Cytokine levels in coprofiltrates in children with inflammatory bowel disease
- Authors: Krasnovidova A.Е.1, Semikina E.L.1,2, Potapov A.S.1,2, Toptygina A.P.3,4, Kurbatova O.V.2, Radygina T.V.2, Freydlin E.V.2, Mokretsova K.A.2
-
Affiliations:
- Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
- National Medical Research Center for Children's Health
- Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and Microbiology
- Lomonosov Moscow State University
- Issue: Vol 28, No 5 (2026): Gastroenterology
- Pages: 317-325
- Section: Articles
- Published: 09.06.2026
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/702236
- DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2026.5.203623
- ID: 702236
Cite item
Full Text
Abstract
Background. The key role in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD) is an imbalance between pro- and anti-inflammatory cytokines. Numerous studies confirm that serum levels of certain cytokines correlate with disease activity in ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). Non-invasive assessment of fecal cytokine concentrations, which reflect the local inflammatory process, is an underexplored but promising diagnostic approach.
Aim. The aim of the study is to determine the diagnostic significance of cytokine profile for disease activity assessing in pediatric IBD.
Materials and methods. This clinical, bidirectional, observational study included 143 children with a verified diagnosis of UC (n=75) and CD (n=68). Disease activity was assessed using the pediatric activity indices for UC and CD, the UC Endoscopic Index of Severity, and the Simple Endoscopic Score for CD. Clinical and biochemical blood tests were performed, and fecal calprotectin levels were measured. Concentrations of cytokines Interleukin IL-1α, 1RA, 7, 9, 10, 15, 17A, 21, 22, 23, 27, 31, Interferon α and Tumor Necrosis Factor β in aqueous-salt coprofiltrates were determined using a multiplex immunoassay panel.
Results. Pro-inflammatory cytokines IL-1α, 17A, 23, 31, TNF-β in UC, and IL-1α, 23, 31, TNF-β in CD, reflect clinical disease activity. In both UC and CD cytokines IL-1α, 23, TNF-β reflect the severity of the endoscopic picture. Anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-22 reflect reparative processes in the intestinal mucosa in CD, whereas in UC, only IL-22 does. A decrease in endoscopic activity is reflected by IL-10 and IL-22 levels in UC and by IL-22 in CD. No association was found between cytokine concentration in coprofiltrate and the extent of UC or the localization of CD.
Conclusion. From the spectrum of cytokines we studied, a number of pro- and anti-inflammatory fecal cytokines reflect local inflammatory activity in UC and CD. Their use may be promising as non-invasive biomarkers of IBD activity
Full Text
Введение
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – это группа иммуноопосредованных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включающих язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) [1]. Растущие показатели заболеваемости и частые случаи непрерывно-рецидивирующего течения заболевания в детской популяции диктуют необходимость поиска новых методов диагностики и терапии с учетом основных звеньев патогенеза ВЗК [2]. Поддержание воспаления в кишечной стенке происходит за счет дисфункции местного иммунитета кишечника и дисбаланса цитокиновой сети, а сами цитокины, в зависимости от микроокружения, могут проявлять как про-, так и противовоспалительные свойства [3]. Как известно, концентрация цитокинов в сыворотке крови у пациентов с ЯК и БК значимо отличается по сравнению со здоровыми людьми, а также варьирует в зависимости от тяжести заболевания, что послужило основанием для разработки новых методов мониторинга активности, а также подбора и оценки эффективности биологической терапии ВЗК на основании цитокинового профиля [4, 5]. По данным исследований, при ВЗК различной степени тяжести в сыворотке крови наблюдается повышенный уровень фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ)-6, 8, 10, 1β, 16, 22, интерферона-γ (ИФН-γ) [6–10]. В исследовании J. Rudbaek и соавт. впервые выявлена взаимосвязь между цитокиновым профилем сыворотки крови у новорожденных и последующим риском развития ВЗК с очень ранним началом – у пациентов, развивших ВЗК до 6 лет, через несколько дней после рождения отмечался сниженный уровень ИЛ-4 и повышенный уровень ИЛ-17A, что указывает на возможность формирования иммунологических нарушений еще до дебюта заболевания [11]. G. Boucher и соавт. показали, что существует взаимосвязь между колоректальной локализацией БК и уровнем ИЛ-6, 7, 13, 1β, ФНО-α, что подтверждает существование биологического различия между формами БК с изолированным поражением тонкого или толстого кишечника [12].
В качестве биологического материала для определения концентрации цитокинов, помимо наиболее часто используемой сыворотки крови, возможно использование и других сред, включая синовиальную жидкость и тканевые культуры [13]. В биоптатах слизистой оболочки толстой кишки при ЯК отмечаются дисбаланс между уровнем провоспалительных (ИЛ-1β, 6, 8, 17, ФНО-α) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, а также их корреляция с клинической и эндоскопической активностью [6]. Еще более 20 лет назад повышенный уровень ФНО-α выявлен в биоптатах кишечной стенки у пациентов с ВЗК по сравнению с группой контроля, а впоследствии установлена корреляционная взаимосвязь между ИЛ-6, 26 в образцах ткани воспаленного кишечника и активностью ВЗК [14–16]. Интересно, что при ВЗК высокий уровень ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-6, 15, 18 и 23 отмечается не только в пораженных, но и в интактных участках кишки по сравнению со здоровой контрольной группой. Таким образом, дисбаланс цитокинов в слизистой может поддерживать персистенцию хронического воспалительного процесса даже в отсутствие эндоскопических проявлений в конкретном участке кишечника. В то же время при ЯК более высокий уровень ИЛ-1β, 6, 12 и 27 зафиксирован непосредственно в биоптатах из эрозированных и изъязвленных участков кишечной стенки, однако у пациентов с БК такой тенденции не прослеживалось [17]. Исследование цитокинового профиля в биоптатах кишечной стенки имеет диагностические преимущества, поскольку позволяет оценить мукозальный ответ непосредственно воспаленного кишечника, но в то же время есть и недостатки – инвазивность метода и риски, связанные с эндоскопическим забором материала, а также возможность исследовать только поверхностный слой кишечной стенки [18].
Впоследствии предложено изучение концентрации цитокинов в копрофильтрате как материале, отражающем локальный воспалительный процесс при различных группах заболеваний [19–24]. Одно из первых исследований, посвященных оценке местной иммунной реакции на основании концентрации ИЛ в кале, проведено у пациентов с дисбиотическими нарушениями в толстом кишечнике. В ходе работы выявлен цитокиновый дисбаланс между провоспалительными ИЛ-1β, 2, 6, 8 и противовоспалительными ИЛ-4, 10 [19]. Аналогичные данные опубликованы Е.И. Даниловой и соавт., которые обнаружили корреляционную связь между концентрацией провоспалительных (ФНО-α, ИЛ-6) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов в кале и клиническими вариантами течения реактивного артрита [20].
