Gut microbiota modulation for enhanced efficacy and reduced toxicity of chemotherapy in pediatric acute leukemias: a review

Full Text

Введение

Острые лейкозы (ОЛ) – наиболее распространенная онкологическая патология в детской популяции, демонстрирующая растущую динамику. В некоторых регионах России отмечается рост смертности от злокачественных новообразований лимфатической и кроветворной ткани на 16% за 2012–2020 гг., что говорит о сохраняющихся проблемах организации оказания помощи детям с таким заболеванием [1].

Достижения в химиотерапии (ХТ) и трансплантологии, включающие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) как один из основных методов лечения ОЛ, повышают долгосрочную выживаемость пациентов до 90% [2, 3]. Однако такое агрессивное лечение сопряжено с тяжелыми побочными эффектами, наиболее часто из них встречаются мукозиты, нутритивная недостаточность и системные инфекции, которые снижают качество жизни пациентов и остаются причинами существующего процента летальных исходов [2–4]. В этом контексте приобретает актуальность концепция голобионта, рассматривающая макроорганизм и его кишечную микробиоту (КМ) как единую экологическую систему, нарушение которой лежит в основе многих патологических процессов [4]. Современные исследования с использованием технологии секвенирования следующего поколения позволили выявить, что КМ функционирует как эндокринный орган и активно влияет на системные воспалительные процессы, иммунный ответ и даже на метаболизм цитостатиков [2, 3]. Эти данные указывают на то, что дисбиоз может быть не только следствием, но и предвестником или даже фактором риска развития ОЛ.

В исследованиях M. Oldenburg и соавт. и I. Peppas и соавт. продемонстрировано, что у детей на момент диагностики острого лимфобластного лейкоза уже наблюдалось значительное снижение разнообразия микробиома, а также замедление его созревания, ассоциированное с известными эпидемиологическими факторами (кесаревым сечением и недостаточной продолжительностью грудного вскармливания), характеризующееся дефицитом бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), что, в свою очередь, снижает иммунный ответ и способствует лейкогенезу [4, 5]. В ходе лечения острого лимфобластного лейкоза усугубляющийся дисбиоз, проявляющийся началом преобладания представителей семейства Enterococcaceae, становится предиктором инфекционных осложнений, в частности сепсиса, что подтверждается данными клинических исследований: различия в составе микробиома достоверно связаны с последующим развитием сепсиса (p< 0,0001) [4, 6]. Нарушения состава микробиома могут персистировать долгие годы после завершения ХТ, проявляясь, например, истощением количества бактерий рода Faecalibacterium и способствуя отдаленным неблагоприятным последствиям пациентов [2, 4].

Таким образом, стратегии целенаправленной модуляции микробиома, наиболее перспективные из которых – трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), пробиотики и пребиотики, рассматриваются как инструмент для повышения эффективности и снижения токсичности ХТ. Опыт применения ТФМ у иммунокомпрометированных пациентов после алло-ТГСК в исследовании О.В. Голощапова и соавт. демонстрирует обнадеживающие результаты в виде полного регресса реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и элиминации мультирезистентных патогенов, что говорит об эффективности терапевтического потенциала метода [7].

Цель исследования – систематизация современных данных о роли КМ в патогенезе осложнений и эффективности терапии ОЛ у детей и анализ перспективных стратегий ее целевой коррекции для улучшения исходов лечения.

