Neuromodulation for muscle dystonia management: a review

Full Text

Введение

Мышечная дистония представляет собой сложное неврологическое расстройство, характеризующееся нарушением двигательной функции, приводящее к устойчивым мышечным сокращениям, вплоть до появления повторяющихся движений и патологических поз. Симптомы дистонии могут варьировать от легких до тяжелых и усиливаться при произвольных движениях и стрессе. Качество жизни (КЖ) таких пациентов значительно снижается [1].

Дистония занимает третье место по распространенности среди всех двигательных расстройств. В систематическом обзоре T. Steeves и соавт. (2012 г.) оценена превалентность первичной дистонии как 16,43 случая на 100 тыс. человек [2]. Согласно данным Национальной организации по редким заболеваниям (National Organization for Rare Disorders – NORD) в Северной Америке до 300 тыс. человек страдают дистонией [3]. По оценкам Ганноверского эпидемиологического исследования, распространенность всех форм дистонии составляет 601,1 случая на 1 млн [4]. Эти и другие исследования показывают, что дистония – не редкое заболевание, а распространенная проблема во многих развитых странах, значительно снижающая КЖ пациентов [5]. Принято выделять первичную и вторичные формы дистонии. На серии аутопсий пациентов, страдавших дистонией, обнаружены функциональные изменения в структурах головного мозга (ГМ), ответственных за совершение произвольных движений, таких как мозжечок, стриатум и сенсомоторная кора, – влияние мозжечка, который в связи с базальными ганглиями вызывает сенсомоторный дисбаланс [6]. Вторичная дистония проявляется как следствие других неврологических, нейродегенеративных заболеваний (болезни Паркинсона, рассеянного склероза или хореи Гентингтона), болезней, связанных с нарушением обмена веществ (болезни Вильсона или синдрома Леша–Нихена), инфекционных заболеваний (менингита, менингоэнцефалита и энцефалита) [7, 8]. Показано влияние черепно-мозговых травм, родовых травм ГМ в последующем развитии вторичной дистонии. Отмечено влияние сосудистых катастроф, таких как инсульт, и прогрессирующих сосудистых заболеваний, например деменции. Доказано, что отравление угарным газом, лекарствами, тяжелыми металлами и другими токсинами, влияющими на нервную систему, ассоциировано с развитием дистонии в будущем [9].

Основные направления лечения мышечной дистонии

Лечение мышечных дистоний направлено на уменьшение симптомов и улучшение КЖ [10]. Современная терапия включает медикаментозные, хирургические и неинвазивные подходы.

Ботулотоксин (ботулинический токсин) блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, вызывая временный паралич целевых мышц, что снижает непроизвольные сокращения и спазмы, характерные для дистонии, за счет расслабления гиперактивных мышц. Он применяется в лечении фокальной, генерализованной и сегментарной дистонии, вводится инъекционно непосредственно в пораженные мышцы [11].

В настоящее время ботулотоксин типа A является терапией 1-й линии при фокальных дистониях [11]. Он обеспечивает значительное улучшение симптомов примерно у 70% пациентов, снижая выраженность патологических поз и болевого синдрома [12, 13]. Механизм действия заключается не только в блокаде выделения ацетилхолина, но и в модуляции чувствительных афферентов и центральных моторных контуров, что объясняет постепенное снижение мышечного гипертонуса и улучшение моторного контроля [14].

Различные формы ботулотоксина обладают сопоставимой эффективностью, но отличаются по профилю диффузии и длительности действия [15]. Подбор препарата и дозы индивидуален, с учетом локализации дистонии и клинической картины. Ботулотоксин остается основным методом лечения фокальных и сегментарных дистоний, обеспечивая выраженное и устойчивое улучшение моторных симптомов при хорошем профиле безопасности. Однако, несмотря на его эффективность, у части пациентов сохраняются остаточные симптомы или развивается толерантность к терапии. В связи с этим в последние годы активно исследуются альтернативные и дополнительные методы лечения [16, 17].

Хирургические методы лечения рефрактерных мышечных дистоний включают нейромодуляцию (глубокую стимуляцию мозга – Deep Brain Stimulation [DBS]) и аблационные вмешательства, которые рассматривают при неэффективности консервативной терапии и выраженной инвалидизации [18, 19]. Глубокая стимуляция мозга, в частности стимуляция внутреннего сегмента бледного шара (GPi), является предпочтительным обратимым методом с доказанной эффективностью и долгосрочным улучшением моторных симптомов. Аблационные процедуры, такие как радиочастотная термодеструкция и перспективный магнитно-резонансно-контролируемый фокусированный ультразвук (MRgFUS), служат альтернативой при невозможности имплантации [20].

