задач, связанных со стандартизацией методов выделения, очистки и отсутствием универсальных валидированных биомаркеров [25, 29].

1.3. Роль в патогенезе ВЗК

Исследования последних лет доказывают влияние различных классов нкРНК на регуляцию иммунного баланса и целостность кишечного барьера, нарушения которых ведут к развитию ВЗК. miRNA, такие как miR-21 и miR-155, демонстрируют выраженную провоспалительную активность путем активации пути NF-κB и гиперпродукции ФНО-α, что в длительном промежутке времени вызывает хронизацию воспалительного процесса [30, 31]. Параллельно с описанными процессами наблюдается снижение экспрессии противовоспалительных miRNA, в частности miR-146a и miR-124, приводящее к дисфункции иммунного ответа [32, 33]. lncRNA, такие как H19 и MALAT1, участвуют в процессах фиброзирования и регенерации эпителия, а также ассоциированы с системными проявлениями при ВЗК, что подтверждается исследованиями, отмечающими изменение их экспрессии при коморбидных состояниях, в частности при диабетической ретинопатии [33, 34]. Особого внимания заслуживают circRNA, такие как circHIPK3, регулирующие барьерную функцию путем модуляции экспрессии белков плотных контактов – окклюдина, клаудинов и ZO-1 [35, 36].

Экзосомы, в свою очередь, выступают в качестве медиаторов межклеточной коммуникации, транспортируя регуляторные молекулы, включая miRNA, белки и липиды [30]. При ВЗК эти структуры обеспечивают распространение провоспалительных агентов посредством переноса miR-21 из иммунных клеток в эпителиоциты, что потенцирует повреждение кишечного барьера [31, 32]. При системном воспалительном ответе, например при сепсисе, кишечные экзосомы могут проявлять противоположные эффекты, снижая уровни ФНО-α и ИЛ-17A благодаря содержанию иммуносупрессивных miRNA [37]. Особую патогенетическую значимость имеют бактериальные экзосомы, продуцируемые условно-патогенными микроорганизмами, в частности адгезивно-инвазивными штаммами Escherichia coli и Helicobacter pylori. Эти везикулы нарушают процессы аутофагии путем передачи miR-30c и miR-130a и опосредуют повышение экспрессии клаудина-2, повышая проницаемость эпителия кишечника [33, 38, 39].

МСК-экзосомы, в свою очередь, демонстрируют выраженные репаративные и иммуномодулирующие свойства. Данные исследования S. Yang и соавт. свидетельствуют об их способности восстанавливать целостность кишечного барьера за счет усиления экспрессии белков плотных контактов и регуляции баланса Th1/Th17-клеток, во многом благодаря действию противовоспалительного белка TSG-6 [40]. Параллельно разрабатываются терапевтические методы, направленные на таргетную модуляцию нкРНК путем использования антагонистов miR-21, демонстрирующих эффективность в ингибировании процессов воспаления и ангиогенеза в клинических моделях НЯК [31].

2. Использование нкРНК и экзосом в качестве диагностических биомаркеров и терапевтических мишеней

По данным эпидемиологических исследований, распространенность ВЗК в развитых странах достигает 0,3% общего числа населения с ежегодным приростом заболеваемости на 5–10%, что говорит о необходимости разработки новых диагностических и терапевтических методик [41]. Современные методы диагностики, основанные на эндоскопии и гистологическом анализе, являются инвазивными и низкочувствительными на ранних стадиях заболевания, что мотивирует на поиск молекулярных биомаркеров, способных отражать начало патологического процесса. Современные исследования нкРНК – miRNA, lncRNA и circRNA – доказывают их ключевую роль в регуляции воспалительных процессов и поддержании гомеостаза кишечника [42–44]. Эти молекулы демонстрируют высокую стабильность в сыворотке крови и фекалиях, что делает их перспективными мишенями для неинвазивной диагностики. В работе C. Wohnhaas и соавт. выявлена статистически значимая корреляция между высокими уровнями miR-223, miR-375 и клиническими показателями активности ВЗК, включая индекс CDAI (Crohn's Disease Activity Index) и CDEIS (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity). Снижение уровня miR-375 в фекалиях пациентов коррелировало с повышенной активностью заболевания, доказанной эндоскопическими методами. В то же время повышение miR-223 демонстрировало выраженную гиперэкспрессию при обострении воспалительных процессов [41].

