The relationship between anemia and cognitive and anxiety-depressive disorders: a review

Full Text

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире депрессивными расстройствами страдают примерно 300 млн человек [1]. В связи с высокой распространенностью коморбидность депрессивных расстройств с анемией представляет собой серьезное бремя для здоровья населения всего мира [2, 3], поскольку, помимо собственной значимости, расстройства аффективного спектра являются предрасполагающими состояниями к возникновению других заболеваний, таких как сердечно-сосудистые или эндокринные нарушения, доказанно сопровождающиеся высокой смертностью [4].

Анемия часто возникает в условиях дефицита питательных веществ и, по-видимому, может являться одним из симптомов депрессии и также ассоциироваться со смертностью [5]. Хотя за последнее десятилетие состояние питания населения улучшилось, по оценкам ВОЗ, для всех возрастных групп и обоих полов распространенность анемии снизилась примерно на 7 процентных пунктов с 1990 по 2016 г. – с 40 до 33% [6]. Помимо дефицита питания, к анемии могут приводить гипо- и гипертиреоз, однако механизмы этой связи не изучены до конца. Клинически выраженный гипотиреоз и дефицит половых гормонов, особенно тестостерона, также являются факторами риска развития депрессии как у женщин, так и у мужчин, кроме того, ассоциируются со значительно выраженными когнитивными нарушениями [7, 8].

Анемия оказывает влияние не только на физическое здоровье, но и на психическое состояние, которое можно описать как упадок физических сил. Низкий уровень гемоглобина (Hb) может напрямую снижать оксигенацию тканей, тем самым отрицательно влияя на физическую работоспособность и мышечную массу. Помимо того, анемия способствует ухудшению функции миокарда и способствует вазодилатации периферических артерий, вследствие чего активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система, что приводит к прогрессированию сердечной и почечной недостаточности [2]. Таким образом, снижение физической активности из-за анемии может вызывать депрессию, а депрессия в свою очередь может быть обратным следствием анемии. Кроме того, появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что пожилые люди с хроническими заболеваниями имеют худшие когнитивные функции и более высокий риск деменции [9], а анемия часто является маркером хронических заболеваний. Воспаление и хронические заболевания могут играть модулирующую роль, оказывая влияние на взаимосвязь анемии с повышенным риском деменции.

Коморбидность анемии и тревожно-депрессивных расстройств

В ряде случаев можно обнаружить ряд этиологических факторов, общих как для анемии, так и для депрессии. К ним относятся следующие: процессы старения организма (особенно при наличии воспаления и окислительного стресса, а также дегенеративные изменения в органах и тканях), дефицит витаминов, железа, расстройства пищевого поведения, злоупотребление алкоголем и гормональные нарушения, возможной причиной которых являются нарушения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе. С этой точки зрения депрессивное расстройство представляет собой хроническую гиперкортизолемию [7, 10]. Кроме того, на развитие и течение как анемии, так и депрессивных расстройств влияют мультиморбидность и полипрагмазия, особенно у пожилых людей (рис. 1).

 

Рис. 1. Взаимосвязь анемии и депрессии.

Fig. 1. Associations between anemia and depression.

 

Несмотря на сказанное, в настоящее время имеются противоречивые данные о взаимосвязи анемии с депрессивными расстройствами. Так, в метаанализе Y. Lee и соавт. (2020 г.), включавшем 14 обсервационных эпидемиологических исследований (9 исследований «случай-контроль» и 5 проспективных когортных исследований, в общей сложности – 10 764 случаев депрессии), сообщается о связи анемии с повышенным риском депрессивного расстройства [11]. Кроме того, исследование, проведенное среди представителей одной расы, показало, что железодефицитная анемия также связана с депрессией [12]. Между тем в другом исследовании, выполненном B. Lever-van Milligen и соавт. (2014 г.), обнаружено, что связь между анемией и депрессией после полной корректировки социально-демографических параметров, показателей заболевания и образа жизни перестала быть значимой [13]. Ряд ранее выполненных исследований были сосредоточены на конкретных группах населения, таких как женщины [14] или пожилые участники, средний возраст которых составлял 73,3 года [15]. Вместе с тем симптомы анемии, особенно легкой степени (Hb≥100 г/л), а также депрессия у пожилых людей могут быть проигнорированы лечащими врачами или расценены как естественная часть процесса старения [7]. Исследования T. Si и соавт. [16], J. Mou и соавт. [1] продемонстрировали причинно-следственную связь между уровнем Hb и депрессией, но статистически значимой эта связь оказалась только у мужчин.