В настоящее время в литературе представлены единичные работы, посвященные оценке цитокинового профиля в кале у пациентов с ВЗК. Интересно, что у детей с БК и ЯК концентрация ИЛ в кале значимо превосходит их уровень в сыворотке крови, что может быть обусловлено преимущественным накоплением этих пептидов непосредственно в очаге воспаления, а также относительно коротким периодом полураспада цитокинов в сыворотке крови [23, 25]. Установлено, что уровень цитокинов в копрофильтрате у детей с ВЗК даже в стадии ремиссии значимо повышен в сравнении с контрольной группой здоровых пациентов, что указывает на хроническое течение иммуноопосредованного воспалительного процесса даже в отсутствие клинических и эндоскопических проявлений заболевания. Уровень провоспалительных (ФНО, ИЛ-1β, 6, 17A, 17F) и противовоспалительных (ИЛ-22, 33, 10) цитокинов коррелирует с активностью БК и ЯК у детей, что подтверждает диагностическую значимость неинвазивного определения спектра ИЛ в копрофильтрате для оценки эффективности проводимой терапии [24].
Е. Костерина и соавт. в своей работе проанализировали концентрацию фекальных цитокинов у 3 групп глубоко недоношенных новорожденных – детей с клиническими проявлениями некротического энтероколита как когорты пациентов с воспалительным поражением кишечника, детей с дискинезией ЖКТ (нозологией функционального характера) и здоровых детей в качестве группы контроля. Уровень цитокинов ИЛ-6, 8, 10, ФНО-α в копрофильтрате был значимо повышен у детей с некротическим энтероколитом, в то время как у здоровых новорожденных и детей с дискинезией ЖКТ концентрация этих цитокинов была ниже и не различалась между группами [22]. Таким образом, оценку цитокинового профиля кала можно рассматривать как дополнительный метод дифференциальной диагностики между заболеваниями воспалительного и функционального характера.
Различные уровни про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, копрофильтрате и других средах у пациентов с ВЗК отражают вовлечение различных типов клеток иммунной, эпителиальной и эндотелиальной систем [12]. Неинвазивное исследование ИЛ в копрофильтрате позволяет не только более точно изучить патогенез ВЗК, но также впоследствии найти точки приложения для разработки новых методов персонализированного мониторинга и подбора терапии.
Цель исследования – оценить диагностические возможности определения уровня цитокинов в копрофильтратах для оценки активности ВЗК у детей.
Материалы и методы
В клиническое когортное двунаправленное обсервационное исследование включены 143 ребенка в возрасте от 6 лет до 17 лет 11 мес [14 (12,3; 16) лет] с ранее установленным диагнозом ВЗК, из них 76 (53,1%) – мальчики, 67 (46,9%) – девочки. Проспективная часть включала 81 пациента (42 с ЯК и 39 с БК), ретроспективная – 62 (33 с ЯК и 29 с БК). Длительность заболевания составляла от 1 мес до 12 лет. Исследование проведено на базе гастроэнтерологического отделения и лабораторного отдела ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». Критерии включения в исследование: возраст от 6 лет до 17 лет 11 мес, верифицированный диагноз ВЗК, эндоскопическое исследование давностью не более 1 мес и добровольное информированное согласие от законных представителей пациента (и пациентов старше 14 лет) на участие в исследовании и публикацию медицинских данных. Критерии невключения: ранее проведенные хирургические вмешательства на кишечнике, течение острой инфекционной патологии на момент обследования, сопутствующие иммуноопосредованные, а также хронические и острые неинфекционные воспалительные заболевания, неполное описание результатов колоноскопии для пациентов из ретроспективной группы.
Для всех пациентов оценена клиническая активность заболевания по шкалам PUCAI (Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index – педиатрический индекс активности ЯК) и PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index – педиатрический индекс активности БК) соответственно. Эндоскопическая активность определена с помощью индекса UCEIS (Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity – эндоскопический индекс активности ЯК) и шкалы SES-CD (Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease – простая эндоскопическая шкала БК) по данным колоноскопии. Показания для эндоскопического исследования определялись в соответствии с действующими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ЯК и БК у детей. У пациентов проспективной группы дополнительно оценены длительность заболевания, протяженность воспалительного процесса у детей с ЯК и локализация процесса у детей с БК. Классификация БК по локализации и фенотипическим вариантам, а также ЯК по протяженности проводилась в соответствии с Парижской классификацией БК и ЯК (2010 г.). Для оценки лабораторной активности сделаны клинический и биохимический анализы крови (включая уровень С-реактивного белка) и определен уровень фекального кальпротектина. Копрофильтрат для исследования получали по стандартной методике посредством смешивания 1 объема фекалий с 3 объемами забуференного фосфатами физиологического раствора. Получаемая путем центрифугирования материала при 3500 оборотах в минуту в течение 15 мин надосадочная жидкость использовалась для определения концентрации фекального кальпротектина и в дальнейшем для определения концентрации цитокинов. У пациентов ретроспективной группы концентрация 8 цитокинов (ИЛ-1α, 10, 17A, 21, 22, 23, 31, ФНО-β) в копрофильтрате определена методом иммуноферментного анализа на мультиплексной панели MagPix, BioRad, США. В проспективной группе определены уровни 14 цитокинов (ИЛ-1α, 1RA, 7, 9, 10, 15, 17A, 21, 22, 23, 27, 31, ИФН-α, ФНО-β) на мультиплексной панели ProcartaPlex Human Panel 1C Th9/Th17/Th22/Treg & Cytokine 14plex.
При статистической обработке пациенты разделены на подгруппы согласно индексам клинической и эндоскопической активности (рис. 1).
Рис. 1. Распределение пациентов по показателям клинической и эндоскопической активности ЯК и БК.
Fig. 1. Distribution of patients by clinical and endoscopic activity indices for ulcerative colitis and Crohn's disease.
Статистический анализ
Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы IBM SPSS Statistics, версия 26 (IBM, США, 2019 г.). При проверке переменных на нормальность распределения с использованием критерия Колмогорова–Смирнова получено распределение, отличное от нормального, в связи с чем для описания переменных использовали показатели медианы (Ме) и квартили [Q1; Q3], а также диапазон значений min–max. Номинальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Группы сравнивали по t-критерию Стьюдента (при нормальном распределении и гомогенной дисперсии) и U-критерию Манна–Уитни. Различия считали статистически значимыми при p< 0,05. Анализ связи (корреляции) двух признаков осуществляли непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Функциональную связь оценивали по шкале Чеддока: коэффициент корреляции r менее 0,1 расценивали как отсутствие корреляционной связи, 0,1–0,3 – как слабую корреляционную связь, 0,3–0,5 – умеренную, 0,5–0,7 – заметную, 0,7–0,9 – высокую, 0,9–0,99 – весьма высокую.
