Metabolically associated fatty liver disease and cholelithiasis – depressing comorbidity in XXI century: A review

Full Text

Введение

В последнее время во всем мире метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) стала одним из наиболее распространенных заболеваний печени, поражающим 25–30% взрослого населения [1]. МАЖБП характеризуется накоплением жировой ткани в печени при отсутствии значительного потребления пациентами алкоголя и включает в себя целый ряд стадий – от простого стеатоза до метаболически ассоциированного стеатогепатита, который прогрессирует в дальнейшем в фиброз, цирроз печени и даже гепатоцеллюлярную карциному [1].

Аналогичным образом желчнокаменная болезнь (ЖКБ) является одной из наиболее частых патологий желчевыводящих путей (ЖВП) во всем мире и встречается у 10–20% взрослого населения [2]. Холестериновые конкременты – наиболее частые компоненты ЖКБ, на патогенез которых в значительной степени влияют метаболические факторы, такие как дислипидемия, ожирение, инсулинорезистентность и быстрая потеря массы тела [2]. Следует отметить, что большинство приведенных проявлений метаболического синдрома (МС) являются ключевыми факторами риска развития МАЖБП, что указывает на патофизиологическую связь между этими двумя заболеваниями [2].

Патогенетические связи МАЖБП и ЖКБ: роль МС

Изучение влияния отдельных компонентов МС показало, что увеличение индекса соотношения триглицеридов и глюкозы на каждую единицу соответствовало увеличению риска развития ЖКБ на 41%, соответственно, это указывает на его потенциальную полезность в качестве прогностического маркера [3]. Как оказалось, индекс соотношения триглицеридов и глюкозы может быть также использован для раннего скрининга и МАЖБП, наряду с индексом инсулинорезистентности HOMA-IR, для оценки метаболических рисков и мониторинга прогрессирования заболевания у пациентов с МАЖБП [4].

Дислипидемия также имеет тесную связь с формированием ЖКБ [5]. Недавние исследования указывают на то, что частота ЖКБ увеличивается по мере повышения уровня триглицеридов [6].

Взаимосвязь между артериальной гипертензией (АГ) и ЖКБ представляется менее выраженной, чем между другими компонентами МС, а в некоторых исследованиях сообщается о повышенной распространенности ЖКБ у пациентов с АГ [7]. Потенциальный механизм данного явления может включать хроническое слабовыраженное воспаление и окислительный стресс, связанные с гипертонией, которые могут нарушить целостность стенок желчного пузыря (ЖП), сократительную функцию и выделение желчи [8]. Аналогичным образом АГ может влиять на формирование МАЖБП, являясь общим патогенетическим механизмом коморбидности ЖКБ и МАЖБП. В недавно проведенном исследовании отмечено, что при проведении взвешенного логистического регрессионного анализа с множественной корректировкой АГ была положительно связана с риском МАЖБП (отношение шансов 1,677; 95% доверительный интервал 1,159–2,423). Уровни систолического артериального давления (АД)≥130 мм рт. ст. и диастолического АД≥80 мм рт. ст. также достоверно положительно коррелировали с МАЖБП. Более того, АГ была независимо связана со стеатозом печени (β=7,836 [95% доверительный интервал 2,334–13,338]) [9].

В недавно проведенном исследовании сформулирована интегрированная модель, в которой МС, МАЖБП и ЖКБ взаимодействуют по нескольким двунаправленным путям, а резистентность к инсулину служит центральным объединяющим патофизиологическим звеном. Резистентность к инсулину напрямую влияет на синтез и секрецию холестерина в печени, метаболизм желчных кислот (ЖК), подвижность и функцию ЖП. Приведенный центральный механизм действует совместно с нарушениями липидного обмена, характерными для МС, которые приводят к изменению состава желчи с перенасыщением холестерином, нарушению соотношения фосфолипидов и ЖК, а также функции мембран ЖП [10]. Патогенный процесс еще больше усиливается из-за хронического слабовыраженного воспаления и окислительного стресса, присутствующих при МС и приводящих к повреждению эпителия ЖП, что способствует секреции муцина и облегчает процессы формирования билиарного сладжа [11]. Кроме того, нарушение регуляции кишечной микробиоты, связанное с МС и МАЖБП, играет решающую роль, влияя на трансформацию и реабсорбцию ЖК, модулируя передачу сигналов фарнезоидного X-рецептора (FXR) и влияя на становление хронического воспалительного процесса в ЖП [12]. Данная комплексная модель обеспечивает основу для понимания того, как различные компоненты МС синергически способствуют формированию билиарного сладжа и далее ЖКБ посредством взаимосвязанных механизмов, а не изолированных путей. По сути, такие ключевые компоненты МС, как инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемия и гипертония, запускают различные патофизиологические механизмы, включая перепроизводство холестерина в печени, нарушение моторики ЖП, изменение состава желчи, дисбактериоз кишечной микрофлоры и хроническое воспаление [2]. Данные механизмы способствуют перенасыщению желчи, что приводит к образованию микрокристаллов (билиарного сладжа) и, в конечном счете, камней в ЖП.

