Combination of non-alcoholic fatty liver disease and cholelithiasis: Pathophysiological and clinical relationships and specific features of therapy. A review

Full Text

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и желчнокаменная болезнь (ЖКБ) – широко распространенные заболевания во всем мире. НАЖБП представляет собой хроническое заболевание печени, связанное с метаболической дисфункцией, при котором более чем в 5% гепатоцитов определяется макровезикулярный стеатоз [1]. НАЖБП охватывает патологический спектр от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита, может потенциально привести к циррозу печени, и она тесно связана с избыточным весом, ожирением и наличием метаболических нарушений, таких как инсулинорезистентность (ИР), сахарный диабет 2-го типа (СД 2) и дислипидемия [2]. В настоящее время НАЖБП достигает масштабов эпидемии, являясь наиболее частой причиной хронических заболеваний печени во всем мире с распространенностью 25–30% населения в целом [3]. По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ-2 (2022 г.), распространенность НАЖБП в России составила 38,5% для мужчин и 26,6% – для женщин [4]. Пациенты с НАЖБП имеют более высокий риск смерти по сравнению с общей популяцией [5]. ЖКБ также признана серьезной проблемой общественного здравоохранения. В странах с западным стилем жизни (Европа, Северная Америка, Россия) ЖКБ регистрируется с частотой ~10–15%, среди лиц с признаками метаболического синдрома – с частотой ~20–30%, а самые высокие показатели распространенности наблюдаются среди латиноамериканского населения Центральной и Южной Америки [6]. Подобно НАЖБП, ЖКБ связана с ИР и метаболическим синдромом (МС), ассоциированным с такими заболеваниями, как ожирение, СД 2 и атеросклероз [7, 8]. С учетом общих факторов риска наличие обоих заболеваний у 1 пациента – частое клиническое проявление. Более того, частота обоих заболеваний увеличивается с возрастом. Данные исследований свидетельствуют о том, что оба заболевания взаимосвязаны и имеют общие патогенетические механизмы. Поэтому понимание взаимосвязи НАЖБП и ЖКБ и общих патофизиологических механизмов, лежащих в основе обоих заболеваний, позволит выбрать оптимальную патогенетическую терапию у коморбидных пациентов.

Ассоциация НАЖБП и ЖКБ

НАЖБП и ЖКБ имеют несколько общих факторов риска, такие как возраст, этническая принадлежность и метаболические нарушения, и связаны с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [2, 6]. Известно, что ЖКБ и НАЖБП тесно ассоциированы с такими сопутствующими заболеваниями, как ожирение, дислипидемия, нарушение углеводного обмена. Так, ожирение диагностируется у 51% больных, СД 2 – у 22,5%, гиперлипидемия – у 70%, артериальная гипертензия – у 40%, а МС – у 42,5% пациентов с НАЖБП [9].

Связь ЖКБ и НАЖБП изучали в наблюдательных исследованиях, результаты обобщены в метаанализах. В некоторых из этих исследований оценивалась распространенность ЖКБ у пациентов с НАЖБП, а в других – наоборот (т.е. частота НАЖБП у пациентов с ЖКБ). Так, T. Koller и соавт. [10] обнаружили более высокую распространенность ЖКБ среди пациентов с НАЖБП по сравнению с пациентами без НАЖБП (47% против 26% соответственно; p<0,0001), при этом НАЖБП являлась независимым фактором риска ЖКБ наряду с другими метаболическими факторами риска. В исследовании показана высокая распространенность бессимптомной ЖКБ в китайской популяции пациентов с НАЖБП младше 50 лет (отношение шансов – ОШ 1,74, 95% доверительный интервал – ДИ 1,44–2,12; p<0,0001) [11]. Стоит отметить, что распространенность ЖКБ при НАЖБП зависит от стадии заболевания и степени фиброза печени. Так, A. Fracanzani и соавт. [12] в исследовании, включившем 524 пациента с НАЖБП, подтвержденной биопсией, обнаружили распространенность ЖКБ на уровне 20%, при этом распространенность неалкогольного стеатогепатита была значительно выше у пациентов с ЖКБ по сравнению с пациентами без таковой (77% против 56%; p<0,01). Более того, распространенность ЖКБ увеличивалась с прогрессированием фиброза (F0-1 = 14%, F2-3 = 23% и F4 = 56%; p<0,01) и выраженностью некровоспалительной активности, с одной стороны. C другой стороны, систематический обзор и метаанализ 8 опубликованных исследований с участием 43 749 участников из разных этнических групп и регионов продемонстрировал, что НАЖБП – независимый предиктор ЖКБ с объединенным ОШ 1,75 [13].