В связи с этим представляет интерес исследование, выполненное G. Park и соавт. в 2022 г. [2]. Основой данной работы является «Корейское национальное исследование здоровья и питания» – KNHANES, которое проводилось в 2014, 2016 и 2018 гг. с целью изучения связи между анемией и депрессией в зависимости от пола в большой выборке населения Кореи. Кроме того, был произведен дополнительный анализ, включавший участников с легкими депрессивными симптомами, для оценки изменения связи в зависимости от тяжести симптомов (рис. 2).

 

Рис. 2. Дизайн исследования G. Park и соавт. [2]

Fig. 2. Study design G. Park et al. [2]

 

Для оценки депрессии использовался Опросник здоровья пациента 9 (Patient Health Questionnaire-9 – PHQ-9) [17]. Авторы обнаружили, что распространенность депрессии была значительно выше у женщин с анемией, чем у представительниц без таковой (8,9% против 7,0%; p=0,036). У женщин анемия была значимо связана с депрессией после корректировки всех ковариат в многофакторном логистическом регрессионном анализе (отношение шансов 1,37, 95% доверительный интервал – ДИ 1,08–1,75; p=0,011), при этом у мужчин значимой связи не наблюдалось. Среди мужчин чаще страдали депрессией те, кто имел низкий уровень образования, низкий доход, никогда не состоял в браке, курящие, с большим количеством хронических заболеваний, а также с низким индексом массы тела (ИМТ). Наиболее частые факторы риска депрессии среди женщин: возраст (младше 20 лет и старше 70), низкие уровень образования, семейный доход, семейный статус – незамужние, неудовлетворенность местом проживания, ИМТ (как низкий, так и высокий), курение, хронические заболевания, наступление менопаузы.

В ряде исследований доказано, что изменения уровня половых гормонов у женщин делают их уязвимыми к тревожно-депрессивным расстройствам за счет снижения устойчивости к стрессу [14, 18, 19]. Физиологические причины, которые могут вызвать анемию, также связаны с колебаниями уровня стероидных и пептидных гормонов, что наиболее часто встречается у женщин, следовательно, риск развития депрессии при анемии возрастает, кроме того, анемия может утяжелять течение депрессии.

Известно, что депрессия связана с неправильным питанием – отказом от приема пищи, употреблением малого количества пищи, в том числе полезной, что в свою очередь приводит к дефициту питательных веществ и способствует развитию анемии. Результаты корейского исследования позволяют предположить, что у пациентов с анемией следует учитывать и наличие депрессии, что сопоставимо с другими работами, продемонстрировавшими, что дефицит питательных веществ, например железа, сопровождающийся развитием анемии, может влиять на мозг и настроение пациента [20, 21].

