Diagnosis of recurrent medullary thyroid cancer: Capabilities of PET/CT with ¹⁸F-DOPA

Full Text

Введение

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) встречается в 3–5% случаев всех злокачественных новообразований ЩЖ [1]. В настоящее время МРЩЖ, несмотря на относительную редкость, остается серьезной клинической проблемой. Среди всех смертей от тиреоидного рака на его долю приходится до 13,4% [2]. Опухоль происходит из парафолликулярных С-клеток, продуцирующих кальцитонин, и принадлежит к группе нейроэндокринных неоплазий, что имеет принципиальное значение для выбора радиофармпрепарата (РФП) при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/визуализации.

Стандартом хирургического лечения МРЩЖ является тиреоидэктомия с центральной и/или латеральной лимфодиссекцией шеи, выполнение которой зависит от местно-регионарного метастатического распространения [3].

Однако даже при макроскопически и морфологически радикальном вмешательстве частота рецидивов остается высокой.

Частота структурных рецидивов составляет 10–27%, при этом среднее время до гистологически подтвержденного местного рецидива – 4 года, а диапазон временных интервалов – 8–156 мес [4]. В 1980–2009 гг. рецидивов было больше, чем в 2010–2020 гг., – 54 и 25% соответственно [5].

Методы анатомической визуализации, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), в большинстве случаев не позволяют идентифицировать опухолевый субстрат. По данным систематического обзора L. Giovanella и соавт. (2020 г.), чувствительность УЗИ при биохимическом рецидиве МРЩЖ составляет всего 57%, а КТ – около 64% [6], в связи с чем именно эта диагностическая ситуация формирует потребность применения молекулярной визуализации, что в настоящее время приобретает решающее значение [7]. Топическая диагностика местных рецидивов, локорегионарных и отдаленных метастазов при биохимическом рецидиве у больных МРЩЖ с помощью гибридной ПЭТ и рентгеновской КТ (ПЭТ/КТ) с ¹⁸F-диоксифенилаланином (ДОФА) является ключевой опцией, поскольку анатомическая локализация и объем опухоли предопределяют характер лечебных мероприятий [3].

Медуллярная карцинома, являясь нейроэндокринной опухолью, характеризуется повышенной экспрессией транспортера аминокислот LAT1/LAT2 и фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (L-ДОФА), что обеспечивает активный захват и декарбоксилирование L-ДОФА с образованием дофамина, который накапливается в везикулах C-клеток [8]. Именно данный биохимический путь составляет основу визуализации с помощью ¹⁸F-ДОФА.

Первое сообщение о накоплении ¹⁸F-ДОФА в МРЩЖ у 6 пациентов опубликовано S. Hoegerle и соавт. (2001 г.) в Германии [9].

В метаанализ G. Treglia и соавт. (2012 г.) включены восемь работ, охватывающих 146 пациентов с подозрением на рецидив МКЩЖ. Показатели чувствительности при ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА в расчете на одного больного и на одно поражение составили 66 и 71% соответственно. Общую чувствительность ¹⁸F-ДОФА ПЭТ/КТ оценивали в 71% в пересчете на пациента [10].

В настоящее время ряд принципиальных вопросов остаются нерешенными, прежде всего отсутствует единый стандарт оптимального времени сканирования после введения ¹⁸F-ДОФА. Согласно зарубежным рекомендациям таковыми являются фиксированные временные интервалы 30, 45, 60, 90 мин после инъекции РФП [6, 11]. Другие авторы отдают предпочтение более раннему началу ПЭТ/КТ-сканирования – 15–20 мин [12]. Однако систематическое сравнение трехфазного протокола (15, 30, 60 мин) при МРЩЖ, анализ корреляции количественных параметров ПЭТ (SUVmax) с некоторыми клиническими характеристиками рецидива, такими как возраст, длительность латентного периода и локализация поражений, в литературе носят фрагментарный характер.