Основываясь на имеющихся на данный момент данных, можно констатировать, что НАЖБП и ЖКБ имеют достоверную двунаправленную положительную связь. НАЖБП, по-видимому, является независимым фактором риска ЖКБ, в то время как ЖКБ, со своей стороны, представляет собой независимый фактор риска НАЖБП и в дополнение к метаболическим нарушениям, обычно присутствующим у этих пациентов, может рассматриваться как фактор риска повреждения печени у пациентов с НАЖБП [14].

Ассоциация НАЖБП с заболеваниями билиарной патологии не исчерпывается только холелитиазом. Стеатоз печени является независимым фактором риска формирования холестериновых полипов желчного пузыря (отношение рисков – OР 1,4, 95% ДИ 1,23–1,64; p<0,001), причем умеренный и выраженный стеатоз ассоциировался с наличием крупных полипов желчного пузыря (≥5 мм) [15]. Кроме того, обнаружена связь НАЖБП с развитием рака билиарного тракта (ОР 1,28, 95% ДИ 1,20–1,37), риск которого достоверно повышался с увеличением тяжести печеночного стеатоза [16].

Общие патофизиологические механизмы развития НАЖБП и ЖКБ

В настоящее время ИР рассматривается в качестве ключевого фактора, обеспечивающего связь между НАЖБП и развитием холестеринового холелитиаза. Несколько исследований показали связь между системной и печеночной ИР и ЖКБ как в общей популяции, так и в группах высокого риска, таких как пациенты с СД 2, латиноамериканцы, коренные индейцы Северной Америки и беременные. Однако связь между ИР и развитием ЖКБ не может быть однонаправленной, поскольку некоторые данные свидетельствуют о том, что дисфункция желчного пузыря может также инициировать или усугублять ИР у предрасположенных к этому лиц [14]. Влияние ИР на образование желчных камней – важный патофизиологический фактор при анализе связи НАЖБП и ЖКБ. Образование холестериновых желчных камней связано как с аномальным составом желчи с перенасыщением холестерином, так и с аномальным функционированием желчного пузыря со сниженной сократимостью и нарушением секреции эпителием растворимых белков, способствующих зарождению кристаллов холестерина [6, 14]. Печеночная ИР непосредственно увеличивает секрецию холестерина желчью, одновременно снижая синтез желчных кислот, что приводит к литогенному составу желчи [17]. Помимо печеночной ИР системная или периферическая ИР также может влиять на образование желчных камней. Следует отметить, что системная ИР связана со снижением сократимости желчного пузыря у пациентов с худым телосложением без диабета [18], что может независимо способствовать развитию ЖКБ у пациентов с НАЖБП, поскольку они почти всегда имеют системную ИР [19].

Повышенный липогенез de novo – основной фактор развития стеатоза печени при состояниях ИР из-за чрезмерной активации липогенной ветви сигнального пути инсулина в гепатоцитах [19, 20]. Печеночный липогенез строго регулируется несколькими транскрипционными факторами, включая рецептор X печени (LXR), член суперсемейства гетеродимерных ядерных рецепторов, который активируется оксистеролами и играет решающую роль в секреции холестерина в желчь, поскольку он регулирует экспрессию ABC(ATP binding cassette)-транспортеров ABCG5/ABCG8, которые отвечают за канальцевую экскрецию холестерина и критически связаны с образованием желчных камней. Доступный свободный холестерин способен напрямую и мощно увеличивать синтез жирных кислот и скорость этерификации холестерина, способствуя образованию как желчных камней, так и жировой дистрофии печени.