Гиперинсулинемия у пациентов с МС стимулирует 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазу – фермент, ограничивающий скорость синтеза холестерина в печени [13]. В проведенном экспериментальном исследовании на животных показано, что назначение метформина, помимо снижения уровня глюкозы в крови, снижало образование конкрементов в ЖП у мышей C57BL/6. Это позволяет предположить, что гиперинсулинемия ускоряет синтез холестерина в печени, повышая насыщение желчи холестерином [14]. Гиперинсулинемия сопровождается также измененной функцией рецепторов, вызывая выработку рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП-R), повышая их регуляцию и активность. Связывание ЛПНП с рецепторами (ЛПНП-R) способствует поступлению ЛПНП из крови в печень, что еще больше увеличивает синтез холестерина в печени и секрецию холестерина желчью [15]. Резистентность к инсулину также влияет на сигнальный путь FXR, который регулирует уровень холестерол-7α-гидроксилазы – фермента, ограничивающего скорость синтеза ЖК [16]. FXR координирует баланс ЖК, липидов и глюкозы, воздействуя на гепатоциты и клетки кишечника. На уровне эпителиальных клеток кишечника FXR способствует экспрессии гена фактора роста фибробластов 19 (FGF19) [17]. После секреции и всасывания FGF19 достигает печени, где подавляет синтез ЖК, снижая содержание CYP7A1 [18]. Приведенное нарушение у лиц, чувствительных к инсулину, сопровождается изменением состава желчи. Более того, резистентность к инсулину снижает чувствительность ЖП к холецистокинину, нарушая сократительную функцию и способствуя застою желчи – критическому фактору в формировании ЖП с билиарным сладжем и далее с ЖКБ [19].

Ожирение, особенно абдоминальное, на фоне которого формируется МАЖБП, способствует образованию ЖКБ посредством нескольких механизмов. Одним из ключевых механизмов является увеличение потока свободных жирных кислот в печени. Увеличенная жировая ткань, особенно висцеральный жир, высвобождает больше свободных жирных кислот, которые поступают в печень, стимулируя синтез холестерина в печени; более того, ожирение снижает чувствительность печени к инсулину, что еще больше способствует синтезу и секреции холестерина [20]. Наличие у пациентов ожирения способствует ухудшению опорожнения и сократительной способности ЖП, приводя к застою желчи, что способствует образованию кристаллов холестерина и росту конкрементов [21]. Определенное значение в формировании конкрементов имеет и лептин, который в основном секретируется белыми адипоцитами с циркадной ритмичностью и влияет на формирование ЖКБ целым рядом механизмов [22]. В частности, лептин снижает сократительную способность ЖП за счет воздействия на фибробласты, увеличивая объем ЖП и способствуя застою желчи, а также взаимодействует с рецепторами на стенке ЖП, вызывая воспаление, и может способствовать гиперинсулинемии, которая побуждает печень вырабатывать насыщенную холестерином желчь [23, 24].