Цель исследования – оценить диагностическую эффективность мультифазной ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА в выявлении рецидивов МРЩЖ, определить оптимальное время сканирования и провести корреляционный анализ SUVmax с некоторыми клиническими параметрами.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное одноцентровое исследование с анализом результатов ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА у 12 пациентов с МРЩЖ, из которых валидную группу составили 10 больных с биохимическим рецидивом, 2 пациента исключены из анализа в связи с отсутствием биохимического рецидива.

Критериями включения являлись морфологически подтвержденный МРЩЖ при исследовании операционного материала (после тиреоидэктомии с лимфодиссекцией), клинически установленный биохимический рецидив при уровне кальцитонина более 150 пг/мл и ракового эмбрионального антигена выше 10 нг/мл, а также отсутствие явных очагов по данным УЗИ шеи, КТ грудной клетки и брюшной полости.

Всем пациентам выполнена ПЭТ/КТ с внутривенным контрастированием в режиме трех временных точек через 15, 30 и 60 мин после введения ¹⁸F-ДОФА. Исследования проводили на гибридном ПЭТ/КТ-сканере GE Discovery PET/CT 710. Оценивали анатомическую локализацию очагов гиперфиксации РФП, количественные параметры SUVmax и их динамику на 15, 30 и 60-й минуте.

Для каждого выявленного очага патологического накопления ¹⁸F-ДОФА определяли локализацию (ложе ЩЖ – местный рецидив, регионарные лимфатические узлы с указанием уровня по классификации Robbins), SUVmax для каждой временной точки сканирования.

Статистический анализ выполнен в программах IBM SPSS Statistics v.29.0.0 и MedCalc Statistical Software v.22.009.

Корреляционный анализ произведен с применением параметрического коэффициента Пирсона (r) и непараметрического коэффициента Спирмена (ρ).

ROC-анализ выполнен для оценки прогностической значимости SUVmax на 30-й минуте в прогнозировании раннего рецидива (латентный период – менее 12 мес). Уровень статистической значимости принят при p< 0,05.

Результаты

Среди 10 пациентов валидной выборки было 5 женщин и 5 мужчин. Средний возраст всей когорты составил 54 года, а медиана при диапазоне 26–69 лет – 59,5 года.

По результатам мультифазной ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА верифицировано 30 очагов патологического накопления РФП. Местный рецидив в ложе ЩЖ выявлен у 9 из 10 пациентов, чувствительность составила 90%. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов диагностировано у 10 человек – суммарно 16 очагов. В одном случае, у мужчины 62 лет, идентифицированы отдаленные метастазы в количестве 5 очагов с поражением костей таза, медиастинальных лимфоузлов, печени, длинной мышцы головы и лимфоузлов шеи VI уровня. Таким образом, ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА позволила идентифицировать анатомический субстрат в виде биохимического рецидива у всех 10 обследованных больных.

Сочетание местного рецидива и метастатического поражения лимфоузлов наблюдали у 9 пациентов.

Анализ динамики интенсивности стандартизированного коэффициента максимального накопления РФП SUVmax ¹⁸F-ДОФА в области местного рецидива выявил характерную модель в виде нарастания интенсивности, достижения пика и уменьшения – вымывания. На 15-й минуте после введения РФП среднее значение SUVmax составило 2,54±0,68. К 30-й минуте зарегистрировано статистически значимое увеличение показателя до 2,97±0,81 (p=0,032 при сравнении с 15-й минутой). К 60-й минуте отмечено достоверное снижение SUVmax до 2,45±0,72 (p=0,028 при сравнении с 30-й минутой), что свидетельствует о феномене вымывания РФП из опухолевой ткани на 17,5%. Разница между значениями на 15 и 60-й минутах не достигала статистической значимости. Гендерных различий метаболической активности в области местного рецидива не выявлено. У мужчин SUVmax на 30-й минуте сканирования составил 3,12±0,89, у женщин – 2,82±0,74 (табл. 1).