Еще одним ключевым фактором транскрипции, связывающим патофизиологические пути НАЖБП и ЖКБ, является FXR – фарнезоидный х-рецептор. Он представляет собой ядерный рецептор желчных кислот, высоко экспрессируемый как в печени, так и в кишечнике [21], и служит ключевым метаболическим интегратором, регулирующим множественные пути, участвующие в гомеостазе холестерина, триглицеридов и глюкозы.

Общие патофизиологические механизмы, связывающие НАЖБП и ЖКБ, представлены на рис. 1.

 

Рис. 1. Общие патофизиологические механизмы, связывающие НАЖБП и ЖКБ.

Fig. 1. Common pathophysiological mechanisms linking NAFLD and CL.

 

НАЖБП и холецистэктомия

Последние десятилетия стали накапливаться данные, указывающие на усиление ИР и связанных с ней заболеваний, включая НАЖБП, после холецистэктомии. Так, показано, что холецистэктомия увеличивает риск НАЖБП в 2,4 раза [22], а МС – в 2 раза [23]. По данным 2-летнего наблюдения за пациентами после холецистэктомии отмечается усиление ИР (увеличение индекса НОМА – homeostasis model assessment) и накопления жира в печени (по данным магнитно-резонансной томографии) в сравнении с группой контроля [24].

Это еще раз заставляет задуматься о физиологической роли желчного пузыря в регуляции метаболизма. В настоящее время желчный пузырь уже не рассматривается как только резервуар для накопления желчи. Желчный пузырь является важным звеном связи печени и кишечника в печеночно-пузырно-кишечной оси, поддерживая метаболический гомеостаз холестерина, триглицеридов и желчных кислот. Слизистый слой желчного пузыря способен к абсорбции холестерина и осуществляет функцию холецистогепатического шунта для холестерина желчных кислот. Слизистая желчного пузыря секретирует ряд сигнальных молекул, модулирующих важные метаболические процессы. Кроме того, пузырный эпителий синтезирует фактор роста фибробластов (FGF15/191) – интестинальный гормон, который наряду с холецистокинином (ХЦК) инициирует соответственно опорожнение и наполнение желчного пузыря. Цикл наполнения – опорожнения желчного пузыря контролирует поступление желчных кислот в тонкую кишку и их энтерогепатическую циркуляцию. Показано, что фактор роста фибробластов обеспечивает гипогликемический, гиполипидемический эффекты, купирование ИР, а также регулирует расход энергии [25]. С одной стороны, холецистэктомия приводит к снижению активности фактора роста фибробластов, нарушая контролируемые им метаболические процессы и синтез желчных кислот, приводя к усугублению ИР и прогрессированию НАЖБП. С другой стороны, холецистэктомия приводит к нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот, увеличивая скорость циркуляции пула желчных кислот и снижая активацию ядерных рецепторов FXR и TGR5, тем самым увеличивая доступность липидов для накопления в гепатоцитах [14].

Лечение пациентов с сочетанием НАЖБП и ЖКБ

Лечение коморбидных пациентов с сочетанием НАЖБП и ЖКБ представляет непростую задачу для клинициста. Подбор терапии у таких пациентов требует взвешенного подхода, чтобы избежать полипрагмазии и, как следствие, низкой приверженности лечению, характерной для коморбидных пациентов. Выбор лекарственной терапии основывается на знаниях общих патофизиологических процессов, характерных для обоих заболеваний. Лекарственные препараты должны соответствовать принципам многоцелевой монотерапии, воздействуя на максимальное число терапевтических мишеней, а сочетание их фармакологических эффектов – потенцировать действие друг друга.