Результаты
1. Язвенный колит
Концентрация фекальных цитокинов ИЛ-1α, 17А, 23, 31, ФНО-β возрастает по мере нарастания клинической активности ЯК, в то время как уровень цитокинов ИЛ-10 и 22 снижается на фоне усиления клинических проявлений заболевания (табл. 1). Статистически значимых закономерностей в отношении ИЛ-21 не выявлено, однако прослеживается тенденция к снижению этого ИЛ с 3142,80 [3060, 70; 3343, 20] до 2929,65 [2559, 87; 3499, 40] пг/мл по мере нарастания клинической активности.
Таблица 1. Показатели концентрации фекальных цитокинов при ЯК в зависимости от клинической активности заболевания Table 1. Fecal cytokine levels in patients with UC according to clinical disease activity | ||||
Цитокины, пг/мл | Клиническая активность (PUCAI), Me [Q1; Q3] | p | ||
ремиссия, n=20 | низкая, n=33 | умеренная и высокая, n=22 | ||
ИЛ-1α | < 0,001 | |||
ИЛ-10 | 0,017 | |||
ИЛ-17А | < 0,001 | |||
ИЛ-21 | 0,344 | |||
ИЛ-22 | 0,006 | |||
ИЛ-23 | < 0,001 | |||
ИЛ-31 | 0,007 | |||
ФНО-β | < 0,001 | |||
Уровень цитокинов ИЛ-1α, 23, ФНО-β в копрофильтрате также статистически значимо возрастает по мере нарастания эндоскопической активности ЯК, в то время как концентрации цитокинов ИЛ-10 и 22 снижаются при нарастании эндоскопически подтвержденного поражения кишечника (табл. 2). Закономерностей между концентрацией ИЛ-17А и степенью эндоскопической активности заболевания не обнаружено, а его уровень колебался от 72,28 [65, 76; 79, 00] до 88,44 [75, 42; 104, 48] пг/мл. Отмечается тенденция к нарастанию концентрации ИЛ-31 и снижению концентрации ИЛ-21, однако эти наблюдения оказались статистически незначимыми.
Таблица 2. Показатели концентрации фекальных цитокинов при ЯК в зависимости от эндоскопической активности заболевания Table 2. Fecal cytokine levels in patients with UC according to endoscopic disease activity | ||||
Цитокины, пг/мл | Эндоскопическая активность (UCEIS), Me [Q1; Q3] | p | ||
ремиссия, n=16 | минимальная, n=30 | умеренная и высокая, n=16 | ||
ИЛ-1α | 0,003 | |||
ИЛ-10 | 0,012 | |||
ИЛ-17А | 0,010 | |||
ИЛ-21 | 0,082 | |||
ИЛ-22 | 0,010 | |||
ИЛ-23 | < 0,001 | |||
ИЛ-31 | 0,361 | |||
ФНО-β | 0,026 | |||
У пациентов с наибольшей протяженностью воспалительного процесса в кишечнике отмечается тенденция к более высоким концентрациям ИЛ-21, 23 и ФНО-β по сравнению с пациентами с изолированным поражением левых отделов кишечника, в то время как для уровня ИЛ-22 прослеживается обратная закономерность, однако в обоих случаях тенденция статистически незначима. Для остальных ИЛ закономерностей в отношении между их уровнем в копрофильтрате и протяженностью ЯК не выявлено.
Наиболее значимая положительная корреляционная связь заметной силы отмечалась между индексом клинической активности PUCAI и уровнем ИЛ-1α (r=0,691), а также ИЛ-23 (r=0,656); табл. 3. При оценке эндоскопической активности заметные корреляции выявлены между индексом UCEIS и ИЛ-22 (r=-0,443), а также ИЛ-23 (r=-0,533). Обнаружена отрицательная корреляционная связь умеренной силы между уровнями фекального кальпротектина и ряда цитокинов в копрофильтрате (см. табл. 3), в том числе ИЛ-22 (r=-0,420). Корреляционная связь умеренной силы выявлена между уровнями цитокинов и длительностью течения ЯК с наиболее значимой связью у ИЛ-1α (r=-0,405). Отмечена отрицательная корреляционная связь умеренной силы между длительностью ЯК и индексами PUCAI (r=-0,402, p=0,008) и UCEIS (r=-0,334, p=0,30). Из всех исследованных ИЛ с количеством пораженных отделов кишечника при ЯК выявлена корреляция только с уровнем ИЛ-27 (r=-0,399).
Таблица 3. Результаты корреляционного анализа уровня фекальных цитокинов с показателями клинической, эндоскопической, лабораторной активности, протяженности и длительности ЯК Table 3. Correlation analysis of fecal cytokine levels with clinical, endoscopic, and laboratory activity indices, disease extent, and duration in UC | ||
Цитокины | r | р |
Индекс клинической активности (PUCAI) | ||
ИЛ-1α | 0,691 | < 0,001 |
ИЛ-1RA | 0,367 | 0,018 |
ИЛ-17A | 0,425 | < 0,0001 |
ИЛ-21 | -0,237 | 0,042 |
ИЛ-22 | -0,433 | < 0,001 |
ИЛ-23 | 0,656 | < 0,001 |
ИЛ-31 | 0,276 | 0,017 |
ФНО-β | 0,512 | < 0,001 |
Индекс эндоскопической активности (UCEIS) | ||
ИЛ-1α | 0,392 | 0,011 |
ИЛ-7 | -0,326 | 0,038 |
ИЛ-10 | -0,428 | 0,005 |
ИЛ-22 | -0,443 | 0,004 |
ИЛ-23 | 0,533 | < 0,001 |
ФНО-β | 0,315 | 0,045 |
Уровень фекального кальпротектина | ||
ИЛ-1α | 0,303 | 0,009 |
ИЛ-9 | -0,342 | 0,028 |
ИЛ-22 | -0,420 | < 0,001 |
ИЛ-23 | 0,318 | 0,006 |
Длительность заболевания, мес | ||
ИЛ-1α | -0,405 | 0,009 |
ИЛ-17A | -0,328 | 0,036 |
ИЛ-22 | 0,353 | 0,023 |
ИЛ-23 | -0,322 | 0,040 |
ФНО-β | -0,396 | 0,010 |
Протяженность воспалительного процесса (число пораженных сегментов) | ||
ИЛ-27 | -0,399 | 0,011 |
2. Болезнь Крона
Уровень фекальных цитокинов ИЛ-1α, 23, ФНО-β статистически значимо возрастает по мере нарастания клинической активности БК, в то время как концентрация цитокинов ИЛ-10 и 22 снижается (табл. 4). Статистически значимых закономерностей в отношении ИЛ-21 не отмечено, однако прослеживается тенденция к снижению уровня этого ИЛ с 3343,20 [3033, 80; 3619, 60] до 3007,10 [2165, 47; 3596, 41] пг/мл по мере нарастания клинической активности. При анализе уровня ИЛ-17А статистически значимых закономерностей не выявлено.