Методы нейромодуляции

Среди альтернативных методов выделяют физиотерапию, трудовую терапию и нейромодуляционные техники. Неинвазивные методы, такие как повторная транскраниальная магнитная стимуляция (пТМС) и транскраниальная стимуляция постоянным током (ТСПТ), исследуют как потенциальные способы коррекции аномальной нейронной активности [21]. Данные методы привлекательны благодаря своей безопасности и отсутствию необходимости в инвазивных процедурах [22].

ТСПТ – это неинвазивная методика, использующая слабый постоянный ток, который подается через электроды на кожу головы, для модуляции возбудимости коры ГМ. ТСПТ может корректировать патологическую активность моторных областей, участвующих в дистонии, что делает ее перспективным инструментом для терапии. Анодная стимуляция повышает корковую возбудимость, а катодная – снижает ее [23], при этом стимуляция не вызывает прямой деполяризации нейронов [24]. Обычно применяют ток мощностью 1–2 мА с длительностью сеанса 20–30 мин. Электроды чаще всего размещают над моторной корой (M1) или мозжечком, а референсный электрод – над противоположной областью [25]. Побочные эффекты ограничиваются незначительными изменениями, такими как покраснение кожи или зуд под электродами [26, 27].

В отличие от ТСПТ, пТМС основана на принципе электромагнитной индукции. Короткие импульсы мощного тока, проходящие через стимулирующую катушку, создают магнитное поле, которое проникает через покровные ткани черепа. Это магнитное поле индуцирует вторичные вихревые электрические токи в прилежащих участках коры ГМ достаточной силы для деполяризации мембран нейронов и генерации потенциалов действия [28].

При дистонии катушку чаще всего позиционируют над первичной моторной корой (M1), премоторной корой или мозжечком с целью модуляции гиперактивных или дисфункциональных корково-подкорковых контуров. Эффекты пТМС не ограничиваются зоной непосредственного воздействия, а распространяются по анатомическим и функциональным связям на связанные структуры. К распространенным побочным эффектам относят локальный дискомфорт в месте приложения катушки и головную боль. Наиболее серьезным риском является провокация судорожного припадка [29].

В настоящее время пТМС обладает умеренной, но растущей доказательной базой для некоторых форм дистонии, в то время как применение ТСПТ в клинической практике пока остается в основном исследовательским [30]. Однако у пТМС есть существенные практические ограничения. Потенциальный риск серьезных побочных эффектов, хотя он и является низким, требует осторожности [29].

В свою очередь ТСПТ отличается портативностью, значительно более низкой стоимостью, потенциальной возможностью для контролируемого домашнего применения и относительной простотой использования [21, 31]. Если пТМС можно рассматривать как инструмент для «точечной» и мощной модуляции возбудимости, то ТСПТ обеспечивает более мягкое, диффузное и продолжительное модулирующее воздействие на мембранный потенциал нейронов, характеризуясь при этом более благоприятным профилем безопасности [32].

Данные ключевых исследований по применению ТСПТ при мышечных дистониях обобщены в табл. 1.

 

