Socialization of a patient with late-diagnosed classical phenylketonuria. Case report

Full Text

Введение

Классическая фенилкетонурия (ФКУ) представляет собой аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена незаменимой аминокислоты – фенилаланина. Фенилаланин поступает в организм человека с белковой пищей [1, 2].

В норме большая часть данной аминокислоты метаболизируется по пути преобразования в тирозин, выступающий ключевым субстратом для биосинтеза меланина и катехоламинов, а ее незначительная доля вовлекается в процессы белкового синтеза. Основу патогенеза ФКУ составляет блокада реакции гидроксилирования фенилаланина, что делает невозможным его конверсию в тирозин. Это нарушение приводит к двум главным последствиям: прогрессирующему накоплению фенилаланина в тканях и биологических жидкостях и параллельному дефициту синтеза тирозина. Повышенные концентрации фенилаланина интенсифицируют его катаболизм по альтернативным путям. В результате образуются аномальные метаболиты, такие как фенилпировиноградная, фенилуксусная и фенилмолочная кислота. Данные соединения обладают выраженным нейротоксическим действием и оказывают повреждающее воздействие на различные органы и системы [2, 3]. Наиболее уязвимой является центральная нервная система. Токсический эффект реализуется через несколько механизмов: избыток фенилаланина вызывает нарушение аминокислотного гомеостаза в головном мозге (ГМ), подавляет синтез миелина и критически снижает продукцию ключевых нейромедиаторов – норадреналина и серотонина. Эти процессы грубо нарушают нормальные процессы созревания и функционирования центральной нервной системы [2, 3–5].

Фенилаланин – это конкурентный ингибитор тирозиназы, ключевого фермента синтеза меланина. При блокаде этого пути наряду с уменьшением доступности тирозина, который является предшественником меланина, происходит гипопигментация волос и кожи [3].

ФКУ является одним из наиболее частых наследственных заболеваний. Частота болезни варьирует в зависимости от популяции: от 1:4370 в Турции до 1:80 500 в Японии. Наиболее распространена ФКУ среди европеоидной расы [4, 6, 7]. В Российской Федерации, по данным неонатального скрининга, частота заболевания составляет 1:7000 и колеблется от 1:4735 в Курской области до 1:18 000 в Республике Тыва, в г. Москве – 1:5600 [8].

Клинические проявления классической ФКУ зависят от сроков начала диетотерапии. Без соответствующего лечения у пациентов развивается тяжелое поражение нервной системы. При своевременном начале лечения можно избежать выраженных клинических проявлений болезни [9]. Без лечения в первые недели жизни дети перестают реагировать на окружающее, не узнают мать, не фиксируют взгляд, не реагируют на яркие игрушки, не переворачиваются. Физическое развитие страдает меньше, но происходит некоторое уменьшение окружности головы или микроцефалия, поздно прорезываются зубы. У большинства нелеченных детей – светлые волосы и голубые глаза. Кожа почти полностью лишена пигмента и имеет повышенную чувствительность к инсоляции и травмам. В связи с этим нередко наблюдаются тяжелая экзема, дерматит и повышенная склонность к гнойничковым инфекциям.

Ключевые клинические проявления нелеченной ФКУ включают тяжелые неврологические и когнитивные нарушения.

1. Интеллектуальное развитие: развивается тяжелая умственная отсталость (IQ< 50).
2. Неврологические расстройства: эпилептические приступы встречаются примерно у 50% пациентов и часто носят резистентный к противосудорожной терапии характер. При проведении электроэнцефалографии эпилептическая активность регистрируется у 85–90% больных. Также могут наблюдаться другие неврологические симптомы: атаксия, гиперкинезы, тремор рук, парезы по центральному типу.

Указанные неврологические симптомы напрямую связаны с нарушением миелинизации нервных волокон и снижением плотности белого вещества ГМ, что является следствием токсического действия повышенного уровня фенилаланина.

В настоящее время клинические проявления ФКУ практически не встречаются, что связано с ранней диагностикой заболевания и своевременным началом лечения. Однако в редких случаях пациенты могут быть «пропущены» при проведении массового скрининга или родители могут не соблюдать назначенную диету, поэтому следует исключать ФКУ при умственной отсталости у детей.