Одним из общих патогенетических механизмов формирования МАЖБП и ЖКБ является влияние микробиоты. У пациентов с МС и МАЖБП микрофлора кишечника выделяет различные метаболические ферменты, которые опосредуют деконъюгацию, дегидроксилирование и эпимеризацию ЖК [25]. Гидролаза желчных солей, продуцируемая бактериями, в изобилии содержится в кишечнике и катализирует гидролиз конъюгированных ЖК с образованием свободных ЖК [26]. Приведенные свободные ЖК, являясь сигнальными молекулами, активируют печеночный FXR, ингибируя экспрессию холестерин-7α-гидроксилазы и изменяя состав желчи [27]. Активация FXR в кишечнике свободными ЖК индуцирует секрецию FGF19 из клетки кишечного эпителия. FGF19, попадая в кровоток, связывается с рецептором фактора роста фибробластов 4 и Klothoβ на поверхности гепатоцитов, снижая экспрессию гена холестерин-7α-гидроксилазы и синтез ЖК [28]. При МС дисбактериоз кишечной микробиоты усиливает активность гидролазы желчных солей, что приводит к микроэкологическому дисбалансу кишечника и нарушению этой регуляторной оси. При патологических состояниях, таких как неправильное питание, дисбактериоз кишечной микробиоты повышает активность гидролазы желчных солей, что сопровождается увеличением количества свободных ЖК в кишечнике [29]. Это запускает механизм регуляции с отрицательной обратной связью, который ингибирует синтез ЖК до тех пор, пока активность гидролазы желчных солей не снизится, и в этот момент активируются механизмы синтеза положительных ЖК. Однако при сохраняющейся высокой активности гидролазы желчных солей в кишечнике и нерациональной структуре рациона питания данный цикл повторяется, создавая хроническую дисрегуляцию [30].

Рациональная тактика ведения коморбидных пациентов с МАЖБП и ЖКБ

Эффективное ведение пациентов как с МС, так и с ЖКБ требует комплексного подхода к обоим заболеваниям одновременно и, безусловно, должно начинаться с всесторонней оценки рисков. Пациенты с любым из этих состояний должны пройти скрининг на наличие другого заболевания, учитывая их установленную связь. Пациентам с ЖКБ необходимо оценить уровень метаболизма, включая показатели АД, глюкозы и липидов, абдоминальное ультразвуковое исследование, печеночные пробы. И наоборот, пациентам с МС и МАЖБП следует регулярно проходить ультразвуковое исследование на предмет начала формирования ЖКБ. Важное значение имеет и мультидисциплинарный командный подход к ведению данных пациентов при сотрудничестве гастроэнтерологов, эндокринологов, диетологов и хирургов с рациональным формированием программы правильного питания, физических нагрузок и медикаментозной коррекции [31]. Важная роль отводится и просвещению пациентов с расширением их понимания взаимосвязи между МАЖБП и ЖКБ для повышения их осведомленности и возможностей в области самоконтроля. В процессе обучения следует уделять особое внимание ведению здорового образа жизни, регулярным медицинским осмотрам и раннему выявлению симптомов [31]. При симптомной ЖКБ «золотым стандартом» остается лапароскопическая холецистэктомия, при этом из-за высокой частоты рецидивов камней после процедур по сохранению ЖП и повышенного риска развития рака ЖП процедуры по удалению камней с сохранением ЖП, как правило, не рекомендуются при доброкачественных заболеваниях ЖП [32]. В процессе терапии МС при выборе лекарств следует учитывать потенциальное влияние на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. При выборе антигипертензивных препаратов предпочтительными являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина и блокаторы кальциевых каналов, которые дополнительно участвуют в регуляции уровня липидов, а также статины, обладающие двойными преимуществами благодаря своему основному гиполипидемическому эффекту и дополнительным противовоспалительным свойствам, которые могут помочь снизить риск развития ЖКБ [33]. Согласно некоторым исследованиям добавление к статинам гепатопротекторов, в частности препарата Гептрал, сопровождается более интенсивным гиполипидемическим эфффектом. По результатам открытого несравнительного исследования по оценке эффективности препарата Гептрал 800 мг/сут совместно с симвастатином 20 мг/сут, у 60 пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и МС в течение 6 мес терапии наблюдалось снижение показателей холестерина с 6,0±1,25 до 4,4±0,6 ммоль/л (-27%) и уровня триглицеридов с 2,98±1,37 до 1,8±0,56 ммоль/л (-40%); p<0,05 [34]. Более того, даже монотерапия препаратом Гептрал в течение 8 нед в дозе 1000 мг/сут сопровождалась статистически значимым снижением показателей холестерина на -18% и триглицеридов на -38%; p<0,05 [35]. Дополнительным преимуществом препарата Гептрал у пациентов с застоем желчи является восстановление оттока желчи, что наглядно показано в проведенном исследовании на 43 пациентах с онкологическими заболеваниями органов гепатопанкреатодуоденальной зоны, осложненными механической желтухой, печеночной недостаточностью и наружной дренацией ЖВП. Данные пациенты рандомизированы на 2 группы: группа 1 получала препарат Гептрал 800 мг/сут, группа 2 – только плановую инфузионную терапию. По результатам данного исследования восстановление оттока желчи у больных группы 1 происходило более высокими темпами, и начиная с 4-х суток количество наружно дренируемой желчи достоверно превышало значения у больных группы 2. При этом рост оттока желчи сопровождался стиханием кожного зуда. Так, уже на 8-е сутки после операции у всех больных группы 1 кожный зуд был полностью купирован, что подтверждает наличие у препарата Гептрал не только гепатопротективного, гиполипидемического, но и холекинетического эффекта [36].