Таблица 1. Результаты применения ТСПТ при мышечных дистониях Table 1. Results of transcranial direct current stimulation in patients with muscular dystonias
№	Авторы	Год	Дизайн исследования	Тип дистонии	Число участников	Вид стимуляции	Монтаж электродов	Длительность сеансов	Основные результаты	DOI
1	K. Grimm и соавт. [33]	2023	Рандомизированное двойное слепое с повторными измерениями, кроссовер	Цервикальная	n=29 (пациенты – n=16, здоровые – n=13)	Анодная/катодная, 2 мА	Анод/катод на 3 см латеральнее от иниона (правая половина мозжечка) и правая щечная мышца	1200 с, 3 сеанса в неделю	Клинические симптомы: симптомы не изменялись. Физиологические/кинематические показатели: здоровые – анод и катод снижали PAS1, катод эффективнее; пациенты – анод снижал PAS, катод – нет	10.1002/mds.29586
2	F. Buttkus и соавт. [34]	2010	Рандомизированное контролируемое, кроссовер	Фокальная (музыканты)	n=10	Катодная, 2 мА	Катод над M1 (C32), анод над правой надглазничной областью	20 мин, 1 сеанс (плацебо – 0,2 мА)	Клинические симптомы: пациенты – нет улучшений мелкой моторики, кроме одного с атипичной дистонией	10.1002/mds.22938
3	A. Sadnicka и соавт. [35]	2014	Двойное слепое рандомизированное, два условия	Писчий спазм	n=10	Анодная, 2 мА	Анод на мозжечке	25 мин, 2 сеанса	Клинические симптомы: пациенты – нет значимого влияния на клинические симптомы. Физиологические/кинематические показатели: пациенты – часть показала снижение PAS без улучшения	10.1002/mds.25881
4	D. Benninger и соавт. [36]	2011	Двойное слепое плацебо-контролируемое	Писчий спазм	n=12 (прошли ТСПТ – n=6, плацебо – n=6)	Катодная, 2 мА	Катод на M1 контралатерально к пораженной руке, анод на контралатеральном сосцевидном отростке	20 мин, 3 сеанса в неделю	Клинические симптомы: пациенты – субъективное ухудшение у 2 человек. Физиологические/кинематические показатели: пациенты – нет значимых изменений ADDS3, WCRS4 или письма	10.1002/mds.23691
5	F. Buttkus и соавт. [37]	2011	Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое, кроссовер	Фокальная дистония музыкантов (пианисты)	n=9	Катодная/анодная, 2 мА	Катод/анод на C3	20 мин, 1 сеанс + + сенсомоторный тренинг	Клинические симптомы: пациенты – нет улучшений мелкой моторики; различий между анодом, катодом и плацебо нет	10.3233/RNN-2011-0582
6	J. Rosset-Llobet и соавт. [38]	2015	Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование	Фокальная дистония кисти	n=30	Анодная, 2 мА	Анод над SM15 (C3), катод над гомологичной позицией противоположного полушария	20 мин, 10 сеансов	Клинические симптомы: пациенты с дистонией правой кисти – ТСПТ повысила эффективность терапии	10.21091/mppa.2015.3033
7	L. Bradnam и соавт. [39]	2015	Рандомизированное двойное слепое, кроссовер	Фокальная дистония кисти	n=16 (пациенты – n=8, контрольная группа – n=8)	Анодная/катодная, 2 мА	Анод/катод над латеральным мозжечком и щечной мышцей	20 мин, 1 сеанс с перерывом 5 дней	Клинические симптомы: пациенты – анодальная ТСПТ улучшает кинематику движений руки при письме и рисовании, мышцы не затронуты	10.3389/fnhum.2015.00286
8	J. Morrison-Ham и соавт. [40]	2022	Систематический обзор и метаанализ	Фокальная (цервикальная, блефароспазм, писчий спазм)	n=642 (пациенты – n=413, здоровые – n=229)	Катодная, 1–2 мА	Катод над M1 или dPM6, анод на противоположной орбите/нейтральной зоне	20 мин, 1–10 сеансов	Клинические симптомы: пациенты – незначительный эффект при «ингибирующих» протоколах, стимуляции M1/dPM и моторном обучении	10.1177/17562864221138144
9	G. Saleem и соавт. [41]	2019	Систематический обзор и метаанализ	Первичная/вторичная дистония	n=33	Анодная/катодная, 1–2 мА	Анод/катод на C3 или C47, катод на контралатеральной C3/C4	20 мин, 1–10 сеансов (варианты протокола)	Клинические симптомы: дети – катодная ТСПТ уменьшает избыточную двигательную активность и улучшает контроль движений; анодная может ухудшать симптомы	10.1016/j.apmr.2018.10.011
10	V. Menon и соавт. [21]	2023	Систематический обзор	Фокальная дистония кисти	n=127	Разные, 2 мА	1. Анод – мозжечок, катод – щечная мышца 2. Катод – M1, анод – лобная область 3. Биполярная M1 4. Анод/катод – мозжечок	Соответственно: 20 мин, 10 сеансов; 20 мин, 1 сеанс; 24 мин, 1 сеанс; 20 мин, 3 сеанса	Клинические симптомы: фокальная дистония кисти – слабые доказательства эффективности ТСПТ как отдельно, так и в комбинации	10.1016/j.ajp.2022.103437
