Onset of hyperglycemia in the context of COVID-19: Identification of risk groups and clinical features of the course

Full Text

Введение

Широкая распространенность сахарного диабета (СД) в общей популяции определяет его высокую частоту в качестве коморбидной патологии у пациентов с COVID-19, что подтверждается многочисленными исследованиями [1, 2]. Нарушения углеводного обмена ассоциированы с повышенным риском тяжелого течения, развития осложнений и неблагоприятных исходов новой коронавирусной инфекции, что делает своевременную диагностику и коррекцию гипергликемии критически важными задачами в раннем периоде инфицирования [3].

Особый научный и практический интерес представляет когорта пациентов с нарушениями гликемии, впервые регистрирующимися во время госпитализации по поводу COVID-19. Данная группа является клинически гетерогенной и может включать как лиц с ранее не диагностированным СД, так и случаи транзиторной гипергликемии, индуцированной стрессовым ответом на инфекцию, системным воспалением или применением глюкокортикостероидов (ГКС) [4]. Российские клинические рекомендации и наблюдательные исследования особо выделяют проблему стероид-индуцированной гипергликемии на фоне пульс-терапии, требующей четких протоколов управления [3]. Кроме того, обсуждается роль не только абсолютного уровня гликемии, но и высокой вариабельности гликемического профиля как независимого фактора ухудшения прогноза.

Научная новизна исследований в этой области обусловлена также необходимостью уточнения патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития нарушений углеводного обмена при острой коронавирусной инфекции. До настоящего времени остаются недостаточно изученными прогностические маркеры неблагоприятного исхода у данной категории пациентов, также не определены клинико-лабораторные фенотипы, позволяющие стратифицировать риск развития тяжелого течения заболевания. Значимость подобных исследований определяется потребностью в разработке специализированных диагностических и лечебных алгоритмов, направленных на раннее выявление гипергликемии и оптимизацию тактических методов ведения пациентов с метаболическими нарушениями.

Таким образом, выявление гипергликемии у госпитализированных с COVID-19 пациентов диктует необходимость динамического мониторинга и углубленного изучения особенностей течения заболевания в различных подгруппах пациентов.

Цель исследования – анализ клинико-лабораторных характеристик пациентов с впервые выявленными нарушениями углеводного обмена в период госпитализации по поводу COVID-19 в сравнении с пациентами без ранее установленного СД 2-го типа (СД 2) и оценка прогноза исхода заболевания.

Материалы и методы

Дизайн исследования. Проведено ретроспективное сравнительное когортное исследование на базе данных двух референс-центров Кабардино-Балкарской Республики: Инфекционный госпиталь особо опасных инфекций №2 ГБУЗ ГКБ №2 и ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями», обслуживавших большую часть населения республики в период пандемии.

Критерии отбора пациентов. В исследование включены 645 пациентов в возрасте старше 18 лет с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, госпитализированных в период с 2020 по 2021 г. Подтверждение COVID-19 осуществлялось лабораторно (методом амплификации нуклеиновых кислот, с помощью метода полимеразной цепной реакции – ПЦР или выявлением антигена SARS-CoV-2 иммунохроматографическим методом) и/или инструментально (наличие типичной для вирусной пневмонии картины компьютерной томографии – КТ).

На основании данных выписного эпикриза пациенты разделены на 3 группы.

• Группа 0 (n=330): пациенты без сопутствующего СД.
• Группа 1 (n=252): пациенты с ранее установленным (до госпитализации) диагнозом СД 2.
• Группа 2 (n=63): пациенты, у которых СД впервые диагностирован в период текущей госпитализации по поводу COVID-19. Диагноз СД устанавливался в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями (значение глюкозы плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л и/или случайное определение ≥11,1 ммоль/л).

Критерии исключения: наличие в анамнезе некомпенсированных аутоиммунных или онкологических заболеваний, ВИЧ-инфекция в стадии обострения; резистентная артериальная гипертензия (АГ) с кризовым течением (артериальное давление >180/110 мм рт. ст.); отсутствие в истории болезни более 60% данных по ключевым лабораторным параметрам, рассматриваемым в исследовании.