 

Таблица 1. Динамика SUVmax в очагах местного рецидива по данным мультифазной ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА (n=9) Table 1. SUVmax change in foci of local recurrence as determined by multiphase PET/CT with 18F-DOPA (n=9)
Параметр	15 мин	30 мин	60 мин	p (15 vs 30)*	p (30 vs 60)*
SUVmax (среднее ± SD)	2,54±0,68	2,97±0,81	2,45±0,72	0,032	0,028
Δ SUVmax (абсолютная разница)	–	+0,43	-0,52	–	–
Δ SUVmax (%, относительное изменение)	–	+16,9	-17,5 вымывание	–	–
*Здесь и далее в табл. 2: парный критерий Вилкоксона (p< 0,05). *Hereinafter in Table 2: Wilcoxon signed-rank test (p< 0.05).

 

Представленные результаты свидетельствуют о том, что отсроченное сканирование на 60-й минуте может привести к ложноотрицательным результатам из-за феномена вымывания РФП ¹⁸F-ДОФА. По нашим данным, прежде всего это касается мелких очагов с уровнем SUVmax, близким к пороговому значению.

Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов в количестве 16 очагов у 10 пациентов с МРЩЖ являлось наиболее частой формой проявления рецидивов. Динамика SUVmax в метастатических лимфоузлах в зависимости от фазы сканирования представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Динамика SUVmax в метастатических регионарных лимфатических узлах по данным мультифазной ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА (n=16) Table 2. SUVmax change in metastatic regional lymph nodes as determined by multiphase PET/CT with 18F-DOPA (n=16)
Параметр	15 мин	30 мин	60 мин	p (15 vs 30)*	p (30 vs 60)*
SUVmax (среднее ± SD)	2,8±1,12	3,49±1,34	2,78±1,08	0,008	0,011
Медиана SUVmax (Q1–Q3)	2,61 (2,04–3,52)	3,22 (2,47–4,31)	2,56 (1,98–3,41)	–	–
Δ SUVmax (абсолютная разница)	–	+0,63	-0,71	–	–
Δ SUVmax (%, относительное изменение)	–	+22,0	-20,3 вымывание	–	–

 

Как следует из представленных данных, максимальное накопление ¹⁸F-ДОФА в метастатических лимфатических узлах регистрировалось на 30-й минуте исследования, составляя 3,49, с последующим достоверным снижением к 60-й минуте до 2,78. Прирост уровня SUVmax от 15 к 30-й минуте сканирования составил в среднем 22%, а за время сканирования от 30 к 60-й минуте, наоборот, произошло уменьшение SUVmax на 20,3% за счет вымывания РФП. Разница SUVmax между 15–60-й минутами не была статистически значимой.

При анализе по полу выявлены статистически значимые различия метаболической активности ¹⁸F-ДОФА в метастатических лимфатических узлах на всех временных точках сканирования (табл. 3). Это первое описание в доступной литературе гендерных различий кинетики ¹⁸F-ДОФА при МРЩЖ.

 

Таблица 3. Гендерные различия SUVmax в метастатических регионарных лимфатических узлах по данным мультифазной ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА (среднее ± SD) Table 3. Gender differences in SUVmax in metastatic regional lymph nodes as determined by multiphase PET/CT with 18F-DOPA (mean ± SD)
Фаза сканирования, мин	SUVmax		p*
	мужчины	женщины
15	3,58±1,18	2,14±0,62	0,021
30	4,45±1,27	2,53±0,71	0,006
60	3,52±1,05	2,04±0,58	0,012
Δ SUVmax 15→30 (абсолютная)	+0,87	+0,39	0,078
Δ SUVmax 30→60 (абсолютная)	-0,93	-0,49	0,064
*Критерий Манна–Уитни (p< 0,05). *Mann–Whitney U test (p< 0.05).