Материалы и методы

Отбор научных публикаций для данного обзора проводился в соответствии с рекомендациями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses – Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов). Алгоритм отбора исследований представлен на рис. 1. В результате поиска извлечено 2387 публикаций из базы данных PubMed/MEDLINE, 1240 публикаций найдено в Google Scholar и 2001 в eLIBRARY. Поисковые запросы включали следующие ключевые слова и их сочетания на русском и английском языках: онкология/oncology, лейкозы/leukemias, химиотерапия у детей / pediatric chemotherapy, токсичность химиотерапии / chemotherapy toxicity, микробиота кишечника / gut microbiota, дисбиоз/dysbiosis, короткоцепочечные жирные кислоты / short-chain fatty acids, пробиотики/probiotics, трансплантация фекальной микробиоты / fecal microbiota transplantation, персонализированная медицина / personalized medicine. Комбинированный поиск включал булевые операторы (AND, OR) для определения релевантности найденных источников. Поиск литературы проводился в течение 4 мес – с мая по август 2025 г., и охватывал публикации за последние 10 лет (2014–2025 гг.), чтобы отразить развитие этой научной области. Все авторы независимо друг от друга провели анализ названий и аннотаций извлеченных статей. При соответствии исследований критериям включения извлекался полный текст соответствующей публикации для детальной оценки. После многоэтапной процедуры отбора в окончательный анализ включено 63 источника.

 

Рис. 1. Алгоритм поиска исследований.

Fig. 1. Study search algorithm.

 

Критерии включения:

• публикации, содержащие данные о роли КМ в развитии осложнений ХТ (мукозита, инфекций, нутритивной недостаточности) у детей с ОЛ;
• публикации, исследующие влияние модуляции КМ (пробиотиков, пребиотиков, ТФМ, диеты) на эффективность и переносимость лечения;
• рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), проспективные и ретроспективные когортные исследования, метаанализы и систематические обзоры;
• исследования, имеющие в открытом доступе полные тексты на английском и/или русском языках;
• работы, опубликованные в рецензируемых научных журналах.

Критерии исключения:

• дубликаты публикаций;
• исследования, посвященные другим онкологическим заболеваниям (солидным опухолям) или взрослой популяции пациентов без выделения данных по детям;
• работы, не имеющие доступа к полному тексту;
• описания клинических случаев, обзоры литературы без систематической методологии, редакционные статьи и мнения экспертов, не содержащие оригинальных данных;
• исследования на моделях животных без последующего клинического подтверждения на людях.

Современные представления о КМ и ее роли в патогенезе онкогематологических заболеваний

1. Основные понятия

Современные представления о КМ развиваются в направлении от оценки качественного состава к анализу ее функций, а также метагенома (табл. 1). Ключевое значение для современных исследований имеет состояние эубиоза, характеризующееся стабильным разнообразием микрофлоры и ее метаболической активностью, а также дисбиоза, ассоциирующегося с развитием различных патологических состояний [8]. Исследования метагенома демонстрируют, что ХТ индуцирует нарушения, ведущие за собой снижение α-разнообразия микрофлоры, что создает основу для развития различных осложнений [9].

 

Таблица 1. Основные функции КМ в контексте онкогематологии Table 1. Major functions of intestinal microbiota (IM) in the context of haemato-oncology
Функция	Механизм	Клиническое значение	Источники
Иммуномодуляция	Влияние на дифференцировку Th17, миграция из кишечника	Патогенез иммуноопосредованных заболеваний и лейкозов	M. Bellone и соавт. [10]
Метаболизм ХП	Прямая инактивация гемцитабина, влияние на ферменты печени	Повышение эффективности и снижение токсичности ХТ	D. Chrysostomou и соавт. [8]
Поддержание барьерной функции	Продукция КЦЖК (бутирата), целостность эпителия	Профилактика мукозита, транслокации бактерий	C. Giromini и соавт. [15]
Колонизационная резистентность	Конкуренция с патогенами	Снижение риска инфекций, нейтропении	Y. Luo и соавт. [9]

 

2. Функции КМ в контексте онкогематологии

В контексте онкогематологии наиболее важная функция КМ – иммуномодуляция. Данные исследования M. Bellone и соавт. свидетельствуют о том, что КМ влияет на дифференцировку T-хелперов 17 (Th17), которые, мигрируя из кишечника, играют роль в патогенезе иммуноопосредованных заболеваний и некоторых злокачественных опухолей, в том числе лейкозов, что указывает на общие патогенетические механизмы [10]. Кроме того, КМ непосредственно участвует в метаболизме химиопрепаратов (ХП), что подтверждается данными исследования D. Chrysostomou и соавт. о прямой инактивации гемцитабина и опосредованном влиянии на ферменты печени [8]. Ярким примером служит иринотекан, конверсия которого в токсичный метаболит SN-38, который отвечает за противоопухолевую активность, зависит от бактериального фермента β-глюкуронидазы, а индуцированный им дисбиоз с увеличением численности таких видов, как Veillonella и Clostridium, коррелирует с тяжестью течения диспептических явлений [11].