Сбор данных и переменные. В ходе ретроспективного анализа электронных историй болезни оценено более 120 параметров, систематизированных в следующие категории:

1. Демографические данные: возраст, пол.
2. Характеристики течения COVID-19: степень тяжести при поступлении, срок госпитализации от дебюта симптомов, показатели сатурации кислорода (SpO₂), частота дыхательных движений (ЧДД), объем поражения легочной ткани по данным мультиспиральной КТ (МСКТ), применяемая терапия (включая ГКС) и др.
3. Параметры углеводного обмена и характеристики СД: уровень глюкозы плазмы при поступлении и в динамике, различные коэффициенты вариабельности гликемии, стаж СД, наличие и длительность хронических осложнений СД и др. Для правильной интерпретации показателей углеводного обмена как предикторов неблагоприятного исхода исключены пациенты, получавшие терапию ГКС на амбулаторном этапе.
4. Коморбидный фон и антропометрия: сопутствующие диагнозы АГ, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, ожирения (оценка индекса массы тела – ИМТ) и другие данные. Диагнозы устанавливались на основании записей в историях болезни, соответствующих критериям действующих клинических рекомендаций.
5. Лабораторные показатели: стандартный биохимический и клинический анализ крови, маркеры воспаления крови (С-реактивный белок, интерлейкин – ИЛ-6, ферритин, прокальцитонин) и иные лабораторные показатели, отраженные в историях болезни.
6. Исходы: длительность госпитализации, летальность.

Статистический анализ. Расчет размера выборки выполнен в программе Stattech (v.4.0) при мощности 80% и уровне значимости α=0,05, необходимый объем выборки – 202 пациента. Статистическая обработка данных проведена с использованием программ Stattech (v.4.0) и IBM SPSS Statistics (v.27.0). Проверка распределения количественных данных на нормальность осуществлялась критерием Шапиро–Уилка. Ввиду ненормального распределения для сравнения групп использованы непараметрические методы: U-критерий Манна–Уитни – для сравнения двух групп, критерий Краскела–Уоллиса с попарными сравнениями по методу Данна с поправкой Холма – для трех и более групп. Для сравнения категориальных переменных применялся точный критерий Фишера, для оценки связи факторов с летальностью рассчитаны отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

Соответствие нормам этики. Подписание информированного согласия пациентом не требовалось ввиду ретроспективного характера исследования. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «КБГУ им. Х.М. Бербекова» (протокол №3 от 12 сентября 2021 г.).

Результаты

Общая характеристика когорты. В исследование включены 645 пациентов (женщин – 58,6%, мужчин – 41,4%). Медиана возраста – 63,6 года [53; 72]. Общая летальность – 31,3% (202/645); летальность среди мужчин выше, чем среди женщин (40,8% vs 24,6%; p<0,001).

Сравнительный анализ групп. Пациенты с СД (группы 1 и 2) значимо старше пациентов без СД (медиана 66 лет vs 62 года; p=0,0006). Гендерное распределение между группами не различалось (p=0,78).

Анализ гликемического профиля у пациентов с установленным ранее СД 2 (группа 1) выявил выраженную гипергликемию (средний уровень глюкозы составил 12,3 ммоль/л, что соответствует расчетному уровню гликированного гемоглобина ~10%) и высокую вариабельность гликемии (медиана коэффициента вариации составила 32,24%, амплитуда колебаний – 13,7 ммоль/л). На момент госпитализации часть пациентов данной группы получали пероральную сахароснижающую терапию (n=127; 50,4%), инсулинотерапию (n=27; 10,7%), комбинированную терапию (n=15; 6,0%), а 32,9% (n=83) не получали регулярную медикаментозную терапию.

Летальность. Исходный сравнительный анализ летальности между тремя группами не выявил статистически значимых различий: 30,0% (99/330) в группе 0, 31,3% (79/252) – в группе 1 и 38,1% (24/63) – в группе 2 (p=0,447). Однако стратификация по годам госпитализации обнаружила достоверные различия в группах с СД. В 2020 г. летальность в группе 1 составляла 71,6%, а в группе 2 – 62,5%. В 2021 г. эти показатели снизились до 16,8 и 12,9% соответственно (p<0,001 для сравнения между годами в каждой группе). Относительный риск смерти в 2021 г. по сравнению с 2020 г. для объединенной когорты пациентов с СД снизился в 7,04 раза (95% ДИ 4,795–10,341). При анализе влияния применения ГКС на исход заболевания у пациентов (как с СД, так и без) выявлено, что умершие получали статистически значимо более высокие дозы ГКС (16 [15; 16] vs 8 [4; 16] мг/сут; p<0,001) и более длительную терапию (14 [9; 19] vs 9 [3; 13] дней; p<0,001) по сравнению с выжившими.

