The choice of treatment approach for mild and moderate ulcerative colitis: A review

Full Text

Введение

Легкие и среднетяжелые формы заболевания констатируются у большинства больных язвенным колитом (ЯК), преимущественно при проктите, проктосигмоидите и левостороннем колите, в то время как тяжелые формы встречаются только у 10–15% пациентов [1, 2]. Как правило, тяжесть атаки ЯК коррелирует с протяженностью поражения толстой кишки [3].

Согласно результатам датского эпидемиологического исследования у 73% пациентов отмечался проктосигмоидит. Ретроградное распространение воспаления выявлено у 23% пациентов в течение 7 лет наблюдения и служило прогностическим маркером тяжелого течения заболевания [1].

Современная стратегия лечения ЯК (treat to target – лечение до достижения цели) предусматривает достижение не только клинической, но и эндоскопической ремиссии [4].

В соответствии с российскими и зарубежными клиническими рекомендациями в качестве 1-й линии терапии пациентам с легкой и среднетяжелой атаками ЯК рекомендуются препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) [5, 6]. Непатентованное название 5-АСК – месалазин. Препарат широко используется для лечения как дистальных, так и распространенных форм ЯК.

В настоящее время для лечения легких и среднетяжелых форм ЯК предлагаются различные пероральные и ректальные формы препарата месалазина. Выбор конкретного лекарственного препарата (ЛП) месалазина и способа его введения часто вызывает трудности у практикующих врачей. Лечение резистентных к терапии месалазином дистальных форм ЯК также представляет серьезную проблему. В этом случае к терапии рекомендуют добавить ректальные формы топического глюкокортикоида (ГК) – будесонида [6, 7].

Цель исследования – на основании анализа источников литературы определить место месалазина и будесонида в современных схемах лечения легких и среднетяжелых форм ЯК.

Выбор ЛП месалазина и способа его введения при легких и среднетяжелых формах ЯК

Месалазин оказывает множество лечебных эффектов при ЯК:

• подавляет синтез медиаторов воспаления (простагландинов и лейкотриенов) путем ингибирования циклооксигеназы;
• ингибирует функции нейтрофильных гранулоцитов – миграцию, дегрануляцию, фагоцитоз и образование свободных токсичных кислородных радикалов;
• тормозит синтез фактора, активирующего тромбоциты;
• оказывает антиоксидантное действие;
• участвует в активации рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом γ, играющих ключевую роль в поддержании целостности слизистой оболочки (СО) кишечника;
• значимо влияет на экспрессию генов, ответственных за инвазивность, метаболизм и стрессоустойчивость бактерий;
• эффективно ингибирует нуклеарный фактор каппа-би, отвечающий за регуляцию генной активности и синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 6, 8, фактора некроза опухоли α).

Кроме того, месалазин стимулирует апоптоз (запрограммированную гибель клеток) клеток колоректального рака, подавляет митогенактивированную протеинкиназу и уменьшает скорость пролиферации СО толстой кишки у пациентов со спорадическими полипами [8, 9].

Месалазин обладает наилучшим профилем безопасности по сравнению с базисными лекарственными средствами других фармакологических групп – ГК, генно-инженерными биологическими препаратами и таргетными иммуносупрессорами [10].

Первым ЛП для лечения ЯК, который содержал в составе молекулу 5-АСК, был сульфасалазин (салазосульфапиридин). Молекула 5-АСК в сульфасалазине соединяется азотной связью с молекулой сульфаниламида – сульфапиридина. В толстой кишке фермент бактерий азоредуктаза разрушает азотную связь, высвобождая активный противовоспалительный компонент препарата – 5-АСК. Сульфапиридин выступает исключительно в качестве «носителя», позволяющего доставить 5-АСК в толстую кишку. Побочные эффекты при длительном приеме сульфасалазина встречаются у значительного числа больных.