Таблица 4. Показатели концентрации фекальных цитокинов при БК в зависимости от клинической активности заболевания Table 4. Fecal cytokine levels in patients with CD according to clinical disease activity | ||||
Цитокины, пг/мл | Клиническая активность (PCDAI), Me [Q1; Q3] | p | ||
ремиссия, n=19 | легкая или среднетяжелая форма, n=36 | тяжелая форма, n=13 | ||
ИЛ-1α | < 0,001 | |||
ИЛ-10 | < 0,001 | |||
ИЛ-17А | 0,070 | |||
ИЛ-21 | 0,134 | |||
ИЛ-22 | 0,001 | |||
ИЛ-23 | 0,012 | |||
ИЛ-31 | 0,210 | |||
ФНО-β | < 0,001 | |||
Уровень цитокина ФНО-β в копрофильтрате оказался статистически значимо выше у пациентов с более высокой эндоскопической активностью БК, в то время как концентрация цитокинов ИЛ-10, 21 и 22 снижается при нарастании эндоскопически подтвержденного поражения кишечника (табл. 5). Статистически значимых закономерностей в отношении других цитокинов и эндоскопической активности не выявлено.
Таблица 5. Показатели концентрации фекальных цитокинов при БК в зависимости от эндоскопической активности заболевания Table 5. Fecal cytokine levels in patients with CD according to endoscopic disease activity | |||
Цитокины, пг/мл | Эндоскопическая активность (SES-CD), Me [Q1; Q3] | p | |
ремиссия и минимальная активность, n=23 | умеренная и высокая активность, n=29 | ||
ИЛ-1α | 0,073 | ||
ИЛ-10 | 0,003 | ||
ИЛ-17А | 0,562 | ||
ИЛ-21 | 0,004 | ||
ИЛ-22 | 0,003 | ||
ИЛ-23 | 0,202 | ||
ИЛ-31 | 0,254 | ||
ФНО-β | 0,007 | ||
Статистически значимой разницы между уровнем цитокинов в копрофильтрате при БК с преимущественным поражением подвздошной кишки, толстого кишечника или сочетанных форм в нашем исследовании не обнаружено.
Наиболее значимая положительная корреляционная связь высокой силы отмечалась между индексом клинической активности PCDAI и уровнем ИЛ-1α (r=0,738), а также ФНО-β (r=0,689); табл. 6. При оценке эндоскопической активности корреляции умеренной силы выявлены между индексом SES-CD и уровнем ряда цитокинов, наиболее значимые из которых – ФНО-β (r=0,485) и ИЛ-22 (r=-0,536). Отмечена отрицательная корреляционная связь умеренной силы между уровнем фекального кальпротектина и ИЛ-9 (r=-0,446), ИЛ-22 (r=-0,309), ИЛ-7 (r=-0,391), положительная – с ФНО-β (r=0,302). Корреляционной взаимосвязи между длительностью заболевания у детей с БК и уровнем фекальных цитокинов не обнаружено.
Таблица 6. Результаты корреляционного анализа уровня фекальных цитокинов с показателями клинической, эндоскопической, лабораторной БК Table 6. Correlation analysis of fecal cytokine levels with clinical, endoscopic, and laboratory activity indices in CD | ||
Цитокины | Коэффициент корреляции | р |
Индекс клинической активности (PCDAI) | ||
ИЛ-1α | 0,738 | < 0,001 |
ИЛ-10 | -0,567 | < 0,001 |
ИЛ-21 | -0,383 | 0,001 |
ИЛ-22 | -0,493 | < 0,001 |
ИЛ-23 | 0,430 | < 0,001 |
ИЛ-27 | -0,452 | 0,005 |
ИЛ-31 | 0,258 | 0,036 |
ФНО-β | 0,689 | < 0,001 |
Индекс эндоскопической активности (SES-CD) | ||
ИЛ-1α | 0,396 | 0,015 |
ИЛ-9 | -0,339 | 0,040 |
ИЛ-21 | -0,356 | 0,031 |
ИЛ-22 | -0,536 | < 0,001 |
ИЛ-23 | 0,329 | 0,047 |
ФНО-β | 0,485 | 0,002 |
Уровень фекального кальпротектина | ||
ИЛ-7 | -0,391 | 0,017 |
ИЛ-9 | -0,446 | 0,006 |
ИЛ-22 | -0,309 | 0,012 |
ФНО-β | 0,302 | 0,014 |
3. Язвенный колит и БК
Сравнительный анализ между концентрацией цитокинов при ЯК и БК выявил определенные тенденции в отношении некоторых ИЛ. Однако, учитывая относительно небольшое число наблюдений в каждой группе, а также разброс индивидуальных показателей, объединение подгрупп по принципу наличия или отсутствия клинической активности оказалось более показательным.
Концентрация ИЛ-10 у пациентов с БК по сравнению с ЯК (312,70 [285, 74; 327, 50] и 240,80 [195, 95; 261, 11]; p< 0,001) статистически значимо выше в стадии клинической ремиссии. При наличии клинической активности статистически значимо более высокая концентрация также отмечается у ИЛ-10 при БК по сравнению с ЯК (232,91 [154, 10; 285, 74] и 193,40 [130, 51; 250, 75]; p=0,028). При этом у детей с БК статистически достоверно выявлен более низкий уровень ИЛ-17А по сравнению с ЯК (70,97 [55, 16; 84, 36] и 78,20 [68, 76; 89, 88]; p< 0,030). Статистически значимых различий уровней между фекальными цитокинами при ЯК и БК в стадию эндоскопической ремиссии не получено. Более высокая концентрация ИЛ-10 отмечается при наличии эндоскопической активности у пациентов с БК по сравнению с ЯК (256,10 [139, 89; 291, 15] и 199,08 [144, 14; 237, 00]; p=0,039), обратная закономерность наблюдается в отношении ИЛ-23 (5311,90 [4879, 75; 5737, 80] при БК и 5370,00 [5201, 70; 5737, 80] при ЯК; p=0,038).
Для ИЛ-1RA, 7, 9, 15, 27, ИФН-α медиану концентрации не рассчитывали в связи с большим разбросом показателей в выборке.