Для диагностики болезни следует определять уровень фенилаланина в крови, который повышается более 120 мкмоль/л (2 мг/дл). Главное в лечении ФКУ – это достижение нормального нейрокогнитивного и физического развития пациента, психосоциальной адаптации. Для этого необходимо снижать уровень фенилаланина в крови и регулярно его контролировать. Как можно раньше (до 3 нед после рождения) ограничивают поступление фенилаланина с пищевыми продуктами [2, 3, 10, 11]. Лечение начинают проводить при уровне фенилаланина в крови ≥360 мкмоль/л [4, 7]. Больным рекомендуют гипофенилаланиновую диету [12, 13]. Также пациентам назначают специализированные продукты лечебного питания для коррекции уровня фенилаланина и улучшения качества жизни [13, 14]. Необходим мультидисциплинарный подход в лечении больных ФКУ [2].

Несмотря на то что уже длительное время проводится скрининг новорожденных на ФКУ, возможны случаи поздней диагностики заболевания. Обычно это приводит к выраженным когнитивным нарушениям даже несмотря на начатое лечение, что может предположить отказ от диетотерапии у этих больных. В статье приводится наблюдение пациентки с поздней диагностикой классической формы ФКУ и выраженным положительным эффектом на фоне диетотерапии с возможностью социализации, что показывает необходимость и перспективность лечения болезни даже при поздней диагностике.

Цель исследования – представить эффективность диетотерапии при ФКУ даже при поздней диагностике заболевания.

Описание клинического случая

Представлен клинический случай социализированной взрослой пациентки с поздно диагностированной классической ФКУ и положительным эффектом диетотерапии.

Под нашим наблюдением находилась больная 40 лет, у которой в возрасте 3 лет диагностирована классическая форма ФКУ.

Анамнез: от 4-й беременности, протекавшей с токсикозом в 1-й половине и гестозом (протеинурия) − во 2-й половине. Первая и 2-я беременности завершились медицинскими абортами, 3-я − самопроизвольным выкидышем на сроке 10 нед. Роды срочные, с оказанием пособия (акушерские щипцы). Ребенок закричал сразу. Голову держит с 1,5 мес, ходит с 1,5 года. Первые слова – после 3 лет. Фразовая речь – с 4 лет. В возрасте 3 лет в областной психиатрической больнице установлен диагноз ФКУ.

При осмотре гиперпигментация кожи, волос не выявлена. Неврологический статус: черепно-мозговые нервы без очаговой симптоматики. Сухожильные рефлексы оживлены, равномерные без расширения рефлексогенных зон. Патологические рефлексы отсутствуют. В позе Ромберга устойчива. Отмечается легкий тремор пальцев рук. Пальценосовую пробу выполняет точно. Чувствительность не нарушена. По шкале MMSE оценка когнитивных функций составила 26 баллов (при нормальном значении 28–30 баллов).

Проведена ДНК-диагностика, выявлена мутация в гене РАН: c,782G>A (p.Arg243Gln) и c.1199+1G>C(IVS11+1G>C).

На магнитно-резонансной томографии ГМ (рис. 1) выявлено умеренное понижение магнитно-резонансного сигнала на Т1-взвешенном изображении (ВИ) от перивентрикулярного белого вещества. В области передних рогов боковых желудочков в подкорковых отделах теменных долей по ходу U-образных волокон определяются очаги повышенного магнитно-резонансного сигнала от Т2-ВИ и FLAIR, изоинтенсивные на Т1-ВИ, размером до 6×4 мм, с четкими контурами, без признаков перифокального отека. Заключение: магнитно-резонансная картина лейкоэнцефалопатии.

 

Рис. 1. Магнитно-резонансная томография ГМ больной ФКУ

Fig. 1. Magnetic resonance imaging of the brain of the patient with phenylketonuria

 

По данным эхокардиографии выявлены пролапс митрального клапана 1-й степени, дегенерация створок.

По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости и почек обнаружены признаки птоза желудка и желчного пузыря, поликистоз правой почки.

С 3-летнего возраста пациентка получает диетотерапию. С 15 лет на фоне психоэмоционального перенапряжения у пациентки отмечалось развитие нейродермита. С 17 до 30 лет диету пациентка не соблюдала. Фенилаланин в крови находился на уровне 944,74 мкМ/л при референсном значении до 120,0 мкМ/л. В 30 лет возобновила прием аминокислотной смеси и соблюдение диеты.

В возрасте 20–27 лет зафиксирован эпизод выраженной потери массы тела с последующим медленным восстановлением. В 28 лет на фоне позитивного эмоционального состояния без лечения произошла полная регрессия симптомов нейродермита. С 30 лет после физических и эмоциональных нагрузок вновь отмечаются проявления нейродермита, выпадение волос на голове.