Практически все побочные эффекты сульфасалазина обусловлены сульфапиридином. Его метаболизм осуществляется в печени посредством ацетилирования, поэтому у пациентов с медленным фенотипом данных реакций происходит накопление токсических концентраций сульфапиридина даже при использовании терапевтических доз препарата.

Большим достижением в лечении воспалительных заболеваний кишечника была разработка нового поколения ЛП, содержащих «чистый» месалазин. Эти ЛП позволяют избежать побочных эффектов, обусловленных сульфапиридином, и создать высокую концентрацию 5-АСК в зоне воспаления. Препараты месалазина I поколения для перорального приема отличаются различной защитной оболочкой таблетки, которая растворяется либо при определенном рН внутрикишечной среды, либо независимо от рН (транзит, начало высвобождения месалазина происходит уже в желудке).

В таблетках Салофальк® действующее вещество месалазин заключено в оболочку из специального полимерного материала, которая растворяется при рН>6, т.е. в терминальном отделе тонкой кишки и толстой кишке, поэтому в этих отделах кишечника создается наивысшая концентрация месалазина. Рекомендованная суточная доза таблеток Салофальк составляет 3,0–4,0 г, разделенных на 3–4 приема.

Введение в клиническую практику инновационных лекарственных форм месалазина на основе полимерных матриц (с возможностью однократного приема суточной дозы), таких как гранулы Салофальк®, способствует не только повышению эффективности стандартной терапии воспалительных заболеваний кишечника, но и значительному улучшению комплаенса. Это инновационная двухкомпонентная лекарственная форма, сочетающая pH-контролируемое высвобождение активной субстанции с длительным непрерывным выделением месалазина из ядра на основе оригинальной полимерной матрицы. Кишечнорастворимая защитная оболочка обеспечивает pH-зависимое высвобождение активной субстанции, начинающееся в терминальном отделе подвздошной кишки и продолжающееся в нижележащих отделах кишечника. Потеря действующего вещества до подвздошной кишки при этом минимальна. Полимерное матричное ядро обеспечивает длительное непрерывное выделение активной субстанции на всем протяжении толстой кишки, включая прямую кишку. Нерастворимое ядро гранулы, которое выполняет исключительно функцию доставки действующего вещества в толстую кишку, уже без месалазина может выходить со стулом. Это абсолютно нормальное предусмотренное явление, никоим образом не свидетельствующее о недостаточном высвобождении действующего вещества из гранул. Большое количество гранул (3 г препарата Салофальк вмещает примерно 3500 гранул) обеспечивает равномерное и эффективное распределение активной субстанции и благодаря очень большой площади поверхности (3 г гранул = 100 см²) гарантирует эффект даже при ускоренном пассаже по кишечнику при диарее.

Препарат Салофальк в гранулах может назначаться всего лишь 1 раз в день. Благодаря малому размеру гранул (приблизительно 1 мм), способствующему беспрепятственному пассажу через желудок, их можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Оптимальный профиль высвобождения гранул препарата Салофальк позволяет достичь многих клинических эффектов лечения при существенно более низких дозах месалазина (3,0 и 1,5 г) по сравнению с другими препаратами месалазина. Так, по данным объединенного анализа 4 проспективных рандомизированных двойных слепых исследований [11] с участием 705 пациентов с активным ЯК, гранулы препарата Салофальк в дозе 3 г/сут однократно (лечение 8 нед) были эффективны у 86% пациентов с проктосигмоидитом в достижении клинической ремиссии, существенно превосходя по эффективности действие таблеток. При этом гранулы ЛП продемонстрировали и более высокую эффективность в отношении заживления СО по сравнению с таблетками (достижение эндоскопической ремиссии зарегистрировано у 75% пациентов с проктосигмоидитом и левосторонним колитом при приеме гранул препарата Салофальк). При распространенном колите гранулы и таблетки препарата Салофальк демонстрируют примерно равную эффективность.