Коморбидность. У пациентов с СД (группы 1 и 2) чаще регистрировались сердечно-сосудистые заболевания: АГ – 82,2% против 63,0% в группе 0 (ОШ 2,713; 95% ДИ 1,883–3,909); ишемическая болезнь сердца – 20,0% против 10,0% (ОШ 2,250; 95% ДИ 1,430–3,541). Ожирение (ИМТ≥30 кг/м²) встречалось у 49,8% пациентов с СД; медиана ИМТ в этой когорте составила 30,07 кг/м² против 26,03 кг/м² в группе без СД (p<0,001). Связь степени ожирения с летальностью оказалась значимой только в группе с ранее установленным СД 2 (p=0,028). Группа пациентов с СД получала более интенсивное лечение: чаще назначалась патогенетическая терапия ингибиторами ИЛ-6 и янус-киназ (олокизумабом, тоцилизумабом и др.), антиагрегантами, антикоагулянтами и диуретиками (p<0,001 во всех случаях); табл. 1.

 

Таблица 1. Сравнительный анализ терапии в группах пациентов с СД и без него Table 1. Comparative analysis of therapy in groups of patients with and without diabetes mellitus (DM)
Показатели, абс. (%)	Группы пациентов		p
	без СД	с СД
иАПФ	109 (33,0)	106 (33,7)	0,867
Блокаторы рецепторов ангиотензина II	34 (10,3)	19 (6,0)	0,048
Блокаторы кальциевых каналов	61 (18,5)	55 (17,5)	0,735
Диуретики	132 (40,0)	194 (61,6)	<0,001
β-Адреноблокаторы	97 (29,4)	102 (32,4)	0,412
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы	39 (11,9)	20 (6,3)	0,015
Антиагреганты	155 (47,0)	201 (63,8)	0,001
Антикоагулянты	122 (37,0)	231 (73,3)	<0,001
Гидроксихлорохин	22 (9,1)	6 (2,4)	0,001
Противовирусная терапия (Калетра и др.)	44 (18,1)	54 (21,3)	0,365
Патогенетическая терапия (олокизумаб, тоцилизумаб и др.)	124 (51,0)	188 (74,3)	<0,001
Дексаметазон	89 (79,5)	191 (82,7)	0,470
Антибиотики	71 (62,8)	158 (68,4)	0,304
Примечание. иАПФ – ингибиторы АПФ, ГМГ-КоА-редуктаза – редуктаза гидроксиметил-глютарового кофермента А. Note. ACEI – ACE inhibitor; HMG-CoA reductase – hydroxymethyl-glutaryl-coenzyme A reductase.

 

Особенности группы с впервые выявленным СД (группа 2). В этой группе (n=63) летальность не зависела от пола (p=0,325). Возраст умерших оказался значимо выше, чем выживших (73 [65; 80] года vs 65 [57; 77] лет; p=0,0014). Пациенты с летальным исходом поступали в стационар раньше (6-й день от дебюта симптомов) по сравнению с выжившими (8-й день; p=0,011).

В отличие от других групп в группе 2 отсутствовала значимая связь летальности с уровнем гликемии при поступлении (p=0,058; рис. 1), объемом поражения легких по КТ (p=0,361; табл. 2) и SpO₂ (p=0,07; табл. 3). ЧДД при поступлении продемонстрировала статистически значимую прямую корреляционную связь с неблагоприятным исходом (p=0,017).

 

Рис. 1. Взаимосвязь гликемии натощак при поступлении с исходом заболевания в группах.

Fig. 1. Association of fasting blood glucose levels at admission with clinical outcomes in the groups.

 

Таблица 2. Взаимосвязь исхода заболевания с объемом поражения легких по данным МСКТ Table 2. The association of the clinical outcome with the extent of lung involvement based on MSCT data
Группы		M*	Me*	р
Пациенты без СД	Выздоровление	34,4±16,3	32 (24; 44)	<0,0001
	Летальный исход	44,0±18,9	40 (30; 55)
Пациенты с СД	Выздоровление	31,1±15,8	30 (20; 36)	<0,0001
	Летальный исход	46,6±23,6	45 (25; 64)
Пациенты с СД, выявленным впервые	Выздоровление	40,6±18,3	36 (25; 52)	0,0361
	Летальный исход	36,7±22,1	36 (24; 43)
*Объем поражения легочной ткани указан в % по данным МСКТ органов грудной клетки и представлен в виде М – среднего значения ± стандартное отклонение и Ме – медианы (IQR). *The volume of lung tissue involvement is reported as % according to chest MSCT and is presented as M (mean) ± standard deviation and Me (median) (IQR).