Внедрение в клиническую практику диагностики нкРНК и экзосом сталкивается с рядом методологических сложностей. Отсутствие стандартизированных протоколов для выделения молекул из фекалий, различия в выборе референсных генов для нормализации данных, а также ограниченная воспроизводимость результатов между исследовательскими группами остаются основными препятствиями для валидации потенциальных биомаркеров [41]. Биологическая вариабельность экспрессии нкРНК у пациентов свидетельствует о необходимости проведения крупномасштабных мультицентровых и рандомизированных контролируемых исследований для определения референсных диапазонов генов и оценки диагностической специфичности.

Терапевтический потенциал нкРНК для лечения ВЗК может быть реализован несколькими стратегиями, направленными на коррекцию их экспрессии. Одним из наиболее перспективных подходов является использование антисмысловых олигонуклеотидов, способных специфически ингибировать провоспалительные miRNA. Клинические исследования препарата Miravirsen и RG-101 в исследовании J. Lima и соавт., нацеленного на miR-122, демонстрируют высокий профиль безопасности и эффективности, но остаются незакрытыми вопросы, связанные с цитотоксичностью и эффектами off-label, которые требуют дальнейшего изучения [42].

Альтернативой может стать применение экзосом. Экзосомы, полученные из МСК или иммунорегуляторных популяций (например, макрофагов M2 или регуляторных T-клеток), способны модулировать воспалительный ответ за счет транспортировки противовоспалительных нкРНК [43, 45]. В исследовании R. Liu и соавт. на экспериментальной модели НЯК продемонстрировано, что экзосомы, транспортирующие miR-223, ингибируют поляризацию макрофагов в провоспалительный фенотип M1 и способствуют восстановлению эпителиального барьера [44]. Однако для клинического применения необходимо провести поиск решения проблемы, связанной с масштабированием производства и стандартизацией состава экзосом, приемлемого для терапевтических протоколов.

Отдельного внимания заслуживают генно-инженерные технологии, в частности система CRISPR/Cas9, которая открывает новые возможности для направленного редактирования lncRNA, участвующих в патогенезе ВЗК [46, 47]. Подавление lncRNA NEAT1 демонстрирует ингибирование процессов гиперэкспрессии в кишечном эпителии пациентов с ВЗК, способствует восстановлению барьерной функции и снижению продукции провоспалительных цитокинов [44]. Однако сложная структура генов lncRNA и их регуляторных элементов требует разработки специализированных инструментов для точного их редактирования [46]. Кроме того, системы доставки CRISPR-компонентов in vivo, такие как липидные наночастицы или аденоассоциированные вирусы, нуждаются в дальнейшей оптимизации для минимизации эффектов off-label, таких как доставка CRISPR-компонентов в нецелевые клетки, неспецифическое расщепление ДНК в различных участках генома, и иммуногенных реакций [47].