Согласно рекомендациям ЕССО (Европейской организации по изучению болезни Крона и колита) по диагностике и лечению ЯК [12] «у пациентов с проктосигмоидитом применение гранул 5-АСК (гранул Салофальк), а не таблеток, позволяет с большей вероятностью достигать клинической и эндоскопической ремиссии», что делает возможным рассматривать гранулы Салофальк в качестве препарата выбора перорального месалазина при дистальных формах ЯК [11].

Благодаря созданию высокой концентрации 5-АСК в СО гранулы Салофальк позволяют достичь гистологического заживления СО толстой кишки. По данным исследования [13] с участием 54 клинических центров в 13 странах, 380 пациентов с обострением ЯК, гранулы Салофальк по 3 г/сут в течение 8 нед как при одно-, так и трехкратном приеме были эффективны почти у 60% пациентов в достижении гистологического заживления СО толстой кишки (гистологическая ремиссия + улучшение).

Гранулы Салофальк позволяют сохранять стойкую клинико-эндоскопическую ремиссию у пациентов с ЯК, снижая риск рецидива на 55% по сравнению с плацебо [14]. Отсутствие рецидивов ЯК при приеме гранул Салофальк наблюдалось у 8 из 10 пациентов в течение 2,5 года. Это крайне важный момент, так как риск рецидива ЯК возрастает через 1 год после наступления ремиссии, что было показано в исследованиях с другими препаратами месалазина (гранулы Пентаса, Месалазин ММХ), где стойкость ремиссии оценивалась за 1 год наблюдения.

Разные профили высвобождения месалазина из таблеток и гранул препарата Салофальк позволяют создать наивысшую концентрацию активного компонента в том отделе кишечника, который поражен у конкретного больного. Для лечения ЯК, особенно дистальных форм, предпочтительны гранулы Салофальк, а для лечения идиопатического терминального илеита – таблетки Салофальк.

Терапевтический эффект месалазина зависит от его концентрации в СО толстой кишки, поэтому так важен способ его доставки в пораженный сегмент. Для язвенного проктита наивысшая концентрация месалазина в прямой кишке создается при использовании суппозиториев. Фармакокинетические исследования с использованием радиоизотопов показали, что в случае применения суппозиториев ректальных с месалазином активный компонент распределяется исключительно на СО прямой кишки. Если же использовать микроклизмы с суспензией месалазина, например микроклизмы Салофальк, в прямой кишке задерживается только 10% введенного препарата. Бóльшая часть распространяется ретроградно, достигая левого изгиба ободочной кишки [15]. При ректальном применении суспензии месалазина наблюдается низкая системная абсорбция. В зависимости от времени удержания этот уровень составляет 5–35% от введенной дозы. Концентрация месалазина в СО прямой кишки выше при его ежедневном введении [16].

Суппозитории Салофальк® наиболее эффективны при воспалении, ограниченном прямой и сигмовидной кишкой, и очень удобны для использования благодаря гладкой, скользящей поверхности и «торпедообразной» форме. Действующее вещество, высвобождаемое из суппозиториев Салофальк, у пациентов с ЯК концентрируется в прямой кишке и ректосигмоидном отделе кишечника. Это было доказано сцинтиграфическими исследованиями с меченными радиоактивным 99mTc суппозиториями Салофальк по 500 мг [17].

Рандомизированное клиническое многоцентровое исследование показало, что при активном язвенном проктите терапия суппозиториями Салофальк обеспечивала высокую частоту клинической ремиссии – почти у 90% пациентов. Заживление СО прямой кишки было достигнуто в 86% случаев, а время до первого разрешения симптомов (стул ≤3 в сут при отсутствии кровотечения) наступало на 5–7-й день терапии суппозиториями Салофальк [18] (рис. 1, 2).

 

Рис. 1. Эффективность терапии язвенного проктита суппозиториями Салофальк в дозах 500 и 1000 мг [адаптировано из: 18].

Fig. 1. The effectiveness of therapy of ulcerative proctitis with Salofalk suppositories at doses of 500 and 1000 mg [adapted from: 18].