Урсодезоксихолевая кислота

Препаратом выбора у пациентов с сочетанием НАЖБП и ЖКБ является урсодезоксихолевая кислота (УДХК), позволяющая патогенетически воздействовать на оба заболевания. УДХК, обладая литолитическим и холеретическим действиями, улучшает все этапы энтерогепатической циркуляции желчных кислот (синтез желчных кислот, холерез, выведение токсичных желчных кислот), оказывает противовоспалительный эффект и позитивно влияет на состояние гепатоцитов, оказывая множественные клинические эффекты (рис. 2). УДХК позволяет достичь всех целей терапии при НАЖБП: уменьшает стеатоз и воспаление (снижение уровня печеночных трансаминаз), предотвращает прогрессирование фиброза печени, а также обладает метаболическими эффектами, эффективно воздействуя на липидный и углеводный обмен, что особенно важно у пациентов с сопутствующими СД 2 и дислипидемией. При ЖКБ УДХК, обладая доказанным литолитическим эффектом, оказывает противовоспалительное действие на слизистую оболочку и мышечный слой желчного пузыря и желчных путей, восстанавливает чувствительность к ХЦК, что позитивно отражается на метаболической функции желчного пузыря, о которой говорилось выше.

 

Рис. 2. Клинические эффекты УДХК при НАЖБП и ЖКБ.

Fig. 2. Clinical effects of UDCA on NAFLD and CL.

 

Лечение ЖКБ у пациентов с НАЖБП необходимо начинать уже на ранних стадиях (билиарный сладж, дискинезия желчного пузыря). Прием УДХК также предотвращает камнеобразование у пациентов в группах риска. Так, рекомендуется назначение УДХК в дозе 10–15 мг/кг/сут пациентам с НАЖБП в период снижения массы тела на фоне диетотерапии или бариатрических операций для профилактики образования конкрементов в желчном пузыре до достижения стабилизации массы тела [1]. В недавнем исследовании продемонстрировано, что профилактический прием УДХК у пациентов на фоне бариатрических операций снижал частоту холецистэктомии с 72 до 10% [26].

Прием УДХК у пациента с НАЖБП в сочетании с ЖКБ рекомендуется в дозе 13–15 мг/кг не менее 6 мес. При этом следует помнить, что при НАЖБП УДХК применяется в 2–3 приема, а при ЖКБ рекомендуется принимать всю дозу перед сном, поскольку УДХК поддерживает скорость секреции желчных кислот печенью в течение ночи, тем самым снижая секрецию перенасыщенной желчи и увеличивая скорость растворения желчных камней. По данным A. Lanzini (1991 г.), прием УДХК на ночь при литолизе более эффективен при меньшей частоте побочных эффектов [27].

Исходя из этих данных, пациенту с сочетанием НАЖБП и ЖКБ целесообразно бóльшую часть дозы УДХК (2/3 суточной дозы) принимать на ночь.

К настоящему времени на фармацевтическом рынке УДХК представлена большим разнообразием коммерческих препаратов. Важно отметить, что оптимальным препаратом УДХК, представленным в России, является референтный для Евросоюза и РФ препарат Урсофальк® (Германия). Такой статус препарата базируется на качестве субстанции, обширной доказательной базе, а также скорости достижения максимального эффекта в оптимальные сроки. По данным исследований, применение препарата Урсофальк обеспечивает более высокую концентрацию УДХК в желчи и печени, чем некоторые аналоги, произведенные в ЕС и Японии [28]. По нашим данным, у пациентов с билиарным сладжем Урсофальк показал большую клиническую эффективность в сравнении с другими препаратами УДХК в отношении динамики литолиза, восстановления сократительной функции желчного пузыря и купирования симптомов заболевания [29]. Подтверждением более высокой терапевтической эффективности референтного препарата Урсофальк по сравнению с препаратами УДХК других производителей являются данные недавнего метаанализа [30], показавшего, что Урсофальк был значимо эффективнее других препаратов УДХК в растворении билиарного сладжа как при оценке через 3 мес терапии (ОШ 3,183, 95% ДИ 1,495–6,777), так и при 6-месячном курсе (ОШ 4,614, 95% ДИ 2,881–7,388).