Заключение

Исследования последних лет демонстрируют, что нкРНК и экзосомы играют важную роль в патогенезе ВЗК. Различные классы нкРНК, такие как miRNA, lncRNA и circRNA, являются регуляторами иммунного ответа, воспаления и нарушения целостности кишечного барьера. Провоспалительные miRNA, такие как miR-21 и miR-155, способствуют хронизации воспалительного процесса в стенке кишечника через активацию сигнального пути NF-κB, а снижение противовоспалительных miRNA (например, miR-146a) приводит к дисфункции иммунной системы. lncRNA (H19, MALAT1) участвуют в процессах фиброзирования и регенерации, а circRNA (например, circHIPK3) регулируют барьерную функцию, влияя на функциональную активность белков плотных контактов. Экзосомы, в свою очередь, являются медиаторами межклеточной коммуникации, транспортируя описанные регуляторные молекулы. Они обладают двойственной природой: могут оказывать как провоспалительные эффекты путем транспортировки соответствующих сигнальных факторов (например, miR-21), так и выраженный противовоспалительный эффект. МСК-экзосомы показывают высокий противовоспалительный и репаративный эффекты и способствуют поляризации макрофагов в противовоспалительный фенотип М2, восстановлению барьерной функции и модуляции цитокинов. Полученные данные открывают перспективы для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий при ВЗК. нкРНК благодаря своей стабильности в биологических жидкостях могут использоваться как достоверные биомаркеры взамен инвазивных методов. Конкурентное ингибирование нкРНК с помощью антисмысловых олигонуклеотидов или использование противовоспалительных экзосом из МСК являются наиболее перспективными направлениями в молекулярной терапии ВЗК. Однако для успешного внедрения в клиническую практику необходима стандартизация методов выделения, валидация биомаркеров и решение вопросов безопасности и масштабирования производства.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Е.А. Стрельникова – концептуализация, курация данных, управление проектом; Г.Р. Мардамшина – формальный анализ; А.В. Тихонова – методология; Е.П. Шокурова – ресурсы; К.Х. Мерзахмедова – программное обеспечение, Р.Ф. Камалова – валидация; Д.Р. Мингазов – написание (рецензирование и редактирование); С.Р. Хабибуллина – написание (первоначальный вариант); М.А. Магомедов – написание (рецензирование и редактирование); А.О. Магомедова – написание (первоначальный вариант); Ж.М. Муртузова – написание (первоначальный вариант); М.Б. Карабекова – написание (первоначальный вариант); Р.Р. Амирханова – написание (первоначальный вариант); Т.А. Апряткина – написание (первоначальный вариант).

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. E.A. Strelnikova – conceptualization, data curation, project administration; G.R. Mardamshina – formal analysis; A.V. Tikhonova – methodology; E.P. Shokurova – resources; K.Kh. Merzakhmedova – software; R.F. Kamalova – validation; D.R. Mingazov, M.A. Magomedov – writing (review & editing); A.O. Magomedova, Zh.M. Murtuzova, M.B. Karabekova, R.R. Amirkhanova, T.A. Apryatkina, S.R. Khabibullina – writing (original draft).

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

 

About the authors

Elizaveta A. Strelnikova

Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-6548-3033

Teaching Assist.

Russian Federation, Ufa

Guzel R. Mardamshina

Bashkir State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-7799-9096

Teaching Assist.

 

Russian Federation, Ufa

Adelina V. Tikhonova

Bashkir State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-6906-6343

Teaching Assist.

Russian Federation, Ufa

Ekaterina P. Shokurova

Bashkir State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-6219-4402

Resident

Russian Federation, Ufa

Kamila Kh. Merzakhmedova

Bashkir State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-7280-457X

Student

Russian Federation, Ufa

Regina F. Kamalova

Bashkir State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-5844-1923

Student

Russian Federation, Ufa

Daniil R. Mingazov

Bashkir State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-4924-3283

Resident

Russian Federation, Ufa

Safiya R. Khabibullina

Bashkir State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-8447-5650

Student

Russian Federation, Ufa

Magomedsaid A. Magomedov

Dagestan State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-8782-2772

Resident

Russian Federation, Makhachkala

Anisat O. Magomedova

Dagestan State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-1491-0402

Resident

Russian Federation, Makhachkala

Zhavgarat M. Murtuzova

Dagestan State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-3863-6821

Resident

Russian Federation, Makhachkala

Malena B. Karabekova

Dagestan State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-4053-7556

Resident

Russian Federation, Makhachkala

Raksana R. Amirkhanova

Dagestan State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-1253-4817

Resident

Russian Federation, Makhachkala

Tatyana A. Apryatkina

Burdenko Voronezh State Medical University

Email: krios.gip.14@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-1355-227X

Resident

Russian Federation, Voronezh

References

Supplementary files