В общеобразовательной школе пациентка обучалась по индивидуальной программе. Отмечались застенчивость, неуверенность в себе. После школы окончила хоровое училище. Работала музыкальным руководителем в детском саду, затем – руководителем хора в отделе социальной защиты, в последующем – регистратором в поликлинике. В настоящее время пишет популярную музыку, имеет собственный музыкальный альбом в сети Интернет. Получает пенсию по инвалидности.

Пациентка продолжает соблюдать диету, получает аминокислотную смесь.

Обсуждение

Классическая ФКУ представляет собой наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислот, что приводит к токсическому накоплению фенилаланина в организме [14]. ФКУ является одним из наиболее частых наследственных заболеваний, при котором разработано лечение, поэтому начат скрининг новорожденных на ФКУ в 1962–1963 гг. [13]. Вначале диагностику болезни проводили с помощью пробы Фелинга для определения уровня фенилпировиноградной кислоты в моче. Проба Фелинга (или реакция Фелинга) впервые применена и описана немецким химиком Германом фон Фелингом в 1849 г. [15]. Для диагностики ФКУ ее впервые применили в 1934 г. [16], но она применялась не в ранние сроки. Диагноз обычно устанавливался сравнительно поздно, и у детей уже развивалась умственная отсталость, приводящая к инвалидности. Проба Фелинга применялась для диагностики ФКУ у детей, как правило, старше 4–6 нед жизни, но чаще в возрасте 2–3 мес и старше. Это связано с тем, что для получения положительного результата концентрация фенилпировиноградной кислоты в моче должна достичь достаточно высокого уровня, что происходит не сразу после рождения [17]. Проба Фелинга и ее модификации (например, использование таблеток Clinitest) стали одними из первых массовых скрининговых тестов для выявления ФКУ у детей в 1950–1960-х годах до появления более специфичных бактериологических и хроматографических методов [18].

В начале 1960-х годов за рубежом был применен тест Гатри для определения уровня фенилаланина в крови [19], а в конце 1960-х годов этот тест использовали для проведения массового скрининга новорожденных на ФКУ и назначения диетотерапии. В России скрининг новорожденных на ФКУ с определением уровня фенилаланина в крови начался с 1970-х годов, когда проводились пилотные исследования. В 1985 г. принят приказ Минздрава СССР, который ознаменовал начало повсеместного обязательного скрининга на ФКУ на всей территории страны. В 1993 г. скрининг на ФКУ включен в федеральную программу РФ и произведена дальнейшая ее оптимизация¹². В Московской области такой скрининг начал проводиться с 1980-х годов. ФКУ стала первым заболеванием, для выявления которого проводился скрининг новорожденных на наследственное заболевание в РФ. Ранняя диагностика болезни позволила вовремя исключить молоко, содержащее фенилаланин, из питания больных и заменить его на специальную смесь, не содержащую эту аминокислоту. Все это привело к нормальному развитию людей с генетическими мутациями, приводящими к ФКУ. Благодаря скринингу новорожденных на ФКУ снизилось число инвалидов, которые требуют значительных финансовых затрат от государства на содержание не только их, но и обслуживающего лица [20, 21]. Ухаживающие за инвалидом лица исключались из работающего населения, что также приносило финансовый ущерб государству. Кроме того, пациенты в силу тяжести заболевания не имели детей, что неблагоприятно сказывалось на демографии государства.

Несмотря на то что скрининг новорожденных является законодательно закрепленным¹,³ , родители дают информированное согласие на него. По разным причинам возможны отказы от проведения скрининга новорожденного. Могут быть иные причины, не позволяющие проводить 100% скрининг новорожденных, 99% охват новорожденных скринингом считается удовлетворительным, поэтому могут быть случаи поздней диагностики заболевания. И до настоящего времени всех детей с задержкой умственного развития следует обследовать для диагностики ФКУ. Рекомендовано исследование аминокислот и ацилкарнитинов в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии для исключения классической ФКУ и других видов гиперфенилаланинемии при когнитивных нарушениях у детей [8]. Этот метод позволяет выявлять не только ФКУ, но и другие заболевания, связанные с патологией аминокислот, т.к. клинически они могут быть похожи и также сопровождаются задержкой психомоторного развития, наличием эпилептических приступов. Раньше, до внедрения метода тандемной масс-спектрометрии, применяли метод тонкослойной хроматографии, который является более трудоемким и менее информативным, ограничивает количество исследуемых аминокислот. Метод тандемной масс-спектрометрии в настоящее время используется для массового скрининга новорожденных и позволяет определять изменение уровня как аминокислот в крови, так и органических кислот в моче, т.к. при органических ацидуриях уровень органических кислот в крови может быть нормальным, а в моче он повышается.