Для контроля у пациентов с коморбидным течением МАЖБП и ЖКБ гликемии метформин является предпочтительным препаратом вследствие не только его доказанной роли в повышении чувствительности к инсулину, но и потенциального защитного действия против образования камней в ЖП, что обеспечивает комплексные преимущества как при лечении МС, так и при уменьшении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [37].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) может быть полезна отдельным пациентам с высоким риском, особенно при быстром снижении массы тела, за счет улучшения растворимости холестерина в желчи и профилактики формирования ЖКБ [38]. Вместе с тем, согласно новым клиническим рекомендациям по ЖКБ от 2024 г., всем пациентам с наличием сформированных желчных камней пероральная терапия препаратами УДХК с целью растворения (литолиза) желчных камней не рекомендуется [39]. Лечение УДХК не снижает частоту появления симптомов и осложнений ЖКБ, а также сохраняется высокий риск рецидива камнеобразования (25–64% – по истечении 5 лет, 49–80% – по истечении 10 лет) [39].

Соответственно, остро стоит вопрос поиска альтернативных путей ведения коморбидных пациентов с сочетанием МАЖБП и ЖКБ.

В настоящее время известно, что дисфункции ЖП и сфинктерного аппарата ЖВП в сочетании с дисхолией способствуют развитию асептического воспаления в слизистой оболочке – хронического холецистита, а в дальнейшем при снижении адаптационных механизмов регуляции желчеобразования и желчеотделения происходит проникновение инфекции в желчевыводящую систему восходящим (из кишечника), гематогенным (из большого круга кровообращения) и лимфогенным путями. В свою очередь хронический воспалительный процесс в полости ЖП (в первую очередь хронический бескаменный холецистит) и любые заболевания гепатобилиарной системы, при которых наблюдается холестаз (например, дисфункция сфинктера Одди, врожденные и приобретенные аномалии ЖП и желчевыводящих протоков), рассматриваются как этиологические факторы ЖКБ [40]. Указанную этапность заболеваний билиарной системы принято трактовать как билиарный континуум, когда у одного пациента наблюдается последовательное развитие патогенетически связанных заболеваний билиарного тракта [40].

Одной из серьезных проблем у пациентов с коморбидностью МАЖБП и ЖКБ является билиарная боль. Типичная клиника билиарных расстройств характеризуется наличием болевого абдоминального синдрома (синдрома правого подреберья) или билиарной боли в случае функциональных расстройств, что сопровождается значительным снижением качества жизни (КЖ) пациентов [41].

Значимое место в современной терапии расстройств желчевыводящей системы занимают восстановление моторно-тонической функции билиарного тракта (ЖВП и сфинктера Одди) и нормализация физико-химических свойств желчи для улучшения КЖ пациентов и предотвращения прогрессирования заболевания [42].

Коморбидным пациентам с сочетанием МАЖБП и ЖКБ в качестве терапии 1-й линии рекомендуется назначать спазмолитические препараты, не только для купирования билиарной боли и диспепсических явлений, обусловленных спазмом гладкой мускулатуры, но и для сдерживания активности воспалительного процесса вследствие уменьшения высвобождения провоспалительных медиаторов. При формировании дисфункции ЖП ключевой точкой приложения спазмолитиков является как сфинктер пузырного протока, так и сама мышечная стенка ЖП, а в случае дисфункции сфинктера Одди – мышечные компоненты сфинктерного аппарата [43].

Из-за неспецифичности и системности холиноблокирующего эффекта нейротропных спазмолитиков большинство препаратов приведенной группы вызывают атропиноподобные нежелательные побочные реакции, вследствие чего их применение в гастроэнтерологии ограничено [44]. Согласно мнению экспертов предпочтительной стратегией является назначение спазмолитиков с минимально выраженными системными эффектами, в частности селективного миотропного спазмолитика мебеверина гидрохлорида (по 200 мг 2 раза в день внутрь) [42].