Лечение ассоциированных с НАЖБП и ЖКБ состояний

При наличии СД 2 к базовой терапии УДХК рекомендуется подключать антидиабетические препараты, воздействующие на ИР и показавшие активность в отношении НАЖБП.

Метформин у пациентов с НАЖБП в сочетании с СД 2 рекомендуется в дозе из расчета 20 мг/кг массы тела пациента в сутки. В исследованиях прием метформина снижал резистентности к инсулину, активность трансаминаз, а также массу тела у пациентов с НАЖБП, но не оказывал существенного влияния на выраженность стеатоза печени [31].

Пиоглитазон понижает ИР периферических тканей и печени, в дозе 30–45 мг/сут уменьшает выраженность стеатоза у пациентов с НАЖБП и СД 2. Негативными сторонами лечения пиоглитазоном служат увеличение массы тела, повышение риска развития рака мочевого пузыря в долгосрочный период и остеопороза. Не рекомендуется пациентам с хронической сердечной недостаточностью, противопоказан при уровне аланинаминотрансферазы, превышающем верхнюю границу нормы в 2,5 раза [1].

Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) рекомендованы пациентам с НАЖБП и СД 2 с целью снижения массы тела, уменьшения ИР, снижения лабораторных показателей воспаления [1]. Показано, что семаглутид обеспечивал статистически значимую регрессию стеатогепатита, но не влиял на фиброз печени [32]. При этом стоит учитывать, что агонисты ГПП-1 являются самостоятельным фактором риска ЖКБ. Известно, что препараты данной группой замедляют моторику ЖКТ и желчного пузыря. Это приводит к уменьшению вызванного ХЦК сокращения желчного пузыря до 30%, что способствует росту литогенности желчи. Кроме того, замедление опорожнения желчного пузыря приводит к нарушению переваривания жиров, что клинически проявляется появлением тошноты, диареи [33]. Именно поэтому у пациентов с сочетанием НАЖБ и ЖКБ назначение агонистов ГПП-1 требует взвешенного решения с учетом рисков, у пациентов с НАЖБП без ЖКБ – профилактического приема УДХК.

Применение статинов в качестве терапии 1-й линии при НАЖБП не рекомендовано, так как препараты этой группы не оказывают влияния на процессы воспаления и фиброза в печени [34]. При этом назначение статинов показано при наличии дислипидемии у пациентов с НАЖБП, и оно безопасно даже на стадии цирроза печени [1]. Интересно, что лечение статинами, вероятно, является причиной снижения риска развития ЖКБ и холецистэктомии. Показано, что прием статинов (снижение уровня ЛПНП на 1 стандартное отклонение) снижал риск холецистэктомии на 12% в общей популяции [35].

Физическая активность

Более высокий уровень физической активности при 5-летнем наблюдении ассоциирован со снижением риска образования желчных камней с клиническими проявлениями ЖКБ. Физическая активность позитивно сказывается и на течении НАЖБП. Так, примерно 10% пациентов достигают снижения массы тела в течение года при структурированном подходе к физической активности, из них менее 1/2 удерживают достигнутый результат в течение 5 лет [1]. Увеличение физической активности с учетом подготовленности пациента, как правило, до 150–200 мин аэробных физических нагрузок средней интенсивности в неделю оказывает положительное влияние на снижение массы тела, степень воспаления и стеатоза в печени, а также на объем мышечной массы, предотвращая развитие саркопении [34].