Не менее важна роль КМ в поддержании целостности кишечного барьера, прежде всего за счет продукции КЦЖК, в особенности бутирата. Проспективное когортное исследование Y. Zeng и соавт. демонстрирует, что изменения в популяции бактерий, продуцирующих бутират, ассоциированы с развитием вторичной резистентности к ХТ, а тенденция к их снижению наблюдается при осложнениях [12]. Эта же функция тесно связана с противовоспалительным потенциалом микробиома и ее способностью обеспечивать колонизационную резистентность, нарушение которой, например, под действием антибиотиков широкого спектра ведет к колонизации кишечника мультирезистентными штаммами Klebsiella и Escherichia coli, которые повышают риск нейтропении [9]. Анализ базы данных KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes – Киотская энциклопедия генов и геномов) подтверждает, что ХТ приводит к нарушению метаболических путей, что отражается на системном уровне в виде кахексии, истощения путей биосинтеза аминокислот с разветвленной цепью и витаминов на фоне увеличения потенциала к биосинтезу липополисахаридов [13].

3. Клиническое значение состояния КМ в контексте исходов лечения

Интеграция полученных данных модуляции КМ в клиническую практику демонстрирует измеримо высокий терапевтический потенциал. По данным проспективного когортного исследования S. Nguyen и соавт. с участием 301 пациента выявлено, что высокое α-разнообразие КМ до начала ХТ считается предиктором снижения риска тяжелой гематологической токсичности [отношение шансов (ОШ) 0,94; p=0,048] и нейтропении (ОШ 0,94; p=0,016), при этом таксоны типа Synergistota оказывали протективный эффект, а отдельные представители рода Firmicutes ассоциировались с более высоким риском [14]. Эти результаты напрямую связывают исходное состояние микробного сообщества с переносимостью лечения пациентами, что подтверждает гипотезу о целесообразности первостепенной роли коррекции дисбиоза.

4. Механизмы защиты от побочных эффектов ХТ и методы коррекции микробиома

Наиболее важный механизм, опосредующий защиту от токсичности ХТ, – поддержание барьерной функции кишечника, где центральная роль отводится КЦЖК, в частности бутирату. Данные исследования C. Giromini и соавт. подтверждают, что бутират не только обеспечивает барьерную функцию in vitro, повышая экспрессию белков плотных контактов (ZO-1, клаудин-1) и муцинов (MUC2, MUC5AC) на модели клеток HT29-MTX-E12, но и оказывает выраженный терапевтический эффект при мукозитах [15]. Учитывая, что дефицит бутирата и бактерий-продуцентов тесно связан с развитием мукозита [16], перспективна таргетная модуляция микробиома с применением специфических штаммов, таких как Clostridium butyricum (CBM588).

Помимо описанных функций микробиома ярко иллюстрируется способность формирования резистентности к ХП на примере гемцитабина [17]. При этом прямая связь с лейкозами требует дальнейшего изучения, сам факт модуляции микробиотой эффективности цитостатиков подчеркивает универсальность описанных механизмов. Конвергенция данных из фундаментальных и клинических исследований формирует обоснование для внедрения мультимодальной модели онкомикробиома [8, 18], в которой оценка микробного статуса и последующая адъювантная модуляция микробиома, направленная на поддержание эубиоза и функций КЦЖК, – неотъемлемый компонент ХТ ОЛ у детей, имеющий потенциал к повышению ее эффективности.