В настоящее время имеется хорошая доказательная база исследований применения мебеверина при билиарной патологии. В опубликованных работах изложены результаты, демонстрирующие эффективность мебеверина в купировании боли, связанной с дисфункцией ЖП и сфинктера Одди, в том числе после холецистэктомии, у больных с физико-химической и клинически выраженной стадиями ЖКБ, а также при билиарном сладже [42, 45, 46].

Одним из ключевых условий профилактики холелитиаза является не только восстановление моторной функции желчевыводящей системы, но и уменьшение литогенности желчи. В отечественных исследованиях показано, что на фоне комплексной терапии с добавлением препарата Дюспаталин по 200 мг 2 раза в день до еды в течение 30 дней происходило изменение биохимического состава желчи. В пузырной и печеночной порциях желчи отмечены снижение уровня холестерина, увеличение уровня холевой кислоты и холато-холестеринового коэффициента, что сопровождается снижением рисков желчного конкрементогенеза [46]. Более того, на фоне применения Дюспаталина выявлены повышение концентрации фосфолипидов, фосфолипидно-холестериновых коэффициентов и достоверное снижение концентрации исходно повышенного уровня кальция [46].

Полученные результаты достигнуты на оригинальном препарате мебеверина – препарате Дюспаталин, однако не гарантируют достижения аналогичных результатов на фоне применения дженериков. По результатам сравнения профиля растворимости различных препаратов мебеверина (Дюспаталина, Ниаспама, Спарекса) отмечено, что растворение лекарственных средств в растворе с рН 4,5 было неэквивалентным: капсулы пролонгированного действия Ниаспам и Спарекс растворялись достоверно быстрее, чем референтный Дюспаталин, что объясняется различной технологией производства данных препаратов [47]. В капсулах Дюспаталина все действующее вещество расположено в отдельных гранулах, при этом в дженериках действующее вещество внутри капсулы содержится в виде порошка или смеси порошка и гранул. Безусловно, приведенные различия могут оказать влияние и на клинический результат [47].

Заключение

Таким образом, при наличии у пациентов МАЖБП и билиарной коморбидности (сладж-синдрома, сформированных конкрементов в ЖП) представляется крайне рациональным подход сочетанной терапии больных препаратами Гептрал® 400 мг по 1–3 таблетки в день и Дюспаталин® 200 мг по 2 капсулы в день. При применении данной стратегии уже через 7–14 дней за счет вклада адеметионина наблюдаются снижение повышенной утомляемости, улучшение биохимических показателей (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы, билирубина), а за счет вклада мебеверина снижается интенсивность болевого синдрома и диспепсии. При продолжении данной терапии в течение 1 мес адеметионин приводит к улучшению сонографического состояния печени, а мебеверин – к выраженному купированию болевого синдрома, улучшению состава желчи и нормализации ее оттока. При достижении 2 мес терапии адеметионин дополнительно способствует улучшению липидограммы, а за счет действия мебеверина устраняется нарушение стула и значимо повышаются показатели КЖ пациентов. При достижении терапии адеметионином 6 мес дополнительно снижаются индекс массы тела, объем талии, улучшаются когнитивные функции и уменьшается 10-летний риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений. При этом длительность приема мебеверина также не ограничена ввиду высокого профиля безопасности [34–36, 40, 42, 48]. Следовательно, в широко распространенных условиях коморбидности МАЖБП и ЖКБ терапия Гептрал® + Дюспаталин® представляется клинически целесообразной за счет взаимодополняющих клинических эффектов (рис. 1).

Рис. 1. Двусторонний подход в терапии пациентов с МАЖБП и ЖКБ.

Fig. 1. A dual-approach strategy for the management of patients with MAFLD and cholelithiasis.

Раскрытие конфликта интересов. Автор заявляет об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны ООО «Эбботт Лэбораториз».

Disclosure of conflict of interest. The author declares no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by Abbott Laboratories.

Вклад автора. Автор декларируeт соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. В.А. Ахмедов – концептуализация, управление проектом, методология, визуализация, курация данных, написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование.

Author’s contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria. V.A. Akhmedov – conceptualization, project administration, methodology, visualization, data curation, writing – original draft, review and editing.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке ООО «Эбботт Лэбораториз». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи автор сохранил независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company Abbott Laboratories. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the author maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Vadim A. Akhmedov

Author for correspondence.
Email: v_akhmedov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7603-8481

D. Sci. (Med.), Prof.

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. A dual-approach strategy for the management of patients with MAFLD and cholelithiasis.

Download (57KB)

Indexing metadata