Сочетание тревожных расстройств и депрессии встречается довольно часто, поскольку они имеют в своей основе общие черты патофизиологических процессов и взаимосвязи с сердечно-сосудистыми заболеваниями [22, 23]. Известно, что как низкий, так и высокий уровень Hb приводят к большему количеству соматических заболеваний, и оба они связаны со смертностью, но есть ли такая тесная связь у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами? Впервые этим вопросом задались исследователи в Нидерландском исследовании депрессии и тревожности, включавшем когорту из 2920 человек [13]. Авторами выдвинуто предположение о том, что связь между низким уровнем Hb и депрессией потенциально может быть объяснена лежащим в основе ухудшением физического состояния здоровья, таким как усталость, сниженный уровень кислорода в мозге, дефицит витамина B₁₂, более высокие уровни воспаления. Такую ассоциацию можно было ожидать, поскольку симптомы анемии, а именно бледность, утомляемость, головокружение, одышка при физической нагрузке, учащенное сердцебиение в состоянии покоя и при нагрузке, также часто возникают при депрессивных (или тревожных) расстройствах. В итоге более высокие уровни Hb выявлены у лиц с текущими депрессивными и/или тревожными расстройствами после социально-демографической адаптации, а как более высокие, так и более низкие уровни Hb обнаружены у лиц с более выраженными симптомами депрессии и тревоги, однако после полной корректировки социально-демографических ковариат, показателей заболевания и образа жизни связи перестали быть значимыми. Исследователи предположили, что связь между тяжестью тревожно-депрессивных расстройств и уровнем Hb может быть объяснена общностью симптомов, такими как усталость, боль и снижение уровня энергии, тогда как при проверке истинных диагнозов и учете состояния здоровья не наблюдается четкой связи. Вместе с тем в работе показано, что люди с анемией отличались от лиц без таковой: они были моложе, это чаще были женщины, имевшие более высокий уровень образования, более низкий ИМТ, меньше курившие и употреблявшие меньше алкоголя, в то время как у лиц с высоким уровнем Hb наблюдалась противоположная картина. Кроме того, участники как с более низким, так и с высоким уровнем Hb по сравнению с промежуточными категориями пациентов чаще обращались в психиатрические учреждения.

В другом исследовании [24], включавшем 51 пациента с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, из которых 23 человека (11 мужчин и 12 женщин) имели снижение Hb легкой и средней степени тяжести (80–110 г/л), продемонстрировано, что наличие коморбидного заболевания, такого как анемия, ассоциировано с более высоким уровнем тревоги как ситуативной, так и личностной (75 и 58,3% соответственно).

Коморбидность анемии и когнитивных нарушений

Анемия вызывает снижение поступления кислорода в ткани головного мозга и нарушение когнитивных функций, что может привести к ухудшению внимания и памяти, а также к эмоциональной дисрегуляции. В ряде исследований сообщалось об улучшении когнитивных функций и уменьшении симптомов депрессии при коррекции анемии с помощью эритропоэтина [7, 25]. Уменьшения выраженности когнитивных нарушений можно достичь за счет улучшения снабжения мозга кислородом, особенно лобно-височных и подкорковых областей, т.к. данные области отвечают за их возникновение [26, 27], с одной стороны. С другой стороны, железо является кофактором тирозин- и триптофангидроксидаз, которые участвуют в синтезе дофамина и серотонина. При дефиците железа, который приводит к развитию анемии, происходит торможение синтеза данных моноаминов, в частности показано, что в условиях дефицита железа повышена активность моноаминоксидазы [2]. Кроме того, астения и наличие сопутствующих заболеваний у лиц с анемией также могут объяснить более высокую распространенность у них депрессии [28, 29].

В другом исследовании, выполненном в 2023 г., группа ученых из Швеции и Китая исследовали связь анемии с когнитивными функциями и риском развития деменции с оценкой роли воспаления в этих ассоциациях [9]. В рамках британского биобанка 207 203 участника без деменции в возрасте 60 лет и старше находились под наблюдением в течение 16 лет. Исходно в образцах крови измерены Hb и С-реактивный белок (СРБ), анемия определялась как уровень Hb< 130 г/л у мужчин и Hb< 120 г/л у женщин. Воспаление классифицировалось как низкое или высокое в соответствии со средним уровнем СРБ (1,50 мг/л). Подгруппа из 18 211 участников прошла когнитивную оценку. Время наблюдения рассчитывалось как время от включения в исследование до диагностики деменции, смерти или итогового экзамена в зависимости от того, что произошло раньше. Модели были скорректированы с учетом возраста, пола и образования, а затем дополнительно скорректированы с учетом расы, статуса курения, алкогольного статуса, ИМТ, физической активности, социальных связей, СРБ и хронических состояний (многофакторной модели).