Диетотерапия

Диетические изменения остаются наиболее эффективным немедикаментозным средством как для лечения НАЖБП и ЖКБ, так и для снижения массы тела. Диета с низким содержанием насыщенных жиров, легкоусвояемых углеводов (глюкозы, сахара, добавленной фруктозы) и высоким содержанием зерновых продуктов, овощей и фруктов способствует снижению массы тела и, как следствие, снижает темпы прогрессирования заболевания печени при НАЖБП, а также снижает риски образования холестериновых желчных конкрементов [34]. Наиболее оптимальной диетой у пациентов с ожирением и НАЖБП является средиземноморский тип питания, который содержит большое количество природных антиоксидантов, биологических компонентов с противовоспалительной активностью и имеет низкий гликемический индекс. Приверженность средиземноморской диете обратно коррелирует с риском развития НАЖБП [1]. Исследования последних лет показали, что ключевой медиатор позитивных эффектов средиземноморской диеты – короткоцепочечные жирные кислоты, и главным образом масляная кислота (бутират), которые образуются в результате ферментации полифенолов и пищевых волокон (ПВ) толстокишечной бутиратпродуцирующей микробиотой [36]. Масляная кислота – основной источник энергии для колоноцитов, обладает противовоспалительной активностью, восстанавливает нарушенную кишечную проницаемость, снижая системное воспаление и ИР [37]. У пациентов, в течение 3 мес соблюдавших средиземноморскую диету, более высокие концентрации масляной кислоты достоверно коррелировали с низким уровнем липополисахаридов бактерий в плазме крови и фекального зонулина (показателя повышенной эпителиальной проницаемости), в сравнении с группой контроля [38]. Масляная кислота также участвует в регуляции метаболических процессов, влияет на расход энергии, восстанавливая функции митохондрий при ожирении, снижает аппетит [36]. Прием масляной кислоты у пациентов с ожирением на фоне средиземноморской диеты через 6 мес приводил к более высокой скорости снижения индекса массы тела >0,25 SDS (96% против 56% плацебо), а также достоверному в сравнении с плацебо уменьшению окружности талии, снижению уровня инсулина и НОМА-индекса [39].

В недавнем экспериментальном исследовании прием масляной кислоты (бутирата) 12 мг в день в течение 8 нед снижал частоту образования желчных камней, вызванных литогенной диетой, со 100 до 25% [40]. Механизм действия масляной кислоты связан с активацией PPAR-γ (ядерный рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором γ) в толстой кишке, который влияет на изменение состава желчных кислот в слепой кишке, усиление экскреции желчных кислот, снижение абсорбции холестерина в кишечнике и угнетение его экскреции в печени, в результате чего происходит снижение концентрации холестерина в плазме крови и в желчи. В 2025 г. опубликован метаанализ доклинических исследований на животных моделях НАЖБП, убедительно показавший эффекты масляной кислоты в улучшении функции печени, снижении триглицеридов и холестерина, противовоспалительное и гепатопротекторное действие, восстановлении нарушенной кишечной проницаемости [41]. В исследовании F. Fogacci и соавт. (2024 г.) [42] 50 пациентов c метаболически ассоциированной жировой болезнью печени в течение 28 дней соблюдали средиземноморскую диету, после чего были рандомизированы на 2 группы: средиземноморская диета + масляная кислота (бутират кальция) 500 мг 1 раз в сутки и средиземноморская диета + плацебо. Курс лечения составил 3 мес. В результате в группе пациентов, получавших масляную кислоту, достоверно чаще отмечалось снижение индекса стеатоза, а также общего холестерина и триглицеридов. Важно также отметить, что добавление масляной кислоты существенно уменьшило стеатоз печени, чем только лишь соблюдение средиземноморской диеты.