Особенности течения дисбиоза кишечника у детей на фоне ХТ при ОЛ

Введение ХТ у детей с ОЛ приводит к серьезным нарушениям в экосистеме кишечного микробиома, которые становятся предиктором развития осложнений настоящего лечения (табл. 2) [19]. Непосредственное цитотоксическое действие ХП на быстро пролиферирующие клетки кишечного эпителия и саму микробиоту в сочетании с массивной антибиотикопрофилактикой становятся инициирующими факторами дисбиоза у детей [19]. Эти изменения приводят к нарушениям нутритивного статуса, ведущего к анорексии и необходимости введения парентерального питания, которое замедляет восстановление состава микрофлоры кишечника и продукцию КЦЖК (рис. 2) [20]. Исследование M. Adel и соавт. демонстрирует, что индукционная ХТ закономерно приводит к снижению α-разнообразия микробиома, которое лишь частично восстанавливается к концу курса лечения [19]. Таксономический профиль претерпевает изменения за счет снижения доли комменсальных родов, таких как Faecalibacterium и семейства Lachnospiraceae, при одновременном обогащении потенциально патогенными таксонами из семейства Enterobacteriaceae [21, 22]. Исходно более высокое α-разнообразие в виде Faecalibacterium, Ruminococcus, Blautia на момент диагностики ассоциируются с более благоприятными исходами ХТ, что указывает на прогностическую ценность параметров КМ до начала терапии [22]. Полученные данные о характере дисбиоза напрямую коррелируют с исходами лечения. Снижение разнообразия комменсальной флоры и доминирование условно-патогенных бактерий тесно связаны с риском развития фебрильной нейтропении и мукозита [19, 23]. Эпидемиологическое исследование M. Guarana и соавт. демонстрирует, что бактериемия, вызванная представителями E. coli, Klebsiella pneumoniae и Enterobacter spp., ассоциирована с повышенным риском развития шока и ранней смертности у пациентов этой группы [24]. В отдаленной перспективе дисбиоз играет роль в развитии осложнений, таких как РТПХ после ТГСК. Наименьшее α-разнообразие наблюдается именно у пациентов с РТПХ, а повышенное содержание таксонов Pasteurellaceae и Enterococcaceae в посттрансплантационном периоде ассоциируется с тяжестью диспептических явлений [25]. Важно отметить, что вызванные ХТ изменения КМ могут иметь стойкий характер, и даже после завершения лечения и достижения ремиссии состав микрофлоры не всегда восстанавливается, сохраняя отличия от здоровых детей, что влияет на качество жизни пациентов [26].

 

Таблица 2. Характеристика течения дисбиоза при ОЛ у детей Table 2. Dysbiosis characteristics in children with acute leukemia (AL)
Параметр	До начала ХТ	Во время проведения ХТ	После проведения ХТ
α-разнообразие	Снижено на момент диагностики	Значительно снижено	Частичное восстановление
Таксономическое разнообразие	↓Faecalibacterium, ↓Ruminococcus, ↓Blautia	↓Lachnospiraceae, ↑Enterobacteriaceae	Стойкие отличия от здоровых детей
Метаболиты	↓ КЦЖК (бутирата)	Значительное ↓КЦЖК	Медленное восстановление
Клинические корреляции	Прогноз исходов ХТ	Риск развития мукозита, нейтропении, инфекций	Влияние на качество жизни, риск РТПХ

 

Рис. 2. Порочный круг патогенеза ХТ – дисбиоз.

Fig. 2. The vicious circle of “chemotherapy(CT)-dysbiosis” pathogenesis.

 

Исследование E. Margolis и соавт. доказывает, что у детей, перенесших ТГСК, сигнатуры облигатных и факультативных анаэробов можно считать маркером бактериемии (HR 3.89), а соотношение оральных и кишечных анаэробов при нормальном уровне нейтрофилов характеризовало риск вирусного энтероколита (HR 1.96) [27]. Более того, выявление до ТГСК дисбиоза со сниженным содержанием Blautia и увеличением Fusobacterium позволяет прогнозировать развитие острой РТПХ, что создает основу для превентивной ТФМ у пациентов из группы высокого риска [28]. Накопленные данные формируют научную базу для разработки интервенционных стратегий, направленных на коррекцию микробного дисбаланса с целью улучшения процессов восстановления после ХТ при ОЛ, снижения частоты инфекционных осложнений и тяжести мукозита, а также профилактики РТПХ, что в конечном итоге может существенно повысить выживаемость и качество жизни детей, перенесших ОЛ.