Согласно полученным результатам анемия связана с более быстрым снижением глобальных когнитивных способностей (β=-0,08, 95% ДИ -0,14–-0,01) и скорости обработки данных (β=-0,10, 95% ДИ -0,19–-0,01). За время наблюдения продолжительностью 9,76 (7,55–11,39) года у 6 272 человек развилась деменция. Коэффициент риска развития деменции составил 1,57 (95% ДИ 1,38–1,78) у людей с анемией, а анемия ускорила начало деменции на 1,53 (95% ДИ 1,08–1,97) года. Риск развития деменции, как правило, был выше у людей как с анемией, так и с высоким уровнем СРБ (1,89, 95% ДИ 1,60–2,22). Кроме того, наблюдалась статистически значимая взаимосвязь между анемией и уровнем СРБ в отношении риска развития деменции (p=0,032; рис. 3).

 

Рис. 3. Совместное влияние анемии и уровня СРБ на риск деменции.

Fig. 3. Joint effect of anemia and C-reactive protein level on risk of dementia.

 

Исследователи пришли к следующим выводам: анемия связана с более быстрым снижением глобальной когнитивной функции и скорости обработки информации; анемия была связана с более высоким риском развития деменции как у женщин, так и у мужчин и могла предвосхищать начало деменции на 1,53 года; высокий уровень воспаления, по-видимому, усугубляет связь анемии и деменции.

По мнению авторов, процесс старения сопровождается изменениями в регуляции кроветворения и воспалении, в результате чего анемия и высокий уровень воспаления распространены среди пожилых людей [9]. Анемия и воспаление могут быть взаимосвязаны, поскольку их биологические механизмы имеют частично схожие пути развития [30]. Кроме того, как фундаментальные научные, так и эпидемиологические исследования показали, что воспаление играет роль в патогенезе деменции [31]. В выполненном J. Wang и соавт. [9] исследовании выявлена значительная взаимосвязь повышенного риска деменции вследствие совместного влияния анемии и высоких уровней СРБ. Хорошо известно, что накопление хронических патологий утяжеляет течение основного заболевания и может еще больше ухудшить физическое состояние пациентов [32]. Хронические состояния связаны с повышенным риском как анемии [33], так и деменции [34]. Существует несколько потенциальных механизмов, позволяющих связать анемию с ухудшением когнитивных функций. Во-первых, анемия может ограничивать мозговой кровоток, что приводит к недостаточному снабжению мозга кислородом [35]. В работе W. Kung и соавт. показано, что длительная гипоксия изменяет возбудимость и функциональную экспрессию каналов, отвечающих за обмен железа [36]. Анемия стимулирует процесс образования белка β-амилоида посредством амилоидогенной трансформации его предшественника [37], что способствует ухудшению когнитивных функций и возникновению деменции. Во-вторых, длительное воздействие вялотекущего воспаления может привести к нейродегенерации и ухудшению когнитивных функций [38]. Провоспалительные цитокины могут изменять экспрессию и процессинг предшественника белка β-амилоида, косвенно вызывая ухудшение когнитивных функций [39]. В-третьих, дряхлость может являться еще одним последствием анемии, а также маркером повышенной уязвимости, что может быть связано с митохондриальной дисфункцией и риском ухудшения когнитивных функций [40]. Вследствие митохондриальной дисфункции увеличивается выработка активных форм кислорода, приводящая в результате к окислительному повреждению нейронов, что снижает когнитивные функции [41]. Наконец, также возможно, что ухудшение когнитивных функций является результатом нехватки витаминов группы B (например, витамина B₁₂ или фолиевой кислоты) вследствие анемии [42]. Данные показывают, что дефицит фолиевой кислоты и витамина B₁₂ в сыворотке крови связан с нейродегенеративными заболеваниями и когнитивными нарушениями из-за повышенного уровня гомоцистеина [43]. Повышение уровня гомоцистеина приводит к усилению окислительного стресса, способствует отложению белка β-амилоида и способствует атрофии ключевых областей мозга, связанных с болезнью Альцгеймера и снижением когнитивных функций [44–46].