При естественном течении ФКУ у детей развиваются серьезные неврологические расстройства, включая задержку умственного развития, умственную отсталость, эпилептические приступы [13]. При поздней диагностике болезни лечение в виде диетотерапии с исключением продуктов, содержащих фенилаланин, использованием специальных белковых смесей, не содержащих эту аминокислоту, не оказывало значительного положительного эффекта, что приводило к отказу от диетотерапии. Однако наш случай демонстрирует, что даже при поздней диагностике и начале диетотерапии возможно достичь значительных успехов в социализации и профессиональной деятельности пациента.

В данном клиническом случае у пациентки диагностирована ФКУ в возрасте 3 лет, что значительно позже, чем рекомендовано для оптимального исхода [8]. Несмотря на это, соблюдение диеты и использование специальных аминокислотных смесей позволили ей не только завершить образование, но и реализовать себя в профессиональной сфере. Это подчеркивает важность индивидуального подхода к каждому пациенту, а также необходимость поддержки и вовлечения медицинских специалистов в процесс лечения и социализации.

Несмотря на наличие неврологических особенностей, таких как оживление сухожильных рефлексов и легкое снижение когнитивных функций, пациентка смогла адаптироваться к жизни в обществе. Она работала музыкальным педагогом и активно занимается творческой деятельностью. Это подтверждает, что даже при наличии определенных ограничений, связанных с заболеванием, возможно добиться успеха в различных аспектах жизни при условии соблюдения диетотерапии.

Следует отметить, что в процессе социализации пациента важным аспектом является не только соблюдение диеты, но и поддержка со стороны семьи, образовательных учреждений и медицинских работников. Комплексный подход к лечению и поддержке пациентов с ФКУ может значительно улучшить их качество жизни и помочь в преодолении трудностей, связанных с заболеванием.

Представленный клинический случай подчеркивает необходимость повышения осведомленности о ФКУ и ее последствиях, а также важность ранней диагностики. Внедрение программ скрининга новорожденных на ФКУ существенно снижает количество случаев поздней диагностики и, как следствие, улучшает прогноз для пациентов.

Заключение

Результаты нашего наблюдения подтверждают, что даже при поздней диагностике классической ФКУ и запоздалом начале диетотерапии пациенты могут достигать значительных успехов в социализации и профессиональной деятельности. Это открывает новые горизонты для улучшения качества жизни людей с ФКУ и подчеркивает важность комплексного подхода к их лечению и социализации. Представленный клинический случай демонстрирует, что даже при диагностике в возрасте 3 лет возможна успешная социализация пациента при условии соблюдения диетотерапии. Несмотря на ряд неврологических особенностей и когнитивных трудностей, пациентка смогла достичь значительных успехов в образовании и профессиональной деятельности, что подчеркивает важность раннего выявления и своевременного назначения диеты. Положительный эффект диетотерапии, даже при запоздалом начале, подтверждает необходимость ее применения для улучшения качества жизни и функциональных возможностей таких пациентов.

Данный случай служит вдохновляющим примером для дальнейших исследований и практических приложений в области лечения и поддержки людей с ФКУ. Он также подчеркивает важность комплексного подхода к их социализации. Надеемся, что результаты нашего наблюдения будут способствовать более глубокому пониманию этой редкой болезни и активному вовлечению специалистов в ее изучение и лечение.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. О.П. Сидорова – написание – первоначальный вариант, визуализация; Е.В. Проскурина – концептуализация, надзор, написание – рецензирование и редактирование

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. O.P. Sidorova – writing – original draft preparation, visualization; E.V. Proskurina – conceptualization, supervision, writing – review & editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Информированное согласие на публикацию. Пациентка подписала форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

 

¹ Приказ Минздрава СССР №1030 от 06.09.1985 «О мерах по дальнейшему совершенствованию выявления наследственных болезней обмена веществ (фенилкетонурии и галактоземии) у детей раннего возраста»

² Приказ Минздрава РФ №316 от 30.12.1993 «О дальнейшем развитии и совершенствовании медико-генетической помощи населению Российской Федерации».

³ Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21 апреля 2022 г. №274н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями».

About the authors

Elena V. Proskurina

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: alberus17@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-4865-433X
SPIN-code: 8105-7528

Head of Center

Russian Federation, Moscow

Olga P. Sidorova

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Author for correspondence.
Email: sidorovaop2019@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4113-5799
SPIN-code: 9828-2653

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files