 

Рис. 2. Скорость наступления клинического ответа на терапию язвенного проктита суппозиториями Салофальк в дозах 500 и 1000 мг [адаптировано из: 18].

Fig. 2. The timing of clinical response to therapy of ulcerative proctitis with Salofalk suppositories at doses of 500 and 1000 mg [adapted from: 18].

 

Широкая линейка лекарственных форм суппозиториев Салофальк (250 мг, 500 мг) позволяет подобрать индивидуальную дозу для эффективного лечения. Суппозитории 500 мг применяются (если суточная доза 1000 мг) по 1 суппозиторию утром и на ночь или 1 суппозиторий вечером (19:00–20:00) и на ночь.

Другая лекарственная форма препарата для ректального применения – пена Салофальк®. В 30 мл пены содержится 1,0 г месалазина. Каждый баллончик рассчитан на 14 впрыскиваний (по 1 г месалазина каждое). Салофальк в форме пены (аэрозоля) позволяет проводить эффективную местную терапию при воспалительных заболеваниях кишечника, обеспечивая оптимальный контакт действующего вещества с поверхностью СО. Эффективность пены сопоставима с эффективностью клизм Салофальк®, но при этом пациенты отдают предпочтение пене Салофальк как существенно более удобной в применении лекарственной форме. Следует отметить, что пена Салофальк в целом лучше удерживается на СО кишки за счет повышенных адгезивных свойств, чем жидкая суспензия в клизмах, что особенно важно для использования у пациентов с нарушенной резервуарной функцией прямой кишки, неотложными позывами на дефекацию и тенезмами.

Клиническая эффективность ректальных форм препаратов месалазина определяется концентрацией месалазина в СО толстой кишки [19]. Эффективность местных препаратов 5-АСК при проктите превосходит пероральные препараты, при использовании которых за счет быстрого транзита снижается контакт с воспаленной СО и уменьшается концентрация ЛП в прямой кишке [20–22]. В рандомизированном слепом исследовании в течение 4 нед сравнивался пероральный препарат месалазина (таблетки по 800 мг 3 раза в сутки) с ректальными суппозиториями месалазина (400 мг суппозиториев 3 раза в сутки). Частота клинической, эндоскопической и гистологической ремиссий была существенно выше при использовании ректальных суппозиториев с месалазином, чем его пероральной формы [21].

В то же время при левостороннем ЯК комбинация пероральных и местных форм препарата 5-АСК пролонгирует контакт СО прямой и сигмовидной кишки с активной субстанцией и способствует достижению более ранней и глубокой ремиссии [23, 24]. Однако при язвенном проктите сравнительных исследований комбинации пероральных и ректальных препаратов с монотерапией ректальными препаратами еще не проводилось [7].

Место будесонида в современных схемах лечения ЯК

Ректальные формы ГК следует подключать к терапии проктита и левостороннего колита при неэффективности или непереносимости местных и пероральных препаратов 5-АСК. Оптимальным ЛП из группы ректальных стероидов является пена будесонида (Буденофальк®). Ректальный будесонид предпочтительнее ректальных системных стероидов в связи с более быстрым наступлением клинического ответа и существенно меньшей частотой развития стероидных побочных эффектов [25].

Ректальная пена Буденофальк – единственный в России ЛП ГК для ректального применения, зарегистрированный для лечения легкой и среднетяжелой атаки язвенного проктита и проктосигмоидита. Пена будесонида длительно (примерно 6 ч) удерживается на СО прямой и сигмовидной кишки, поддерживая высокую местную концентрацию будесонида, а малый объем (20 мл) решает проблему с удержанием препарата. Клинический ответ при применении пены будесонида наступает в среднем уже на 7-й день лечения. При язвенном проктите и левостороннем колите ректальную пену Буденофальк следует добавлять для усиления терапии при отсутствии ответа (или недостаточном ответе) на ректальный месалазин или комбинацию ректального и перорального месалазина до назначения системных стероидов [26].