 

Показатели SUVmax в метастатических лимфоузлах у мужчин статистически значимо (в 1,67 раза) превышали таковые у женщин. Наибольшая разница выявлена на 30-й минуте сканирования. Величина SUVmax у мужчин составила 4,45 против 2,53 у женщин, что соответствует 75,9% превышению (p=0,006). На 15-й минуте это различие составило 67,3% (3,58 vs 2,14; p=0,021), а на 60-й минуте – 72,5% (3,52 vs 2,04; p=0,012). Абсолютное значение прироста SUVmax от 15 к 30-й минуте и величина вымывания от 30 к 60-й минуте имели тенденцию к большим значениям у мужчин относительно женщин (р>0,05), что, вероятно, обусловлено небольшим объемом выборки.

Относительная динамика SUVmax была сопоставимой между полами. Так, от 30 к 60-й минуте прирост составил 24,3% у мужчин и 18,2% у женщин, а снижение (феномен вымывания) – 20,9 и 19,4% соответственно. Это свидетельствует о том, что кинетический профиль ¹⁸F-ДОФА в метастатических лимфоузлах качественно не отличается между полами, а гендерные различия носят преимущественно количественный характер и связаны с исходно более высокой метаболической активностью опухолевой ткани у мужчин.

Мы изучили метаболическую активность SUVmax РФП ¹⁸F-ДОФА в пораженных лимфатических узлах шеи в соответствии с классификацией Robbins. Метастазы в лимфоузлах VI уровня наблюдали у 6 больных, III уровня – у 4, II уровня – у 3, IV уровня – у 3. Множественное поражение лимфатических узлов II уровня и более зафиксировано у 6 (60%) из 10 пациентов.

Наибольшая метаболическая активность зарегистрирована в лимфатических узлах VI уровня, величина SUVmax на 30-й минуте (оптимальная фаза сканирования) составила 4,63±1,21, что достоверно в 2,1 раза превышало ее в лимфоузлах IV уровня – SUVmax 2,21±0,54; p=0,024, критерий Манна–Уитни. Различия SUVmax между лимфоузлами VI уровня и II, III уровней составили 3,15 и 3,37, которые также были статистически значимыми (p=0,038 и 0,041 соответственно). Различия SUVmax между II, III и IV уровнями не достигали статистической значимости (p>0,05).

Проведенный корреляционный анализ установил сильную прямую корреляционную связь между длительностью латентного периода (от момента первичного хирургического вмешательства до диагностики биохимического рецидива) и уровнем SUVmax РФП ¹⁸F-ДОФА в области местного рецидива на 30-й минуте сканирования (r=0,76; p=0,017). Иными словами, чем дольше пациент находился в состоянии ремиссии, тем выше метаболическая активность рецидивного очага на ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА. Это можно объяснить посредством клеточной кинетики, поскольку при позднем рецидиве опухолевые клетки успевают накопить большую массу нейросекреторных гранул, а также, возможно, подвергаются селекции клонов с более высокой экспрессией ароматической аминокислотной декарбоксилазы.

Для метастатических лимфатических узлов аналогичная корреляция была умеренной и не достигала порога статистической значимости (r=0,48; p=0,16).

Таким образом, мультифазная ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА позволила выявить источник биохимического рецидива у всех обследованных пациентов. Оптимальной фазой сканирования для визуализации как местного рецидива, так и метастатического поражения регионарных лимфатических узлов является 30-я минута после введения РФП, при которой регистрируются максимальные значения SUVmax. Отсроченное сканирование на 60-й минуте сопряжено с достоверным вымыванием ¹⁸F-ДОФА и риском недооценки метаболической активности опухолевых очагов, включая их потерю.