Обсуждение
В соответствии с полученными нами данными, по мере нарастания клинической активности выявляется статистически значимое повышение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1α, 17А, 23, 31, ФНО-β при ЯК и ИЛ-1α, 23, ФНО-β при БК в копрофильтрате, что подтверждает важную роль этих сигнальных молекул в развитии местной воспалительной реакции в кишечнике и согласуется с работами других авторов [24, 25]. В то же время отмечается снижение уровня противовоспалительных ИЛ-10 и 22 при обеих нозологиях, что мы считаем одним из свидетельств угнетения репаративных процессов в слизистой кишечника на фоне тяжелого течения ВЗК.
В обследованной когорте детей с ВЗК мы обнаружили тенденцию к снижению концентрации ИЛ-21 в копрофильтрате по мере нарастания клинической активности, а также отрицательные корреляции с индексами PUCAI, PCDAI при обеих нозологиях. В работе A. Toskas и соавт. не выявлено взаимосвязи между уровнем экспрессии ИЛ-21 и активностью ЯК (по индексу Мейо) и БК (по индексу Харви–Брэдшоу), а также фенотипом ЯК и БК у взрослых [26]. В то же время, по данным исследования С.В. Кононовой и соавт., у мужчин с тяжелым течением ЯК уровень ИЛ-21 в периферической крови статистически значимо выше по сравнению с группой среднетяжелого течения [25]. Большинство авторов высказывают точку зрения, что ИЛ-21 может обладать провоспалительными свойствами за счет индукции дифференцировки Th17-клеток в слизистой оболочке и снижения функции регуляторных T-клеток (Treg) [27]. Результаты обследования нашей когорты пациентов не подтверждают эту точку зрения. Мы можем предположить, что роль ИЛ-21 при ВЗК зависит от его взаимодействия с другими цитокинами и различными рецепторами, что необходимо изучать в дальнейших исследованиях.
При оценке корреляции между уровнем цитокинов в копрофильтрате и индексами клинической активности ВЗК мы обнаружили положительные взаимосвязи индексов UCEIS, SES-CD и уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-17A, 31, 1α, 23, ФНО-β при ЯК и ИЛ-1α, 23, 31, ФНО-β при БК. Интересно, что помимо положительной корреляции с уровнем ИЛ-1α также выявлена менее значимая положительная корреляционная связь умеренной силы с концентрацией антагониста к его рецептору ИЛ-1RA, оказывающим противоположный – противовоспалительный – эффект. Как известно, нарушение баланса между ИЛ-1 и его эндогенным ингибитором ИЛ-1RA играет одну из ключевых ролей в регуляции воспалительного процесса при ВЗК. В современной литературе большое количество работ посвящено оценке терапевтической роли антител к ИЛ-1α и 1β, а некоторые исследования уже подтверждают эффективность и безопасность использования канакинумаба, блокирующего ИЛ-1β, у детей с очень ранним началом ВЗК [28]. Принимая во внимание все сказанное, а также большой разброс показателей ИЛ-1RA в нашей выборке, мы считаем, что ИЛ-1α и 1RA требуют дальнейшего изучения на большей группе пациентов.
Отрицательные корреляции с индексами клинической активности при обеих нозологиях обнаружены у противовоспалительного ИЛ-22, ранее обсужденного ИЛ-21, а при БК также у противовоспалительного ИЛ-10. Кроме того, заслуживает внимания отрицательная корреляция с индексами клинической активности, обнаруженная у цитокина с плейотропными эффектами ИЛ-27. Считается, что ИЛ-27 обладает противовоспалительным действием, но в то же время может оказывать провоспалительные эффекты при хроническом воспалении кишечника. В нашем исследовании ИЛ-27 проявил себя как ИЛ с преимущественно противовоспалительным действием.
У пациентов с различной эндоскопической активностью в нашем исследовании концентрация провоспалительных цитокинов ИЛ-1α, 23, ФНО-β при ЯК и ФНО-β при БК в копрофильтрате также увеличивались вместе с нарастанием эрозивно-язвенных поражений в кишечнике, в то время как уровни провоспалительных ИЛ-10, 22 при обеих нозологиях и ИЛ-21 при БК снижались. По данным литературы, ИЛ-17А играет провоспалительную и профибротическую роль в патогенезе ВЗК, его снижение в копрофильтрате может указывать на ремиссию заболевания [24], а высокий уровень в сыворотке крови – на тяжелую форму ЯК [6, 11, 25]. Однако в нашем исследовании уровень ИЛ-17А практически не зависел от эндоскопической активности ЯК и БК, что в совокупности с описанными в литературе множественными случаями дебюта ВЗК на фоне терапии ингибитором ИЛ-17 у пациентов с ревматологическими и дерматологическими заболеваниями [29] подтверждает двойственную роль этого ИЛ в патогенезе ВЗК.
Корреляционный анализ выявил положительную взаимосвязь индексов эндоскопической активности с уровнем провоспалительных цитокинов ФНО-β, ИЛ-1α, ИЛ-23 при ЯК и БК, отрицательную – с противовоспалительными ИЛ-10, 22, а также с ИЛ-7 при ЯК и ИЛ-9, 21, 22 при БК. Роль ИЛ-7 в патогенезе ВЗК изучена недостаточно, однако известно, что повышение концентрации ИЛ-7 в плазме крови может отражать процессы пролиферации различных субпопуляций лимфоцитов при ВЗК в слизистой оболочке кишечника [4]. В то же время повышенная экспрессия сигнальных путей рецептора ИЛ-7 (ИЛ-7R) в биоптатах кишечной стенки ассоциирована с тяжелыми резистентными к терапии формами ЯК и БК и рассматривается в качестве потенциального биомаркера [30]. Расхождение результатов нашего исследования с этим источником может быть обусловлено различиями содержания ИЛ в ткани кишечной стенки и в просвете кишечника (или в копрофильтрате), а также относительно коротким периодом полураспада данного цитокина. В отношении патогенетической роли ИЛ-9 C. Defendenti и соавт. говорят о том, что уровень циркулирующего в сыворотке ИЛ-9 коррелирует с тяжестью БК, но не связан с активностью ЯК [31]. По данным исследования O. Korolkova и соавт. значимых различий концентрации цитокинов в сыворотке крови при ЯК и БК не получено [32], однако следует учитывать, что цитокиновый профиль крови не отражает локальную картину воспаления в кишечнике в полной мере [24]. Поскольку ИЛ-9 играет как провоспалительную, так и регуляторную роль, а его концентрации ранее не исследовались в копрофильтрате, для оценки его диагностической значимости необходимо проведение дальнейших исследований.