Роль КМ в формировании ответа на ХТ и лекарственной устойчивости

В настоящее время КМ рассматривается как модулятор эффективности ХТ и потенциальный фактор лекарственной устойчивости, что открывает различные перспективы для разработки персонализированных стратегий лечения в онкологии. Данные исследования Е.И. Олехновича и соавт. свидетельствуют о влиянии отдельных бактериальных штаммов и их метаболитов на фармакокинетику и фармакодинамику цитостатиков [9]. Яркий пример – прямой метаболизм ХП микробными ферментами, который может изменять их биодоступность и терапевтическую активность. Так, в исследованиях S. Sayin и соавт. и G. Xu и соавт. продемонстрировано, что бактерии, экспрессирующие цитидиндеаминазу, в частности некоторые штаммы E. coli, а также Aggregatibacter actinomycetemcomitans, способны инактивировать гемцитабин, нуклеозидный аналог, путем его дезаминирования, что приводит к развитию лекарственной резистентности опухолевых клеток [29, 30]. Этот механизм не зависит от длины изоформы цитидиндеаминазы, что наглядно демонстрирует, как дисбиоз, характеризующийся накоплением указанных выше таксонов, может напрямую снижать эффективность лечения. Адаптация бактерий к ХП, например, путем инактивации нуклеозидного переносчика NupC у E. coli, может увеличивать лекарственную нагрузку на соседние раковые клетки, указывая на сложный, динамичный и контекст-зависимый характер бактериально-лекарственных взаимодействий в опухоли [29]. Эти данные указывают на необходимость мониторинга не только генетических маркеров резистентности в опухолевых клетках, но и микробных таксонов, способных к модификации ХТ.

Еще один важнейший механизм влияния КМ в ответ на ХТ – системная модуляция противоопухолевого иммунитета, в котором микробные метаболиты выступают в качестве кофакторов биохимических реакций [9, 31]. Бутират и другие КЦЖК, продуцируемые комменсальными родами, такими как Faecalibacterium и представителями семейства Lachnospiraceae, способны усиливать эффективность оксалиплатина и других цитостатиков за счет активации цитотоксической функции CD8+ Т-лимфоцитов в опухоли путем запуска механизма, зависимого от транскрипционного фактора ID2 и сигнального пути ИЛ-12 [32]. Это подтверждается данными исследования С.И. Павловой, в котором у пациентов, имевших ответ на терапию оксалиплатином, уровень бутирата в сыворотке крови значимо выше, чем у резистентных к терапии пациентов. Таким образом, можно предположить, что обеднение микрофлоры бутират-продуцентами на фоне ХТ – характерный признак дисбиоза, который может ослаблять противоопухолевый иммунитет, повышая тем самым лекарственную резистентность. Помимо метаболических функций КМ участвует в поддержании гомеостаза иммунных клеток, в частности баланса между провоспалительными Th17-лимфоцитами и противовоспалительными Treg-клетками, который важен для адекватного иммунного ответа [33]. Дисбиоз, вызванный лечением, может смещать этот баланс в сторону продукции провоспалительных факторов, что, с одной стороны, потенциально может усиливать противоопухолевую активность, с другой – усугублять иммуноопосредованную токсичность [34]. Это подчеркивает дуализм иммуномодулирующей функции КМ и необходимость поиска методов балансировки состава микрофлоры.