 

Таблица 3. Взаимосвязь исхода заболевания с показателем SpO2 в группах с СД и без него Table 3. The association of the clinical outcome with the SpO2 in groups with and without DM
Группы		M*	Me*	р
Пациенты без СД	Выздоровление	91,4±5,1	92 (89; 95)	0,0002
	Летальный исход	88,5±6,8	90 (85; 94)
Пациенты с СД	Выздоровление	93,5±5,2	95 (92; 96)	<0,0001
	Летальный исход	86,2±10,5	89 (81; 93)
Пациенты с СД, выявленным впервые	Выздоровление	90,5±6,1	91 (88; 95)	0,07
	Летальный исход	86,7±9,3	89 (83; 93)
*Сатурация крови указана в % по данным пульсоксиметрии и представлена в виде М – среднего значения ± стандартное отклонение и Ме – медианы (IQR). * SpO2 is reported as % measured by pulse oximetry and is presented as M (mean) ± standard deviation and Me (median) (IQR).

 

Обсуждение

Результаты настоящего исследования подтверждают, что пациенты с впервые выявленным СД, госпитализированные по поводу COVID-19, формируют клинически и прогностически гетерогенную группу, требующую отдельного рассмотрения. Основной особенностью данной категории больных является то, что классические маркеры повышенного риска неблагоприятного исхода заболевания, такие как гликемия при поступлении и объем поражения легких, утрачивают свою прогностическую значимость, уступая место показателям, отражающим остроту и агрессивность дебюта инфекционного процесса.

Выявленное отсутствие связи летальности с гликемией при поступлении у данных пациентов может объясняться несколькими взаимодополняющими патогенетическими механизмами. Во-первых, эта группа клинически гетерогенна: она включает как лиц с манифестным СД 2, так и пациентов со стресс-индуцированной гипергликемией, обусловленной избыточной продукцией контринсулярных гормонов (катехоламинов, кортизола, глюкагона) в ответ на тяжелый инфекционный процесс, а также со стероид-индуцированной гипергликемией, возникающей на фоне применения ГКС [3, 5]. Во-вторых, острая гипергликемия в дебюте тяжелой инфекции может быть скорее маркером выраженности системного воспалительного ответа и тяжести цитокинового шторма, а не самостоятельным причинным фактором ухудшения исхода в данной конкретной группе. Согласно данным крупных метаанализов [6, 7] гипергликемия у госпитализированных пациентов независимо от диабетического анамнеза ассоциирована с повышением риска смерти, однако у пациентов с впервые выявленными нарушениями углеводного обмена эта связь может нивелироваться за счет более агрессивного течения инфекции, требующей ранней госпитализации и интенсивной терапии.

Также значимым клиническим открытием является смещение акцента с традиционных маркеров тяжелого течения COVID-19 (возраста, пола, гипергликемии, КТ-объема поражения легочной ткани) на ранние клинико-анамнестические показатели. Ранняя госпитализация (до 6-го дня с момента появления первых симптомов инфицирования) у пациентов с дебютом гипергликемии свидетельствует о более агрессивном течении инфекции, быстром прогрессировании респираторной недостаточности и высоком риске неблагоприятного исхода, что согласуется с данными международных регистров [8, 9]. Вероятно, у этих пациентов SARS-CoV-2 вызывает более выраженное прямое цитопатическое действие на β-клетки поджелудочной железы через ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ 2), что приводит к острому дефициту инсулина и утяжеляет течение инфекции [10, 11]. Кроме того, индуцированное вирусом высвобождение провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, фактора некроза опухоли α) может усиливать инсулинорезистентность периферических тканей, формируя порочный круг гипергликемии и воспаления [12].

Снижение летальности у исследуемых пациентов в 2021 г. по сравнению с 2020 г. как в группе с впервые выявленным СД (с 62,5 до 12,9%), так и с СД 2, вероятно, является мультифакторным результатом. Ключевую роль, по нашему мнению, сыграли накопление клинического опыта, оптимизация протоколов респираторной поддержки, применение антикоагулянтов и ГКС, а также изменение биологических свойств доминирующих штаммов SARS-CoV-2 [13]. При этом важно отметить, что, несмотря на широкое применение ГКС, у пациентов с впервые выявленной гипергликемией именно ранние респираторные нарушения (ЧДД) оставались наиболее значимым предиктором неблагоприятного исхода, что указывает на необходимость приоритетного мониторинга дыхательной функции даже при малоизмененных показателях КТ легочной ткани.