Витамин В₁₂ и когнитивные нарушения

Исследование S. Jatoi и соавт., включавшее 202 пациента, показало, что аномально низкий уровень витамина B₁₂ может быть причиной значительной когнитивной дисфункции [47]. Известно, что низкий уровень витамина B₁₂ может быть причиной развития мегалобластной анемии, оказывать ингибирующее влияние на деление клеток и способствовать нарушению миелинизации оболочек нейронов [48]. Повышенные уровни метилмалоновой кислоты и гомоцистеина в сыворотке крови являются специфическими маркерами дефицита витамина B₁₂ и также связаны с ухудшением миелинизации. Низкий уровень витамина B₁₂ и высокий уровень гомоцистеина могут вызвать повреждение головного мозга вследствие окислительного стресса, что приводит к притоку кальция и апоптозу, а также к образованию окисленного гомоцистеина (например, гомоцистеинсульфиновой и гомоцистеиновой кислот) [49].

В целом уровень витамина B₁₂ снижается с возрастом, следовательно, распространенность дефицита витамина B₁₂ среди пожилого населения увеличивается [50]. Не существует точного определения, или «золотого стандарта», для диагностики дефицита витамина B₁₂, диагноз обычно основывается на выявлении низкого уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови наряду с клиническими признаками его дефицита. Не существует общепринятого порогового значения для определения дефицита, но уровень менее 203 пг/мл считается низким. ВОЗ предлагает использовать это пороговое значение с 2008 г., однако, поскольку было замечено, что неврологические проявления возникают при уровнях выше этого порогового значения (вероятно, из-за ухудшения миелинизации), предложено более высокое пороговое значение – 298–350 пг/мл [47].

Сниженное поступление витамина B₁₂ с пищей играет важную роль в возникновении состояния клинического дефицита, в частности в развивающихся странах именно плохой социально-экономический статус является ведущей причиной недостаточного уровня питания. У молодых людей основной причиной дефицита витаминов является недостаточное потребление продуктов животного происхождения, в то время как у пожилых пациентов в основе дефицитного состояния может лежать недостаточность их всасывания в кишечнике [51, 52]. Так, исследование, проведенное в Пакистане среди пациентов с гипотиреозом, показало, что почти 24% пациентов в возрасте 30–70 лет испытывают дефицит витамина B₁₂ [53]. Однако в развитых странах причины дефицита витаминов не ограничиваются только плохим питанием, как показало исследование A. Couderc и соавт. [54], следует иметь ввиду такие состояния, как синдром мальабсорбции, последствия гастрэктомии, избыточный бактериальный рост и длительный прием лекарств по поводу сопутствующих заболеваний (например, ингибиторов протонной помпы и препаратов, блокирующих H2-гистаминовые рецепторы, которые могут препятствовать высвобождению витамина B₁₂ из пищевых продуктов). Кроме того, в исследовании W. Yang и соавт. [55] показано, что прием метформина может вызывать дефицит витамина B₁₂, и это может происходить уже через 4 мес после начала лечения, но, как правило, дефицитное состояние развивается после 4–5 лет приема сахароснижающего препарата.

К клиническим проявлениям дефицита витамина В₁₂ относятся:

• гематологический синдром (анемический синдром, синдром вторичного дизмиелопоэза, синдром гемолиза);
• синдром трофических расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта (глоссит, стоматит, атрофия слизистой желудка при формировании аутоиммунного атрофического гастрита);
• повреждение слизистой оболочки и шейки матки с угрозой ракового процесса;
• нарушение функции иммунной системы (в 50% случаев – патология щитовидной железы);
• гипергомоцистеинемия (увеличение риска тромбозов, инсультов, инфарктов);
• синдром неврологических расстройств:
  
  1. фуникулярный миелоз;
  2. В₁₂-дефицитная полинейропатия;
  3. когнитивные нарушения и депрессия (в 2 раза выше риск развития сосудистой деменции и болезни Альцгеймера [44];
  4. невропатии краниальных и соматических нервов (зрительного, слухового, обонятельного, бедренного, локтевого и др.).