При оценке взаимосвязи между уровнем фекальных цитокинов с фекальным кальпротектином установлена положительная корреляция с концентрацией провоспалительных цитокинов ИЛ-1α, 23 при ЯК и ФНО-β при БК, отрицательная – с уровнем противовоспалительного ИЛ-22. Полученные корреляционные связи вполне ожидаемы. Отрицательные коэффициенты корреляции фекального кальпротектина с уровнем ИЛ-9 при обеих нозологиях и с ИЛ-7 при БК могут свидетельствовать о сложных путях вовлечения этих цитокинов в патогенез ВЗК и, с нашей точки зрения, служат дополнительным обоснованием продолжения их исследования.
При оценке концентрации ИЛ у пациентов с различной протяженностью ЯК отмечена тенденция к более высоким уровням цитокина ИЛ-21 и провоспалительного ИЛ-23 у детей с тотальными формами по сравнению с левосторонним поражением. В то же время при нарастании протяженности воспалительного процесса отмечалось снижение уровней ФНО-β и ИЛ-22. Однако ни для одного из исследованных нами цитокинов статистически значимая разница в зависимости от распространенности воспалительного процесса не подтвердилась. Отрицательная корреляционная взаимосвязь умеренной силы выявлена только с уровнем ИЛ-27, обладающим как про- так и противовоспалительными эффектами. По данным исследования A. Leоn и соавт. уровень ИЛ-27 у пациентов с ЯК выше в биоптатах кишки из изъязвленных участков по сравнению с интактными, в то же время уровень ФНО-α и ИЛ-23 оказался одинаково высоким в различных участках кишки при ВЗК [17]. Таким образом, в настоящее время нельзя говорить о существовании четкой взаимосвязи между уровнем провоспалительных цитокинов и протяженностью мукозального воспалительного процесса при ЯК, поскольку продукция ИЛ может происходить в любом отделе кишечника, а многие цитокины обладают двойственными эффектами, формирующимися под воздействием клеточного окружения. Ранее в работе G. Boucher и соавт. описана взаимосвязь колоректальной локализации БК и содержания ряда цитокинов сыворотки крови ИЛ-6, 7, 13, 1β, ФНО-α [12]. У обследованных нами пациентов статистически значимых тенденций в отношении уровня фекальных цитокинов, в том числе ранее упомянутого ИЛ-7, и локализации воспалительного процесса при БК не замечено.
Интересно, что при анализе длительности ЯК выявлены отрицательные корреляции с рядом провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-β, ИЛ-1α, 17A, 23, положительная – с противовоспалительным цитокином ИЛ-22. В наше исследование включены пациенты с различной длительностью и активностью ЯК. Пациенты с большим стажем заболевания, как правило, получают эффективную терапию в течение нескольких лет и имеют статистически значимо более низкие индексы клинической и эндоскопической активности, что согласуется с показателями полученного нами цитокинового профиля в копрофильтрате. Для пациентов с БК такой закономерности не прослеживалось, что может быть обусловлено глубоким трансмуральным поражением и частыми случаями локализации воспалительного процесса в верхних отделах ЖКТ, что не всегда находит отражение в клинических и эндоскопических индексах активности.
При сопоставлении цитокинового профиля в кале у пациентов с различными типами ВЗК отмечался статистически значимо более высокий уровень ИЛ-10 у пациентов с БК как при наличии клинической активности, так и в ремиссии заболевания, а также при наличии эндоскопической активности. В то же время уровень ИЛ-17А и 23 при наличии клинической и эндоскопической активности у пациентов с БК был статистически значимо ниже. Общепринятая точка зрения состоит в том, что, несмотря на схожий патогенез, для БК большее значение имеет Th1-путь (с преимущественным вовлечением ИФН-γ, ФНО) и Th17-путь (с преимущественным вовлечением ИЛ-17, 23), а для ЯК – Th2-путь (с преимущественным вовлечением ИЛ-4, 5, 13). В свою очередь, ИЛ-10 синтезируется регуляторными клетками Treg, отвечающими за репаративные процессы [4, 33]. Принимая во внимание изложенное, выявленная нами разница в уровне фекальных цитокинов при разных типах ВЗК может быть обусловлена различиями в патогенезе ЯК и БК на клеточном уровне.
Заключение
На основании полученных результатов, с учетом современных данных литературы, из спектра исследованных нами цитокинов можно выделить ряд про- и противовоспалительных фекальных цитокинов, перспективных для использования в качестве биомаркеров местной воспалительной активности при ВЗК. При ЯК провоспалительные цитокины ИЛ-1α, 17А, 23, 31, ФНО-β, а при БК ИЛ-1α, 23, 31, ФНО-β отражают клиническую активность заболевания. При ЯК и БК провоспалительные цитокины ИЛ-1α, 23, ФНО-β характеризуют тяжесть эндоскопической картины. Репаративные процессы в слизистой оболочке кишечника отображают противовоспалительные цитокины ИЛ-10 и 22 при БК, а при ЯК – только ИЛ-22. Снижение эндоскопической активности показывают уровни ИЛ-10, 22 при ЯК и ИЛ-22 при БК. Провоспалительные ИЛ-1α, 23 при ЯК и ФНО-β при БК характеризуют активность процесса наравне с уровнем фекального кальпротектина, в то время как концентрация противовоспалительного ИЛ-22 коррелирует с кальпротектином отрицательно.
При ЯК выявлены отрицательные корреляции длительности заболевания с рядом провоспалительных цитокинов ФНО-β, ИЛ-1α, 17A, 23, положительная – с противовоспалительным цитокином ИЛ-22, что в нашей выборке соответствует более низкой активности ВЗК у пациентов на фоне длительной эффективной терапии.
Плейотропные эффекты, а также отсутствие однозначной взаимосвязи ИЛ-7, 9, 21 и 27 с индексами активности ВЗК в нашем исследовании в настоящее время не позволяют выдвигать их в качестве достоверных фекальных биомаркеров, что требует дальнейшего изучения.
Статистически значимой взаимосвязи между концентрацией цитокинов в копрофильтрате и протяженностью ЯК, а также локализацией БК не отмечено, что указывает на участие всего кишечника в поддержании местной иммунной реакции при ВЗК, а не только отдельно взятых пораженных участков. Различия между уровнем фекальных цитокинов при ЯК и БК могут быть обусловлены разной степенью вовлечения Th1-, Th2- и Th17-путей в патогенез заболевания на клеточном уровне.
Таким образом, исследование ряда фекальных цитокинов, отражающих местную воспалительную активность при ЯК и БК, позволяет глубже изучить патогенез ЯК и БК на клеточном уровне, а также может быть перспективным методом персонифицированного мониторинга активности заболевания.
Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. А.Е. Красновидова – концептуализация, методология, исследование, формальный анализ, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование; Е.Л. Семикина – концептуализация, методология, формальный анализ, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование; А.С. Потапов – концептуализация, методология, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование; А.П. Топтыгина – исследование, формальный анализ, написание – рецензирование и редактирование; О.В. Курбатова – формальный анализ, написание – рецензирование и редактирование; Т.В. Радыгина – исследование, формальный анализ; Е.В. Фрейдлин – исследование; К.А. Мокрецова – исследование.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A.Е. Krasnovidova – conceptualization, methodology, investigation, formal analysis, writing – original draft preparation, writing – review & editing; E.L. Semikina – conceptualization, methodology, formal analysis, writing – original draft preparation, writing – review & editing; A.S. Potapov – conceptualization, methodology, writing – original draft preparation, writing – review & editing; A.P. Toptygina – investigation, formal analysis, writing – review & editing; O.V. Kurbatova – formal analysis, writing – review & editing; T.V. Radygina – investigation, formal analysis; E.V. Freydlin – investigation, K.A. Mokretsova – investigation.
Источник финансирования. Исследование проведено в рамках государственного задания Минздрава России (№122040800220-9).
Funding sourse. The study was conducted within the framework of the state assignment of the Ministry of Health of the Russian Federation (No. 122040800220-9).
Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.
Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.
Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)»; протокол №02-24 от 29.01.2024. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.
Ethics approval. The study protocol was approved by the local ethics committee of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Minutes No. 02-24 dated 29.01.2024. Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.
Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациентов на анализ и публикацию медицинских данных и фотографий.
Consent for publication. The authors obtained the written consent of the patients' legal representatives for the analysis and publication of medical data and photographs.
About the authors
Anastasia Е. Krasnovidova
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Author for correspondence.
Email: krasnovidova_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-0250-343X
Postgraduate Student
Russian Federation, MoscowElena L. Semikina
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); National Medical Research Center for Children's Health
Email: krasnovidova_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-8923-4652
D. Sci. (Med.)
Russian Federation, Moscow; MoscowAlexander S. Potapov
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); National Medical Research Center for Children's Health
Email: krasnovidova_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-4905-2373
D. Sci (Med.), Prof.
Russian Federation, Moscow; Moscow
Anna P. Toptygina
Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and Microbiology; Lomonosov Moscow State University
Email: krasnovidova_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9981-4762
D. Sci (Med.)
Russian Federation, Moscow; MoscowOlga V. Kurbatova
National Medical Research Center for Children's Health
Email: krasnovidova_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9213-5281
Cand. Sci (Med.)
Russian Federation, MoscowTatiana V. Radygina
National Medical Research Center for Children's Health
Email: krasnovidova_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-4704-6885
Cand. Sci (Med.)
Russian Federation, MoscowEkaterina V. Freydlin
National Medical Research Center for Children's Health
Email: krasnovidova_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-5645-5181
Clin. Lab. Diagn.
Russian Federation, Moscow
Kadria A. Mokretsova
National Medical Research Center for Children's Health
Email: krasnovidova_a_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0009-8715-3678
Clin. Lab. Diagn.
Russian Federation, MoscowReferences
- Rosen MJ, Dhawan A, Saeed SA. Inflammatory Bowel Disease in Children and Adolescents. JAMA Pediatr. 2015;169(11):1053-60. doi: 10.1001/jamapediatrics.2015.1982
- Bhalla A, Shahi A, Maity M, et al. Inflammatory Bowel Disease in Children: Current Diagnosis and Treatment Strategies. Cureus. 2025;17(2):e78462. doi: 10.7759/cureus.78462
- Sewell GW, Kaser A. Interleukin-23 in the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease and Implications for Therapeutic Intervention. J Crohns Colitis. 2022;16(Suppl. 2):ii3-19. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac034
- Авалуева Е.Б., Бакулин И.Г., Скалинская М.И., и др. Иммунологические маркеры сыворотки и плазмы крови в диагностике воспалительных заболеваний кишечника. Терапия. 2022;8(7): 44-53 [Avalueva EB, Bakulin IG, Skalinskaya MI, et al. Immunological serum and plasma markers for the diagnosis of inflammatory bowel disease. Therapy. 2022;8(7):44-53 (in Russian)]. doi: 10.18565/therapy.2022.7.44-53
- Ananthakrishnan AN. Precision medicine in inflammatory bowel diseases. Intest Res. 2024;22(1): 8-14. doi: 10.5217/ir.2023.00087
- Конович Е.А., Халиф И.Л., Шапина М.В., Широких К.Е. Цитокины сыворотки крови у больных язвенным колитом с различной клинической активностью. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;24(4):51-6 [Konovich YeA, Khalif IL, Shapina MV, Shirokikh KE. Serum cytokines in ulcerative colitis of various clinical activity. Russ J Gastroenterol Hepatol Coloproctol. 2014;24(4):51-6 (in Russian)]. EDN:TEZCZJ
- Vasilyeva E, Abdulkhakov S, Cherepnev G, et al. Serum Cytokine Profiles in Children with Crohn's Disease. Mediators Inflamm. 2016;2016:7420127. doi: 10.1155/2016/7420127
- Singh UP, Singh NP, Murphy EA, et al. Chemokine and cytokine levels in inflammatory bowel disease patients. Cytokine. 2016;77:44-9. doi: 10.1016/j.cyto.2015.10.008
- Schmechel S, Konrad A, Diegelmann J, et al. Linking genetic susceptibility to Crohn’s disease with Th17 cell function: IL-22 serum levels are increased in Crohn’s disease and correlate with disease activity and IL23R genotype status. Inflamm Bowel Dis. 2008;14(2):204-12. doi: 10.1002/ibd.20315