11	S. Young и соавт. [42]	2014	Контролируемое клиническое исследование	Первичная или вторичная дистония руки	n=14	Катодная, 1 мА	Катод над моторной корой (C3/C4), анод на противоположном лбу	18 мин, 1 сеанс + 1 сеанс плацебо	Клинические симптомы: дети – катодная ТСПТ моторной коры незначительно снизила «моторное переполнение»	10.1177/0883073813492385
12	N. Bhanpuri и соавт. [43]	2015	Пилотное клиническое исследование	Первичные и вторичные дистонии руки	n=9 (катодная стимуляция – n=7, анодная стимуляция – n=6)	Катодная/анодная, 2 мА	Катод/анод над моторной корой (C3/C4), второй электрод на противоположном лбу	9 мин, 10 сеансов (5 дней в неделю)	Клинические симптомы: дети – многодневная катодная ТСПТ у некоторых уменьшала симптомы, анодная – ухудшала	10.1177/0883073815575369
13	G. Kranz и соавт. [44]	2009	Пилотное исследование	Блефароспазм	n=7	Катодная, 1 мА	Катод над SMA8/AC9 или MC10/PMC, анод над Oz11	20 мин, 1 сеанс	Клинические симптомы: пациенты – незначительное улучшение по оценке врача, без изменений в рефлексе мигания и субъективной оценке	10.1212/WNL.0b013e3181c5b42d
14	S. Young и соавт. [45]	2013	Пилотное открытое исследование	Различные формы (фокальная/сегментарная/генерализованная)	n=10	Катодная, 1 мА	Катод над M1, анод на контралатеральном лбу	9 мин + 20 мин перерыв, 2 сеанса	Клинические симптомы: 10 пациентов – 3 снижения перетекания, 1 снижение ошибки отслеживания; общие результаты статистически незначимы	10.1177/0883073812460092
15	J. Rosset-Llobet и соавт. [46]	2014	Пилотное нерандомизированное сравнительное исследование	Фокальная дистония музыкантов	n=34 (экспериментальная группа – n=4, контрольная – n=30)	Катодная, 2 мА	Билатеральный SMC12, катод контралатерально пораженной руке	20 мин, 10 сеансов	Физиологические/кинематические показатели: пациенты – ТСПТ+SMR13 показала значимое улучшение субъективной шкалы дистонии	10.21091/mppa.2014.1004
16	J. Bleton и соавт. [47]	2024	Пилотное кейссерийное исследование	Цервикальная дистония	n=5	Анодная, 2 мА	Анод на мозжечке (2 анода, 1 катод)	20 мин, 3–5 сеансов	Клинические симптомы: пациенты – боль уменьшилась. Физиологические/кинематические показатели: пациенты – при анодальном церебеллярном ТСПТ улучшила TWSTRS14 на 37% (не значимо), при комбинации ТСПТ + моторная тренировка – улучшение TWSTRS на 53% (значимо)	10.3389/fneur.2024.1381390
17	R. Summers и соавт. [48]	2019	Двойное слепое исследование	Цервикальная дистония	n=30 (пациенты – n= 14, здоровые – n=16)	Анодная, 2 мА	Односторонняя мозжечковая ТСПТ	25 мин, 3 сеанса	Физиологические/кинематические показатели: контралатеральная сторона – значительный эффект группы для внутрикоркового и транскаллозального торможения	10.1016/j.brs.2018.12.508
18	S. Furuya и соавт. [49]	2014	Экспериментальное исследование	Участники без дистонии; обсуждается фокальная дистония руки	n=26 (пианисты – n=13, немузыканты – n=13)	Анодная/катодная, 2 мА	Анод контралатеральное M1 + катод ипсилатеральное M1; катод контралатеральное M1 + анод ипсилатеральное M1	15 мин, 1 сеанс	Клинические симптомы: немузыканты – улучшение скорости и плавности движений пальцев; пианисты – ТСПТ ухудшила контроль движений; эффект зависел от полярности	10.1523/JNEUROSCI.1170-14.2014
19	J. Lefaucheur и соавт. [50]	2017	Клинические рекомендации	Все виды дистоний (преимущественно фокальные)	–	Анодная/катодная 2 мА (J. Rosset-Llobet и соавт.), катодная 2 мА (F. Buttkus и соавт.), анод/катод 2 мА (S. Furuya и соавт.), катодная 2 мА (D. Benninger и соавт.), катод/анод 1,5 мА (E. Angelakis и соавт.), анодная 2 мА (L. Bradnam и соавт.), катод/анод 2 мА (N. Bhanpuri и соавт.)	J. Rosset-Llobet и соавт.: билатеральный SMC, катод контралатерально пораженной руке; F. Buttkus и соавт.: левый M1; S. Furuya и соавт.: бипариентальная M1; D. Benninger и соавт.: M1; E. Angelakis и соавт.: катод C4, анод P3; L. Bradnam и соавт.: мозжечок + правая M1; N. Bhanpuri и соавт.: C3/C4	J. Rosset-Llobet и соавт.: 20 мин, 10 сеансов; F. Buttkus и соавт.: 20 мин, 1 сеанс; S. Furuya и соавт.: 24 мин, 1 сеанс; D. Benninger и соавт.: 20 мин, 3 сеанса; E. Angelakis и соавт.: 5 мин, 5 сеансов; L. Bradnam и соавт.: 20 мин, 1 сеанс; N. Bhanpuri и соавт.: 10 мин, 5 сеансов	Клинические симптомы: J. Rosset-Llobet и соавт.: улучшение тяжести дистонии; F. Buttkus и соавт.: эффекта нет; S. Furuya и соавт.: улучшена ритмичность пальцев; D. Benninger и соавт.: эффекта нет, субъективное ухудшение у некоторых; E. Angelakis и соавт.: улучшений нет; L. Bradnam и соавт.: 1 пациент улучшил КЖ; N. Bhanpuri и соавт.: клинически значимого эффекта нет	10.1016/j.clinph.2016.10.087