Полученные нами данные о высокой распространенности сердечно-сосудистой коморбидной патологии и ожирения у пациентов с СД согласуются с мировой литературой и подчеркивают важность комплексного подхода к ведению таких больных [10, 14, 15]. Однако обнаруженная связь степени ожирения с летальностью только в группе с ранее установленным СД 2 косвенно подтверждает тезис о различной природе нарушений углеводного обмена в этих когортах пациентов. У пациентов с впервые выявленной гипергликемией исход определяется в первую очередь тяжестью острого респираторного дистресса, а не хроническим метаболическим статусом [7, 16].

Результаты исследования согласуются с недавними метаанализами, показавшими, что пациенты с COVID-19 и новым диагнозом диабета имеют более высокую потребность в респираторной поддержке и госпитальную летальность по сравнению с пациентами с уточненным диабетом, хотя различия не всегда достигают статистической значимости из-за гетерогенности когорт [8, 17]. В отличие от работ, фокусирующихся исключительно на гликемическом контроле [4, 18], наше исследование акцентирует внимание на ранних респираторных параметрах как ключевых мишенях для клинического вмешательства.

Результаты исследования имеют непосредственное практическое значение:

1. Скрининг. Обоснована обязательность рутинного скрининга гликемии у всех пациентов, госпитализируемых с COVID-19, независимо от анамнеза.
2. Выделение отдельного фенотипа. Пациент с впервые выявленной гипергликемией на фоне COVID-19 должен рассматриваться как особый клинический фенотип, требующий пристального внимания к динамике респираторных показателей с первых дней госпитализации.
3. Тактика ведения. При ведении пациентов необходим акцент на раннюю респираторную поддержку и мониторинг даже при относительно сохранных показателях МСКТ легких.
4. Преемственность. Планирование эндокринологического наблюдения, последующего за выпиской пациента из стационара, для верификации типа СД и определения долгосрочной тактики.

Ограничения исследования включают его ретроспективный дизайн и формирование выборки на базе стационаров одного региона, что может ограничивать экстраполяцию выводов на другие популяции. Небольшая численность группы с впервые выявленным СД (n=63) могла ограничить статистическую мощность для выявления других значимых связей. Отсутствие данных об уровне гликированного гемоглобина у части пациентов не позволило с большей точностью дифференцировать длительно существовавшую гипергликемию от острой.

Направления дальнейших исследований. Перспективными представляются создание и валидация прогностических шкал для раннего выявления пациентов с высоким риском манифестации значимых нарушений углеводного обмена на фоне COVID-19. Требуются проспективные многоцентровые исследования для уточнения долгосрочного кардиометаболического прогноза у пациентов, перенесших COVID-19 с эпизодом впервые выявленной гипергликемии.

Заключение

Пациенты с впервые выявленным СД на фоне госпитализации по поводу COVID-19 характеризуются рядом особенностей, отличных от пациентов с ранее установленным СД. Прогноз исхода COVID-19 у данных пациентов в меньшей степени зависит от уровня гипергликемии и объема поражения легких, но тесно связан с ранними проявлениями респираторной недостаточности и срочностью госпитализации. Ведение данной категории пациентов требует специализированных клинических алгоритмов, предусматривающих приоритетный мониторинг респираторной функции и обязательное последующее динамическое наблюдение эндокринолога для уточнения характера нарушений углеводного обмена и назначения долгосрочной терапии.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. И.Б. Журтова – концептуализация, методология, управление проектом, надзор, написание – рецензирование и редактирование; Л.С. Арамисова – концептуализация, курация данных, формальный анализ, исследование, методология, валидация, визуализация, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. I.B. Zhurtova – conceptualization, methodology, project administration, supervision, writing – review & editing; L.S. Aramisova – conceptualization, data curation, formal analysis, investigation, methodology, validation, visualization, writing – original draft preparation, writing – review & editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен Комитетом по биомедицинской этике ФГБОУ ВО «КБГУ им. Х.М. Бербекова» (протокол №3 от 12 сентября 2021 г.). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Berbekov Kabardino-Balkarian State University (Minutes No. 3 dated 12.09.2021). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

About the authors

Inessa B. Zhurtova

Berbekov Kabardino-Balkarian State University

Email: liaramisova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0668-1073
SPIN-code: 1832-6773
Scopus Author ID: 57199997263

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Nalchik

Liana S. Aramisova

Almazov National Medical Research Centre

Author for correspondence.
Email: liaramisova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8105-4235
SPIN-code: 8233-5939

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files