Исследование, выполненное J. Spence в 2016 г., показало, что метаболический дефицит витамина B₁₂ присутствует у 10–40% населения и часто упускается из поля зрения терапевтов, в то время как при его раннем выявлении пациента можно легко вылечить и тем самым предотвратить развитие как деменции, так и инсульта [56]. Повышенный уровень гомоцистеина является фактором риска снижения когнитивных функций. Исследования показывают, что у пациентов с болезнью Альцгеймера уровень витамина B₁₂ ниже, а уровень гомоцистеина выше, чем у пациентов без деменции. При этом высокие уровни гомоцистеина могут быть независимой причиной повреждения нейронов и ведущей причиной деменции.

Заместительная терапия витамином B₁₂ может улучшать когнитивную функцию [47]. Как сообщает C. Wong, классическим лечением дефицита витамина B₁₂ является его парентеральное введение, при этом обычно достаточно внутримышечных инъекций для восстановления тканевых запасов [57]. Считается, что витамин B₁₂ в форме гидроксикобаламина легче превращается в активный фермент и дольше сохраняется в организме по сравнению с цианокобаламином. Как правило, рекомендуется 1 мг в день в течение 1 нед или 1 мг 3 раза в неделю в течение 2 нед с последующим приемом по 1 мг в неделю в течение 1 мес, а затем по 1 мг/мес в качестве поддерживающей дозы. Коррекция факторов риска, связанных с дефицитом витамина B₁₂, таких как чрезмерное использование антибиотиков и ингибиторов протонной помпы при инфекции Helicobacter pylori, а также осведомленность о принципах здорового питания, также важны для профилактики и лечения этого вида анемии [47, 57].

Российское научное медицинское общество терапевтов рекомендует применение витамина В₁₂ в дозе 1000 мкг/сут перорально на протяжении как минимум 3 мес в качестве патогенетически оправданного лечения и реабилитации пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), для коррекции нарушений обоняния, уменьшения проявлений астенического синдрома (слабости, утомляемости) и когнитивных нарушений [58].

Заключение

В большинстве приведенных исследований обнаружена отчетливая связь между анемией, в частности низким уровнем витамина B₁₂, и тревожно-депрессивными расстройствами, а также с прогрессирующими когнитивными нарушениями. Вместе с тем необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить и уточнить наблюдаемые ассоциации и лежащие в их основе патогенетические механизмы в более широком масштабе наблюдений. Более того, мы призываем к скринингу анемии и дефицита витамина B₁₂, по крайней мере, среди пожилого населения и пациентов с депрессией, чтобы найти и предотвратить вызвавшие их причины, поскольку их своевременная коррекция может предотвратить надвигающиеся когнитивные нарушения до того, как это станет необратимым.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. М.М. Петрова – исследование, написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование; Н.Ю. Шимохина – концептуализация, методология, формальный анализ, написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование, валидация; А.А. Суворова – написание – первоначальный вариант, визуализация.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. M.M. Petrova – investigation, writing – original draft, review & editing; N.Yu. Shimokhina – conceptualization, methodology, formal analysis, writing – original draft, review & editing, validation; A.A. Suvorova – writing – original draft, visualization.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Marina M. Petrova

Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: stk99@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8493-0058

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Krasnoyarsk

Natalya Y. Shimokhina

Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: stk99@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0091-5265

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Krasnoyarsk

Alina A. Suvorova

Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: suvorova133708@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-6038-0550

Student

Russian Federation, Krasnoyarsk

References

Supplementary files