20	A. Quartarone и соавт. [51]	2017	Обзорная статья	Все виды дистоний	n=49	Анодная 2 мА (A. Sadnicka и соавт.), анод/катод 2 мА (L. Bradnam и соавт.), катодная 2 мА (D. Benninger и соавт.), анодная 1 мА (F. Buttkus и соавт.), бипариентальная 2 мА (S. Furuya и соавт.)	A. Sadnicka и соавт.: ипсилатеральный мозжечок; L. Bradnam и соавт.: мозжечок; D. Benninger и соавт.: M1; F. Buttkus и соавт.: M1/надглазница; S. Furuya и соавт.: бипариентальная M1	A. Sadnicka и соавт.: 15 мин, 1 сеанс; L. Bradnam и соавт.: 20 мин, 3 сеанса; D. Benninger и соавт.: 20 мин, 3 сеанса; F. Buttkus и соавт.: 20 мин, 1 сеанс + плацебо; S. Furuya и соавт.: 24 мин, 1 сеанс	Клинические симптомы: L. Bradnam и соавт.: 1 пациент улучшил КЖ; A. Sadnicka и соавт.: нет эффекта; катодная ТСПТ на M1 не показала успеха у писчего спазма и спазма музыкантов	10.3389/fnins.2017.00423
21	L. Bradnam и соавт. [39]	2015	Обзорная статья	Фокальная дистония кисти	n=16 (пациенты – n=8, контрольная группа – n=8)	Анодная 2 мА	Анод: над латеральной поверхностью мозжечка, катод: над щечной мышцей	20 мин, 3 сеанса, ≥5 дней интервал	Клинические симптомы: пациенты – улучшение выполнения задач	10.3389/fnhum.2015.00286
22	R. Erro и соавт. [52]	2017	Исследовательское письмо	Фокальная дистония кисти, кранио-цервикальная дистония	n=261 (прошли ТСПТ – n=124, не прошли ТСПТ – n=137)	Разные протоколы, анодная/катодная 2 мА (L. Bradnam и соавт., N. Bhanpuri и соавт., S. Furuya и соавт., A. Sadnicka и соавт.), катодная/анодная M1 1–2 мА	Кранио-цервикальная: E. Angelakis и соавт., 2013 г. (C4/P3), L. Bradnam и соавт., 2014 г. (мозжечок, M1). Фокальная кисти: S. Young и соавт., 2013–2014 гг. (C3/C4), N. Bhanpuri и соавт., 2015 г. (C3/C4), F. Buttkus и соавт., 2010 (M1), D. Benninger и соавт., 2011 г. (M1), S. Furuya и соавт., 2014 г. (M1), A. Sadnicka и соавт., 2014 г. (мозжечок)	1–5 сеансов, 5–24 мин	Клинические симптомы: E. Angelakis и соавт. – улучшений нет; L. Bradnam и соавт. – 1 пациент улучшил КЖ; N. Bhanpuri и соавт. – клинически значимого эффекта нет; S. Furuya и соавт. – улучшена ритмичность пальцев; A. Sadnicka и соавт. – нет эффекта	–
Примечание. 1 – PAS (Paired Associative Stimulation) – парная ассоциативная стимуляция, 2 – C3 – стандартная точка размещения электрода на коже головы по международной системе 10–20, соответствует левой моторной коре, 3 – ADDS (Arm Dystonia Disability Scale) – шкала оценки инвалидизации при дистонии верхней конечности, 4 – WCRS (Writer’s Cramp Rating Scale) – шкала оценки писчего спазма, 5 – SM1 (Primary Sensorimotor Cortex) – первичная сенсомоторная кора, 6 – dPM (Dorsal Premotor Cortex) – дорсальная премоторная кора, 7 – C4 – стандартная точка по системе 10–20, соответствует правой моторной коре, 8 – SMA (Supplementary Motor Area) – дополнительная моторная зона, 9 – AC (Anterior Cingulate Cortex) – передняя поясная кора, 10 – MC (Motor Cortex) – моторная кора, 11 – Oz – точка системы 10–20, расположенная над затылочной областью коры, 12 – SMC (Sensorimotor Cortex) – сенсомоторная кора; 13 – SMR (Sensorimotor Rhythm) – сенсомоторный ритм, 14 – TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) – шкала оценки спастической кривошеи Торонтского западного госпиталя, 15 – Val/val – генотип по полиморфизму Val66Met гена BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), при котором оба аллеля – валин (Val), 16 – non-Val/Val – генотип, включающий хотя бы один метиониновый (Met) аллель (Val/Met или Met/Met), 17 – FDI (First Dorsal Interosseous muscle) – первая тыльная межкостная мышца кисти. Note. 1 – PAS – paired associative stimulation; 2 –C3 – standard placement point of the electrode on the scalp according to the international system 10–20, corresponds to the left motor cortex; 3 – ADDS – Arm Dystonia Disability Scale; 4 – WCRS – Writer's Cramp Rating Scale; 5 – SM1 – primary sensorimotor cortex; 6 – dPM – dorsal premotor cortex; 7 – C4 – standard point according to the system 10–20, corresponds to the right motor cortex; 8 – SMA – supplementary motor area; 9 – AC – anterior cingulate cortex; 10 – MC – motor cortex; 11 – Oz – 10–20 system point located above the occipital region of the cortex; 12 – SMC – sensorimotor cortex; 13 – SMR – sensorimotor rhythm; 14 – TWSTRS – Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale; 15 – Val/val – genotype based on the BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) gene Val66Met polymorphism, with valine (Val) in both alleles; 16 – non-Val/Val – genotype including at least one methionine (Met) allele (Val/Met or Met/Met); 17 – FDI – first dorsal interosseous muscle.