- Cabrera C, Fernández-Llaneza D, Olsson M, et al. Plasma interleukin-22 concentration and disease activity in inflammatory bowel disease. Sci Rep. 2025;15:30399. doi: 10.1038/s41598-025-01939-7
- Rudbaek JJ, Borbye-Lorenzen N, Poulsen GJ, et al. Inflammatory Markers at Birth and Risk of Early-Onset Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2024;167(6):1225-7.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2024.07.007
- Boucher G, Paradis A, Chabot-Roy G, et al. Serum Analyte Profiles Associated With Crohn's Disease and Disease Location. Inflamm Bowel Dis. 2022;28(1):9-20. doi: 10.1093/ibd/izab123
- Peruhova M, Miteva D, Kokudeva M, et al. Cytokine Signatures in Inflamed Mucosa of IBD Patients: State-of-the-Art. Gastroenterology Insights. 2024;15(2):471-85. doi: 10.3390/gastroent15020034
- MacDonald TT, Hutchings P, Choy MY, et al. Tumour necrosis factor-alpha and interferon-gamma production measured at the single cell level in normal and inflamed human intestine. Clin Exp Immunol. 1990;81(2):301-5. doi: 10.1111/j.1365-2249.1990.tb03334.x
- Larochette V, Miot C, Poli C, et al. IL-26, a Cytokine With Roles in Extracellular DNA-Induced Inflammation and Microbial Defense. Front Immunol. 2019;10:204. doi: 10.3389/fimmu.2019.00204
- West NR, Hegazy AN, Owens BMJ, et al. Oncostatin M drives intestinal inflammation and predicts response to tumor necrosis factor-neutralizing therapy in patients with inflammatory bowel disease. Nat Med. 2017;23(5):579-89. doi: 10.1038/nm.4307
- Leоn AJ, Gоmez E, Garrote JA, et al. High levels of proinflammatory cytokines, but not markers of tissue injury, in unaffected intestinal areas from patients with IBD. Mediators Inflamm. 2009;2009:580450. doi: 10.1155/2009/580450
- Curciarello R, Docena GH, MacDonald TT. The Role of Cytokines in the Fibrotic Responses in Crohn's Disease. Front Med (Lausanne). 2017;4:126. doi: 10.3389/fmed.2017.00126
- Гапон М.Н., Терновская Л.Н., Денисенко О.В., Зарубинский В.Я. Показатели иммунитета и локальной защиты у людей с дисбактериозом кишечника. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2014;91(4)65-8 [Gapon MN, Ternovskaya LN, Denisenko OV, Zarubinsky VYa. Indexes of immunity and local protection in humans with intestine dysbacteriosis. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology. 2014;91(4)65-8 (in Russian)]. EDN:QCXXGH
- Данилова Е.И., Челпаченко О.Е., Чайникова И.Н., и др. Уровень цитокинов в копрофильтратах больных реактивным артритом в зависимости от степени дисбиоза кишечника. Российский иммунологический журнал. 2019;22(2-1):224-6 [Danilova EI, Chelpachenko OE, Chainikova IN, et al. The level of the inflammatory and anti-inflammatory cytokines in coprofiltrates of the patients with reactive arthritis depending on the degree of intestinal dysbiosis. Russ J Immunol. 2019;22(2-1):224-6 (in Russian)]. doi: 10.31857/S102872210006582-5
- Бениова С.Н., Абдуллаева Е.С., Столина М.Л., и др. Способ диагностики острых кишечных инфекций у новорожденных детей. Детские инфекции. 2015;14(1):60-2 [Beniova SN, Abdullaeva ES, Stolina ML, et al. A method for diagnosing acute intestinal infections in newborn. Children infections. 2015;14(1):60-2 (in Russian)]. EDN:TMWTQB
- Костерина Е.Е., Балашова Е.Н., Красный А.М., и др. Цитокиновый профиль кала недоношенных новорожденных в диагностике некротизирующего энтероколита: результаты пилотного исследования. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2024;23(1):119-26 [Kosterina EE, Balashova EN, Krasnyi AM, et al. Fecal cytokine profile in preterm infants in the diagnosis of necrotizing enterocolitis: pilot study results. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2024;23(1):119-26 (in Russian)]. doi: 10.24287/1726-1708-2024-23-1-119-126
- Топтыгина А.П., Семикина Е.Л., Бобылева Г.В., и др. Цитокиновый профиль у детей с воспалительными заболеваниями кишечника. Биохимия. 2014;79(12):1673-9 [Toptygina AP, Bobyleva GV, Semikina EL, et al. Cytokine profile in children with inflammatory bowel disease. Biochem. 2014;79(12):1673-9 (in Russian)]. EDN:TQQMVZ
- Топтыгина А.П., Семикина Е.Л., Цветкова В.С., и др. Зависимость концентрации цитокинов в копроэкстрактах детей с воспалительными заболеваниями кишечника от активности заболевания. Цитокины и воспаление. 2023;20(2):40-8 [Toptygina AP, Semikina EL, Tsvetkova VS, et al. Dependence of cytokine concentration in coproextracts in children with inflammatory bowel diseases on disease activity. Cytokines and Inflammation. 2023;20(2):40-8 (in Russian)]. doi: 10.17816/CI627073
- Кононова С.В., Вахитов Т.Я., Кудрявцев И.В., и др. Цитокиновый профиль и иммунологический статус у пациентов с язвенным колитом. Вопросы практической педиатрии. 2021;16(6): 52-62 [Kononova SV, Vakhitov TYa, Kudryavtsev IV, et al. Cytokine profile and immunological status of patients with ulcerative colitis. Clin Pract Pediatr. 2021;16(6):52-62 (in Russian)]. doi: 10.20953/1817-7646-2021-6-52-62
- Toskas A, Milias S, Delis G, et al. Expression of IL-21 and IL-33 in Intestinal Mucosa of Inflammatory Bowel Disease: An Immunohistochemical Study. Diagnostics (Basel). 2023;13(13):2185. doi: 10.3390/diagnostics13132185
- Wang Y, Jiang X, Zhu J, et al. IL-21/IL-21R signaling suppresses intestinal inflammation induced by DSS through regulation of Th responses in lamina propria in mice. Sci Rep. 2016;6:31881. doi: 10.1038/srep31881
- Aebisher D, Bartusik-Aebisher D, Przygórzewska A, et al. Key Interleukins in Inflammatory Bowel Disease–A Review of Recent Studies. Int J Mol Sci. 2025;26(1):121. doi: 10.3390/ijms26010121
- Deng Z, Wang S, Wu C, et al. IL-17 inhibitor-associated inflammatory bowel disease: A study based on literature and database analysis. Front Pharmacol. 2023;14:1124628. doi: 10.3389/fphar.2023.1124628
- Belarif L, Danger R, Kermarrec L, et al. IL-7 receptor influences anti-TNF responsiveness and T cell gut homing in inflammatory bowel disease. J Clin Invest. 2019;129(5):1910-25. doi: 10.1172/JCI121668
- Defendenti C, Sarzi-Puttini P, Saibeni S, et al. Significance of serum Il-9 levels in inflammatory bowel disease. Int J Immunopathol Pharmacol. 2015;28(4):569-75. doi: 10.1177/0394632015600535
- Korolkova OY, Myers JN, Pellom ST, et al. Characterization of serum cytokine profile in predominantly colonic inflammatory bowel disease to delineate ulcerative and Crohn’s colitides. Clin Med Insights Gastroenterol. 2015;8:29-44. doi: 10.4137/CGast.S20612
- Imam T, Park S, Kaplan MH, Olson MR. Effector T Helper Cell Subsets in Inflammatory Bowel Diseases. Front Immunol. 2018;9:1212. doi: 10.3389/fimmu.2018.01212
Supplementary files