Таким образом, формируется гипотеза о том, что индуцированный ХТ дисбиоз может способствовать развитию вторичной лекарственной устойчивости лейкозных клеток не только через прямую инактивацию препаратов, но и опосредованно, через создание иммуносупрессивной и провоспалительной микросреды, нарушающей эффективный иммунный надзор. В исследовании S. Pötgens и соавт. у пациентов с острым миелоидным лейкозом интенсивная терапия приводила к глубоким и длительным изменениям в составе и метаболической активности КМ, включая снижение синтеза бактериальных аминокислот, что коррелирует с нарушением функции кишечного барьера и метаболическими нарушениями [35]. Можно предположить, что такое устойчивое нарушение микробного сообщества создает условия для хронического системного воспаления и иммунной дисрегуляции, что, в свою очередь, снижает чувствительность лейкозных клеток к последующим курсам терапии и способствует селекции резистентных клонов. В исследовании C. Vicente-Duenas и соавт., проведенном на лабораторных мышах, имевших предрасположенность к лейкозу, показано, что нарушение микробиома, вызванное антибиотиками, привело к индукции лейкозогенеза, что указывает на протективную роль комменсальной КМ в подавлении онкогенеза [36]. Этот защитный эффект утрачивается при дисбиозе, который также может быть индуцирован и при ХТ, что создает условия для прогрессирования заболевания и развития резистентности.

Современные стратегии модуляции КМ у пациентов с ОЛ

Пробиотики и пребиотики, ТФМ

В свете описанных данных о роли дисбиоза кишечника в патогенезе осложнений на фоне ХТ при лечении ОЛ у детей актуален активный поиск стратегий модуляции КМ. Среди современных методов применение пробиотиков и пребиотиков наиболее изучено и доказано, но остаются дискуссионные вопросы в контексте их применения у иммунокомпрометированных пациентов. Метаанализ РКИ, проведенный B. Yang и соавт., продемонстрировал, что использование пероральных пробиотиков статистически значимо снижает риск развития тяжелого мукозита [относительный риск 0,61, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,53–0,72] и мукозита средней и легкой степени тяжести (относительный риск 0,90, 95% ДИ 0,82–0,98), причем многоштаммовые препараты показали наибольшую эффективность по сравнению с одноштаммовыми [37]. Однако эти данные получены в гетерогенных популяциях, и их прямая экстраполяция на детей с лейкозами, особенно в фазу глубокой нейтропении, требует осторожности. Барьером для использования этого метода у детей с ОЛ служит потенциальный риск транслокации пробиотических штаммов и развития бактериемии, что в условиях агранулоцитоза может иметь фатальные последствия [38, 39]. Международные клинические рекомендации для пациентов, перенесших ТГСК, не включают применение пробиотиков в рутинную практику для профилактики инфекции Clostridium difficile [40]. В детской онкологии, с учетом описанных данных, акцент смещен в сторону коррекции питания посредством диет, в которых адекватное потребление пищевых волокон демонстрирует позитивное влияние на поддержание микробного гомеостаза. В исследовании S. Zhou и соавт. доказано, что потребление макро- и микронутриентов, включающих углеводы, клетчатку, β-каротин и витамин B₆, положительно коррелирует с уровнем α-разнообразия КМ у детей, прошедших ХТ по поводу ОЛ [41]. Данные экспериментальных моделей подтверждают, что диета с высоким содержанием клетчатки способствует увеличению численности продуцентов КЦЖК (Lactobacillus, Bifidobacterium) и снижению патогенных штаммов Enterobacteriaceae, что ассоциируется с улучшением гистопатологических показателей кишечной стенки и снижением кишечной проницаемости при мукозите [42].