 

В исследованиях K. Grimm и соавт. (2023 г.) [33], A. McCambridge и соавт. (2018 г.) [53] анодный и катодный электроды располагались на 3 см латеральнее от иниона и на правой щечной мышце. У пациентов с цервикальной дистонией анодная ТСПТ снижала эффект парной ассоциативной стимуляции. Ни один тип ТСПТ не повлиял на клиническую симптоматику. K. Grimm и соавт. [33] в экспериментальном исследовании показали, что ТСПТ не влияет на клинические симптомы.

В исследовательском письме R. Erro и соавт. (2017 г.) [52] описаны две статьи о шейной дистонии с разными монтажами: E. Angelakis и соавт. (2014 г.) [54] – катод на C4, анод на P3; L. Bradnam и соавт. (2015 г.) [39] – анод на левом мозжечке/правом мозжечке/правом М1 и левом мозжечке. Данные по улучшению состояния незначительны.

В исследовании J. Morrison-Ham и соавт. (2022 г.) [40], в котором участвовали 642 человека, отмечено, что увеличение количества стимуляций значительно способствует положительному в отношении симптомов эффекту. Катодная стимуляция М1 и дорсальной премоторной коры продемонстрировала наибольший, но не значимый терапевтический эффект.

В исследовании R. Summers и соавт. (2019 г.) [48] проводили катодную и анодную мозжечковую ТСПТ. На стороне, ипсилатеральной к применению ТСПТ, не наблюдали значительного влияния. На контралатеральной стороне к применению ТСПТ наблюдали значительный эффект группы (p=0,036) для внутрикоркового торможения и значительный эффект группы (p=0,047), а также взаимодействие группы и полярности (p=0,02) для транскаллозального торможения.