Исследования показали эффективность пены будесонида даже при тотальном ЯК, поскольку заживление СО дистальных отделов толстой кишки (начального «очага воспаления» при ЯК) способствует ремиссии заболевания вне зависимости от его распространенности [27].

По данным исследования T. Kobayashi и соавт. (2025 г.), пена будесонида обеспечивает раннее прекращение неотложных позывов к дефекации и анального недержания при ЯК [28].

Пена Буденофальк применяется при ЯК в дозе 2 мг (1 впрыскивание) 1 раз в день в течение 6–8 нед, при более выраженном воспалении доза может быть увеличена до 4 мг/сут (2 впрыскивания в день).

Комбинированная терапия левостороннего и тотального ЯК

В российских клинических рекомендациях для купирования легких и среднетяжелых атак ЯК предлагается комбинация таблеток или микрогранул месалазина с ректальными микроклизмами или пеной с месалазином [6]. Комбинированная терапия быстрее и эффективнее индуцирует ремиссию за счет гораздо более высокого (чем при монотерапии) уровня месалазина в СО кишечника. У пациентов в ремиссии, получающих поддерживающую терапию пероральным месалазином, дополнительное назначение месалазина ректально, даже 2 раза в неделю по выходным («терапия выходного дня»), достоверно превосходит по эффективности только пероральную терапию, приводя к снижению частоты рецидивов более чем в 4 раза (с 76,9 до 18,2%) [29].

Часть пациентов испытывают трудности при применении клизм с месалазином и отдают предпочтение суппозиториям с месалазином как более удобным для использования ректальным формам. Даже при наличии более распространенного колита заживление СО прямой кишки может улучшить клинические результаты. Поэтому для улучшения комплаенса комбинированной терапии легких и среднетяжелых атак ЯК может быть рекомендована комбинация пероральных препаратов месалазина, обеспечивающих высокую концентрацию на протяжении толстой кишки, включая ее дистальные отделы (гранул Салофальк 3–4 г/сут), и ректальных суппозиториев с месалазином (суппозиториев Салофальк 1–1,5 г/сут). Предложенная комбинация препаратов позволяет создать высокую концентрацию месалазина в левых отделах толстой кишки и существенно повысить эффективность проводимого лечения.

Рекомендуемый алгоритм лечения ЯК представлен на рис. 3.

 

Рис. 3. Алгоритм лечения ЯК [26].

Fig. 3. Treatment algorithm for ulcerative colitis [26].

 

Заключение

Основным ЛП для лечения легких и среднетяжелых форм ЯК в настоящее время является 5-АСК (месалазин). Клиническая эффективность месалазина зависит от его концентрации в СО пораженных отделов толстой кишки. При лечении язвенного проктита предпочтение отдается ректальным суппозиториям, так как они позволяют добиться наивысшей концентрации месалазина в прямой кишке. Тактика терапии левостороннего и тотального ЯК заключается в комбинации пероральных и ректальных форм препаратов месалазина. В случае резистентности к месалазину пациентов с язвенным проктитом или проктосигмоидитом рекомендуется применение топического ГК будесонида.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании «Др. Фальк Фарма ГмбХ».

Disclosure of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company Falk Foundation e.V.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. О.В. Головенко – написание − первоначальный вариант, рецензирование и редактирование, концептуализация, методология; И.Д. Лоранская – написание − первоначальный вариант, рецензирование и редактирование, формальный анализ, концептуализация; А.М. Осадчук – написание − первоначальный вариант, рецензирование и редактирование, концептуализация, методология.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. O.V. Golovenko – writing – original draft, review, editing, conceptualization, methodology; I.D. Loranskaia – writing – original draft, review, editing, formal analysis, conceptualization; A.M. Osadchuk – writing – original draft, review, editing, conceptualization, methodology.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Др. Фальк Фарма ГмбХ». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company Falk Foundation e.V. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Oleg V. Golovenko

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: drgolovenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7439-0983

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Irina D. Loranskaia

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: drgolovenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3681-4132

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Alexey M. Osadchuk

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: drgolovenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8488-9235

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files