Наиболее радикальный и сложный метод модуляции КМ – ТФМ, успешно зарекомендовавшая себя в лечении рецидивирующей инфекции C. difficile [43, 44]. Опыт применения ТФМ в онкогематологии, изначально ограниченный нозологией, постепенно расширяется, что дает возможности лечения таких осложнений, как стероидорезистентная острая РТПХ после аллогенной ТГСК [45, 46]. В проспективном когортном исследовании О.В. Голощапова и соавт. у пациентов после ТГСК с сочетанной инфекцией C. difficile и оРТПХ ТФМ продемонстрировала высокую клиническую эффективность, при этом полный положительный ответ достигнут у 64% пациентов – с низкой частотой диспептических явлений, кишечного кровотечения и абдоминального болевого синдрома, а также нормализацией состава микрофлоры кишечника в виде увеличения общей бактериальной массы, Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., E. coli и ключевого комменсала Faecalibacterium prausnitzii [47]. Аналогичные результаты, показывающие разрешение рефрактерной диареи без серьезных осложнений, связанных с проведением ТФМ, получены и в других исследовательских центрах [48]. Однако в педиатрической практике существуют ограничения для широкого внедрения ТФМ. Помимо очевидных рисков передачи оппортунистических инфекций существует проблема отсутствия стандартизированных протоколов отбора доноров, подготовки трансплантата и определения оптимального времени проведения процедуры у детей с активным ОЛ [40, 49]. Текущие международные клинические рекомендации для детей с онкологическими заболеваниями после ТГСК не имеют четко определенных показаний для применения ТФМ у детей с ОЛ, что подчеркивает необходимость накопления данных в РКИ, специализирующихся на детях с ОЛ [40]. Исходя из этого ТФМ имеет определенные перспективы применения с целью коррекции дисбиоза и профилактики осложнений ХТ, ее внедрение в рутинную педиатрическую практику ограничивается отсутствием доказательной базы безопасности, что требует дополнительных РКИ с целью определения соотношения пользы и рисков.

Диетические программы и перспективные «бактериальные препараты»

С целью оптимизации лечения ОЛ разрабатывают специализированные диеты, учитывающие нутритивный статус, метаболизм и состав КМ пациентов данной группы. Исследование S. Zhou и соавт. демонстрирует, что дети после ХТ потребляют значительно больше макронутриентов и антиоксидантов (витамины Е, С, селен) в сравнении со здоровой группой, причем адекватное потребление витамина B₆ и селена положительно коррелирует с показателем α-разнообразия КМ (Chao1 и Pielou's_e) [50]. Результаты указывают на возможность персонализированного контроля нутритивного статуса, направленного на поддержку роста комменсальных таксонов бактерий путем обеспечения их необходимыми субстратами. Интерес представляют специализированные питательные смеси и диеты с высоким содержанием клетчатки, служащие источником энергии для симбионтных бактерий, продуцирующих КЦЖК, в частности бутират, которые играют ключевую роль в поддержании гомеостаза слизистой оболочки кишечника, снижении воспалительных процессов и модуляции иммунного ответа, что важно для профилактики риска мукозита и других осложнений ХТ [51]. Рациональное питание, выходящее за рамки простого обеспечения суточной калорийности, может стать дополнительным инструментом мягкой коррекции дисбиоза. Однако, как подчеркивается в современных обзорах, стандартные диетические рекомендации могут быть неприменимы у пациентов данного профиля, что требует разработки персонализированных схем питания, основанных на глубоком фенотипировании, включая генетические особенности и метаболомный профиль КМ [52–54].

В разработке находятся «бактериальные» препараты, которые могут заменить пробиотики. Эти препараты – синтетические микробные консорциумы и синбиотики, разрабатываемые с учетом конкретных метаболических показателей пациентов с ОЛ [55, 56]. В отличие от моноштаммовых препаратов консорциумы, состоящие из нескольких взаимодействующих видов, способны выполнять сложные функции, включающие заселение кишечника в условиях воспаления, производство специфических метаболитов и вытеснение патобионтов. Яркий пример – препарат GUT-108, представленный в исследовании D. van der Lelie и соавт., – консорциум из 17 штаммов, который в экспериментальных моделях не только предотвращает развитие колита, но и индуцирует регрессию уже существующего воспалительного процесса за счет продукции противовоспалительных метаболитов и увеличения численности резидентных штаммов бактерий [57]. Прогресс в синтетической биологии, включая разработку ортогональных систем межклеточной коммуникации (например, на основе ацил-гомосеринлактонов), позволяет рационально проектировать такие консорциумы с определенными свойствами [58]. Эти продукты, классифицируемые как живые биологические средства (ЖБС), в настоящее время проходят строгую оценку, аналогичную лекарственным препаратам, что гарантирует их безопасность и качество [59, 60]. Одобрение FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США) первых ЖБС, таких как Rebyota и Vowst, знаменует собой важную веху и открывает возможность их применения в лечении детей с онкогематологической патологией [61]. В контексте ОЛ у детей востребовано направление, связанное с созданием консорциумов, способных не только снижать токсичность ХТ, но и модулировать фармакокинетику ХП, например путем ингибирования бактериальных ферментов, инактивирующих цитостатики [62]. Исходя из этого, переход от эмпирических методов к целевой модуляции КМ с помощью бактериальных препаратов – перспективная траектория в повышении эффективности и безопасности ХТ у детей с ОЛ (табл. 3).