J. Bleton и соавт. (2024 г.) [47] использовали иной монтаж: два анода и один катод (по одному аноду на каждом полушарии мозжечка, которые были расположены на 1–2 см ниже и 3–4 см латеральнее затылочного бугра; катод – на правой надбровной области). Данный метод постановки и дополнительные тренировки привели к значительным положительным результатам: улучшение по шкале спастической кривошеи Западного Торонто – на 53% (значимо), снижение боли и функциональных нарушений, длительность эффекта – 3,4 мес.

В рандомизированных двойных слепых исследованиях получены разнонаправленные данные. J. Rosset-Llobet и соавт. (2015 г.) [38] при анодной стимуляции первичной сенсомоторной коры (C3) в течение 10 сеансов отметили повышение эффективности терапии у пациентов с дистонией правой кисти. В то же время в исследовании L. Bradnam и соавт. (2015 г.) [39] однократная анодная стимуляция латерального мозжечка улучшила кинематику движений при письме и рисовании.

Однако в систематическом обзоре V. Menon и соавт. (2023 г.) [21], в котором обобщены 127 пациентов, выявлено, что в настоящее время существуют лишь слабые доказательства эффективности ТСПТ как самостоятельного метода, так и в комбинации при фокальной дистонии кисти.

Исследования выявили зависимость от полярности тока, например в работе S. Young и соавт. (2013 г.) [45] однократная катодная стимуляция моторной коры привела к незначительному снижению «моторного переполнения». Более длительный протокол в пилотном исследовании N. Bhanpuri и соавт. (2015 г.) [43] показал, что многодневная катодная стимуляция M1 уменьшала симптомы у некоторых детей, в то время как анодная, напротив, могла их усугублять.

Экспериментальные исследования на здоровых добровольцах и музыкантах подчеркивают важность исходного состояния коры. S. Furuya и соавт. (2014 г.) [49] выявили, что эффект ТСПТ над M1 противоположен у пианистов и немузыкантов: у последних стимуляция улучшала скорость и плавность движений, тогда как у пианистов ухудшала моторный контроль.

R. Erro и соавт. (2017 г.) [52] констатируют отсутствие однозначно эффективного протокола стимуляции. В работах, описанных в их письме, результаты варьируются от отсутствия эффекта (A. Sadnicka и соавт.) до улучшения ритмичности пальцев (S. Furuya и соавт.) и отдельных случаев улучшения КЖ (L. Bradnam и соавт.).

В рандомизированных контролируемых исследованиях F. Buttkus и соавт. (2010, 2011 гг.) [34, 37] с применением однократной ТСПТ над первичной моторной корой (M1) не получено значимых улучшений мелкой моторики у пианистов с дистонией. В их работе за 2011 г. [37], где сравнивали анодную, катодную и плацебо-стимуляцию, также не выявлено существенных различий между типами воздействия.

В отличие от приведенных результатов, в пилотном нерандомизированном исследовании J. Rosset-Llobet и соавт. (2014 г.) [46] применяли пролонгированный протокол, сочетающий 10 сеансов катодной ТСПТ над билатеральной сенсомоторной корой (SMC) с сенсомоторным тренингом (SMR). Данный комбинированный подход привел к значительному улучшению по субъективной шкале оценки дистонии.

В двойных слепых рандомизированных исследованиях значимого клинического улучшения не выявлено. В исследовании A. Sadnicka и соавт. (2014 г.) [35] двукратная анодная стимуляция мозжечка не оказала значимого влияния на клинические симптомы, несмотря на регистрацию снижения эффекта парной ассоциативной стимуляции (PAS) у части пациентов. Аналогично в работе D. Benninger и соавт. (2011 г.) [36] трехсеансная катодная стимуляция контралатеральной первичной моторной коры (M1) не привела к значимым изменениям по стандартным клиническим шкалам (ADDS, WCRS) и объективным параметрам письма, при этом у двух пациентов отмечено субъективное ухудшение состояния.

Приведенные данные согласуются с выводами масштабного систематического обзора и метаанализа J. Morrison-Ham и соавт. (2022 г.) [40], который включил 642 участника. В нем подчеркивается, что даже при использовании ингибирующих протоколов (катодной стимуляции M1 или дорсальной премоторной коры), продемонстрировавших наибольший относительный эффект среди всех протоколов неинвазивной стимуляции при дистонии, терапевтический эффект при писчем спазме остается незначительным.