Соблюдение средиземноморской диеты далеко не всегда возможно вследствие географических, климатических и экономических условий, а также выработанных традиций и привычек питания. В этих случаях возможен дополнительный прием добавок, содержащих ключевые компоненты средиземноморской диеты, например масляную кислоту [36]. В России зарегистрирована разработанная в Италии биологически активная добавка Закофальк, содержащая комбинацию масляной кислоты (кальция бутирата 307 мг, что соответствует 250 мг масляной кислоты) и инулина 250 мг. Для повышения биодоступности активных веществ в «зоне потребления», а именно в толстой кишке, в препарате Закофальк используется инновационная лекарственная форма – таблетка с полимерной мультиматриксной системой (NMX). Таблетку Закофальк® NMX следует принимать не разжевывая, возможен однократный прием всей суточной дозы для повышения приверженности лечению. Закофальк® NMX не содержит лактозы, казеина и глютена, поэтому может быть рекомендован больным с непереносимостью этих пищевых компонентов.

Практически все современные диеты включают употребление большого количества ПВ – 20–30 г/сут. Европейское общество кардиологов по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний рекомендует потреблять не менее 30 г/сут, что соответствует 400 г овощей и фруктов [43]. При этом большинство людей получает ежедневно всего приблизительно 15 г ПВ. Из медикаментозных средств на основе ПВ обращает на себя внимание лекарственный препарат, содержащий стандартизированную дозу высококачественных ПВ сбалансированного состава (3 фракции в оптимальной пропорции) – псиллиум (Мукофальк), который является препаратом растительного происхождения, состоящим из оболочек семян Plantago ovata (подорожника овального, или подорожника индийского). Псиллиум более чем на 50% состоит из мягких ПВ на основе разветвленного арабиноксилана, образующего гельформирующую фракцию препарата. Преимущества мягких ПВ (псиллиума) состоят в том, что они сильно набухают в воде и превращаются в слизистую студнеобразную массу, а грубые ПВ проходят через кишечный тракт почти в неизменном виде, впитывают воду, но при этом сохраняют свою форму. Псиллиум связывает до 150 мл воды с каждым приемом пищи и закрывает 1/3 суточной потребности в ПВ, выступая в качестве натурального пищевого модификатора, что повышает переносимость диеты. В отличие от овощей и фруктов, содержащих ПВ, псиллиум имеет калорийность, практически равную 0. При приеме внутрь Мукофальк разбухает и увеличивает время пребывания пищи в желудке, уменьшает объем потребляемой пищи и, следовательно, ее калорийность, с одной стороны. С другой стороны, псиллиум адсорбирует часть жиров и холестерина, что вносит существенный вклад при ожирении и ассоциированных с ним заболеваниях [44]. Мукофальк – лекарственный препарат нерастворимых ПВ с доказанными плейотропными эффектами (табл. 1), при этом он выгодно отличается от пищевых добавок из-за отсутствия у них доказательной базы эффективности и безопасности длительного применения [44]. В составе лекарственного препарата Мукофальк используется только фармацевтический псиллиум, в частности качественное сырье, отвечающее строгим требованиям фармацевтического контроля. Обязательно проводится контроль растительного сырья псиллиума в плане зараженности вредителями, микробиологической чистоты, содержания тяжелых металлов и радионуклидов.

 

Таблица 1. Доказанные эффекты псиллиума [44]

Table 1. Proven effects of psyllium [44]

Эффект	Показания	Метаанализ
Снижение массы тела	Избыточный вес/ожирение	R. Gibb и соавт. (2023) [45]
Улучшение гликемического контроля	Метаболический синдром, СД 2, предиабет	R. Gibb и соавт. (2015) [46]
Снижение уровня холестерина	Гиперхолестеринемия	E. Jovanovski и соавт. (2018) [47]
Снижение артериального давления	Артериальная гипертензия	K. Khan и соавт. (2018) [48]
Увеличение объема и размягчение стула	Хронический идиопатический запор	J. McRorie и соавт. (2020) [49]
Нормализация формы стула и уменьшение выраженности симптомов	Синдром раздраженного кишечника	A. Ford и соавт. (2008) [50], P. Moayyedi и соавт. (2014) [51]

 

Таким образом, лечение пациентов с сочетанием НАЖБП и ЖКБ основывается в первую очередь на снижении массы тела с помощью физических нагрузок и средиземноморского типа питания, усиленного лекарственными препаратами ПВ (Мукофальк) и масляной кислотой (Закофальк), обладающими плейотропными метаболическими эффектами. Базовым препаратом патогенетической терапии, позволяющим эффективно воздействовать на НАЖБП и ЖКБ, является УДХК (Урсофальк).