 

Таблица 3. Перспективные направления модуляции микробиома Table 3. Promising directions of microbiome modulation
Направление	Сущность метода	Стадия разработки	Перспективы применения у детей с ОЛ
Синтетические микробные консорциумы	Рационально спроектированные сообщества штаммов	Экспериментальные модели, первые ЖБС	Высокие – требует целевой коррекции
Персонализированное питание	Диеты на основе метаболомного профиля	Исследовательские программы	Средние – требует валидации
Бактериальные препараты	Живые биологические средства (Rebyota, Vowst)	FDA одобрены для других показаний	Средние – требует оценки безопасности
Микробиомное профилирование	Мониторинг таксонов-мишеней	РКИ, когортные исследования	Высокие – есть возможность интеграции в клинические протоколы

 

Заключение

Проведенный анализ литературы демонстрирует важную роль КМ в модуляции эффективности ХТ у детей с ОЛ. Дисбиоз, как один из ключевых побочных эффектов ХТ, характеризуется снижением α-разнообразия и представительства комменсальных родов, таких как Faecalibacterium, Lachnospiraceae, и увеличением числа условно-патогенных таксонов, таких как Enterobacteriaceae, считается значимым фактором развития осложнений, протекающих в виде мукозита, фебрильной нейтропении, сепсиса и РТПХ при проведенном ТГКС. КМ, помимо рассмотренных функций, также влияет на метаболизм цитостатиков, рассмотренный на примере инактивации гемцитабина, и системный противоопухолевый иммунный ответ, модулируя активность ХТ. Наиболеее перспективными стратегиями коррекции дисбиоза оказались ТФМ, доказавшая эффективность при стероидорезистентной острой РТПХ, персонализированные варианты диет, синтетические микробные консорциумы и ЖБС. Интеграция целенаправленной модуляции микробиома в клинические протоколы лечения ОЛ у детей может повысить эффективность терапии, снизить токсичность и улучшить отдаленные исходы лечения, что требует дальнейших РКИ для валидации и стандартизации таких подходов, а также разработки правил оценки и безопасности введения данных средств.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. А.А. Муртазин – концептуализация, формальный анализ, написание – первоначальный вариант; А.Х. Исламгулов – формальный анализ, написание – первоначальный вариант; В.А. Малиевский – управление проектом, написание – рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A.A. Murtazin − conceptualization, formal analysis, writing – original draft; A.Kh. Islamgulov − formal analysis, writing – original draft; V.A. Malievsky − project administration, writing – review & editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Azat A. Murtazin

Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: beep.boy.official@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-4491-9495
SPIN-code: 2792-6429

Resident

 

Russian Federation, Ufa

Almaz Kh. Islamgulov

Bashkir State Medical University

Email: beep.boy.official@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0567-7515
SPIN-code: 8701-3486

Resident

 

Russian Federation, Ufa

Viktor A. Malievsky

Bashkir State Medical University

Email: beep.boy.official@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0522-7442
SPIN-code: 4429-2910

D. Sci. (Med.), Prof.

 

Russian Federation, Ufa

References

Supplementary files