Согласно масштабному систематическому обзору и метаанализу J. Morrison-Ham и соавт. (2022 г.) [40] катодная стимуляция первичной моторной коры или дорсальной премоторной коры демонстрирует лишь незначительный терапевтический эффект при фокальных дистониях, включая блефароспазм. Результаты более ранних пилотных исследований согласуются с этим выводом. В работе G. Kranz и соавт. (2009 г.) [44] с однократной катодной стимуляцией дополнительной моторной области (SMA) и моторной коры (MC) у пациентов с блефароспазмом отмечено лишь незначительное улучшение по оценке врача, которое не сопровождалось изменениями в объективных параметрах (рефлексе мигания) или субъективной оценке пациентами.

Анализ эффективности при фокальных дистониях, представленный в клинических рекомендациях J. Lefaucheur и соавт. (2017 г.) [50] и обзорной статье A. Quartarone и соавт. (2017 г.) [51], демонстрирует крайне неоднородную картину. Положительные результаты, такие как улучшение по клиническим шкалам после 10 сеансов билатеральной стимуляции сенсомоторной коры (SMC) при дистонии кисти [49], носят единичный характер. В большинстве же исследований, включая работы F. Buttkus и соавт. [34, 37] по дистонии музыкантов, D. Benninger и соавт. [36] по писчему спазму, A. Sadnicka и соавт. [35] по стимуляции мозжечка, значимого клинического эффекта не выявлено, а в некоторых случаях отмечено субъективное ухудшение.

Заключение

Согласно анализу литературных данных результаты клинических исследований эффективности ТСПТ при дистониях в подавляющем большинстве работ демонстрируют отсутствие статистически и клинически значимого улучшения. Для пТМС доказательная база остается ограниченной, но более обнадеживающей, чем для ТСПТ, при отдельных формах дистонии. Систематические обзоры и метаанализы V. Menon и соавт. (2023 г.) [21], J. Morrison-Ham и соавт. (2022 г.) [40] последовательно констатируют слабые или незначимые терапевтические эффекты ТСПТ для большинства форм дистонии.

Единственным исключением, показавшим значительный клинический результат, является исследование J. Bleton и соавт. (2024 г.) [47] при цервикальной дистонии, в котором использован оригинальный протокол с билатеральной анодной стимуляцией мозжечка (два анода, расположенные на 1–2 см ниже и 3–4 см латеральнее затылочного бугра каждого полушария) и катодом на правой надбровной области. Данный подход привел к значительному улучшению на 53% по шкале спастической кривошеи Западного Торонто, а также к снижению боли и функциональных нарушений с сохранением эффекта до 3,4 мес.

Несмотря на наличие отдельных обнадеживающих результатов, в целом доказательная база остается противоречивой и недостаточной для утверждения ТСПТ в качестве стандартного метода терапии для большинства форм дистоний. Наибольшие перспективы метода связаны с разработкой комбинированных персонализированных протоколов, интегрирующих многократную стимуляцию с целенаправленной двигательной терапией.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. С.П. Бордовский – концептуализация, управление проектом, надзор, написание – рецензирование и редактирование; А.В. Варфоломеева – исследование, написание – первоначальный вариант; А.А. Кожина – курация данных, методология; Т.О. Меинова – валидация, визуализация; А.С. Ервандян – формальный анализ, ресурсы; К.В. Шевцова – написание – рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. S.P. Bordovsky – conceptualization, project administration, supervision, writing – review & editing; A.V. Varfolomeeva – investigation, writing – original draft; A.A. Kozhina – data curation, methodology; T.O. Meinova – validation, visualization; A.S. Ervandyan – formal analysis, resources; K.V. Shevtsova – writing – review & editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Sergey P. Bordovsky

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: sbordoche@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6928-2355

Postgraduate Student

Russian Federation, Moscow

Arina V. Varfolomeeva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: sbordoche@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-7379-1485

Student

Russian Federation, Moscow

Anastasiia A. Kozhina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: sbordoche@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-0682-4886

Student

Russian Federation, Moscow

Taisiya O. Meinova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: sbordoche@gmail.com
ORCID iD: 0009-0006-7816-2300

Student

Russian Federation, Moscow

Arakel S. Ervandyan

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: sbordoche@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-3165-2006

Student

Russian Federation, Moscow

Kseniya V. Shevtsova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: sbordoche@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9228-5108

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files