Принципы терапии пациентов с сочетанием НАЖБП и ЖКБ суммированы в табл. 2.

 

Таблица 2. Принципы терапии пациентов с сочетанием НАЖБП и ЖКБ

Table 2. General principles of therapy for patients with a combination of NAFLD and CL

Вид лечения	Комментарий
Физическая активность	150–200 мин аэробных физических нагрузок средней интенсивности в неделю
Диетотерапия	Средиземноморский тип питания
Псиллиум (Мукофальк)	Пищевой модификатор в программах снижения веса + нормализация липидного и углеводного профилей: 1 саше перед каждым приемом пищи минимум 3 раза в день 1 мес и более
Масляная кислота (Закофальк)	В составе гипокалорийной (например, средиземноморской) диеты и комплексной терапии ожирения: 1 таблетка 2–4 раза в день не менее 6 мес
УДХК (Урсофальк)	13–15 мг/кг в 2–3 приема в сутки не менее 6 мес
Коррекция сопутствующих ИР, СД 2	Индивидуальный подбор сахароснижающей терапии с учетом побочных эффектов (метформин, пиоглитазон, агонисты ГПП-1)
Дислипидемия	Статины – при наличии показаний

 

Заключение

Сочетание НАЖБП и ЖКБ представляет собой частую коморбидную патологию у пациентов с ожирением и МС, что обусловлено общими патофизиологическими механизмами развития этих заболеваний. По данным многочисленных исследований, НАЖБП – это независимый фактор риска ЖКБ, а ЖКБ, в свою очередь, представляет собой независимый фактор риска НАЖБП. Холецистэктомия приводит к прогрессированию НАЖБП. Пациенты с ожирением требуют обязательного обследования печени и желчного пузыря с учетом высоких рисков поражения этих органов и назначения ранней терапии. Лечение коморбидных пациентов с сочетанием НАЖБП и ЖКБ требует индивидуального подхода и должно соответствовать принципам многоцелевой монотерапии. Базисным препаратом, патогенетически направленным и на НАЖБП, и на ЖКБ, является УДХК (Урсофальк). В основе диетотерапии таких пациентов лежит средиземноморский тип питания, дополненный лекарственным препаратом псиллиума (Мукофальк) и масляной кислотой (Закофальк).

Раскрытие конфликта интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании «Др. Фальк Фарма ГмбХ».

Disclosure of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company Falk Foundation e.V.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Т.Б. Топчий – написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование, концептуализация, визуализация, курация данных; М.Д. Ардатская – концептуализация, методология, ресурсы, написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование, управление проектом; Л.В. Масловский − концептуализация, методология, ресурсы, управление проектом, написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование; О.Н. Минушкин – концептуализация, методология, управление проектом, написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. T.B. Topchii – writing – original draft, review, editing, conceptualization, visualization, data curation; M.D. Ardatskaya – conceptualization, methodology, resources, writing – original draft, review, editing, project administration; L.V. Maslovskii – conceptualization, methodology, resources, project administration, writing – original draft, review, editing; O.N. Minushkin – conceptualization, methodology, project administration, writing – original draft, review, editing.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Др. Фальк Фарма ГмбХ». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company Falk Foundation e.V. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Tatiana B. Topchii

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: tantop@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4491-881X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Maria D. Ardatskaya

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Email: tantop@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8150-307X

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Leonid V. Maslovskii

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Email: tantop@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5111-8127

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Oleg N. Minushkin

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Email: tantop@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7723-7992

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files