Для оценки диагностической ценности каждой из трех временных точек сканирования проведен анализ идентификации очагов, при этом определяли их долю, в которой накопление ¹⁸F-ДОФА как визуально, так и количественно превышало фоновую активность окружающих тканей и могло быть расценено как патологическое. На 15-й минуте после введения РФП четко идентифицировано 25 (83,3%) из 30 очагов, на 30-й минуте – 29 (96,7%) из 30 очагов, на 60-й минуте – 24 (80,0%) из 30 очагов, при этом различие в диагностике между 30 и 60-й минутами было статистически значимым (p=0,041). Единственный очаг, который не визуализировали на 30-й минуте, представлял собой маленький (4 мм) метастаз в лимфатический узел IV уровня, который также не определяли и на других фазах.

Кроме того, нами дополнительно проведена оценка контрастности «опухоль/фон» на каждой временной точке сканирования. В качестве референтной фоновой активности использовали SUVmean мягких тканей шеи вне зон патологического накопления.

Максимальная контрастность соотношения «опухоль/фон» SUVmax достигнута на 30-й минуте, составляя 3,21±0,92, что на 29,4 и 37,2% превысило аналогичные значения на 15 и 60-й минуте соответственно. Это подтверждает, что на 30-й минуте наблюдается не только абсолютное увеличение накопления РФП ¹⁸F-ДОФА в опухолевых очагах, но и оптимальное соотношение между активностью опухоли и окружающих ее тканей, что и создает наилучшие условия для визуальной оценки и количественного анализа очагов патологического накопления РФП.

На основании динамики SUVmax по трем временным точкам сканирования для местного рецидива, регионарных лимфоузлов и отдаленных метастазов определены индивидуальные динамические закономерности накопления ¹⁸F-ДОФА. Доминирующий тип кривой с нарастанием, достижением пика на 30-й минуте, а затем снижением к 60-й минуте отмечен в 23/30/76,7% очагов. Он является характерным как для местных рецидивов – 7/9/77,8%, так и для метастатических лимфоузлов – 13/16/81,3% (рис. 1).

 

Рис. 1. Кинетические кривые накопления ¹⁸F-ДОФА по типам очагов.

Fig. 1. Kinetic curves of ¹⁸F-DOPA accumulation by type of focus.

 

Приведенная закономерность подтверждает целесообразность сканирования на 30-й минуте как оптимального для подавляющего большинства клинических ситуаций. При сомнительных результатах SUVmax на 30-й минуте дополнительная оценка на 60-й минуте может способствовать выявлению очагов с атипичной кинетикой, особенно при подозрении на отдаленное метастазирование.

Представленная ROC-кривая построена для оценки прогностической ценности SUVmax на 30-й минуте сканирования (оптимальной фазе) при дифференцировке раннего рецидива от позднего в метастатических регионарных лимфатических узлах (рис. 2).

 

Рис. 2. ROC-кривая SUVmax (30-я минута) для прогнозирования раннего рецидива (латентный период < 12 мес) в метастатических лимфатических узлах у пациентов с МРЩЖ.

Fig. 2. ROC curve for SUVmax at 30 minutes to predict early recurrence (latency < 12 months) in metastatic lymph nodes of patients with medullary thyroid cancer.

 

Площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,83 (95% доверительный интервал 0,582–1,000), что свидетельствует о хорошей прогностической способности данного показателя. Оптимальный пороговый уровень SUVmax – 3,44, при котором чувствительность метода достигала 83,3%, а специфичность – 80,0%. При его величине 3,00 чувствительность и специфичность составили 83,3 и 70,0% соответственно, а при 4,00 – 50,0 и 90,0%. Таким образом, повышение порога SUVmax закономерно приводит к увеличению специфичности за счет снижения чувствительности.

Клиническое значение полученных данных заключается в следующем: уровень SUVmax≥3,44 на 30-й минуте в метастатических лимфатических узлах ассоциирован с ранним рецидивом (менее 12 мес) и может рассматриваться как метаболический предиктор агрессивного течения заболевания. Данный пороговый уровень может быть использован для деления пациентов на группы риска с целью планирования рациональной тактики послеоперационного наблюдения, включая решение вопроса о системной терапии ингибиторами тирозинкиназ.

Далее приводим клинические случаи.

Пациент Г., 63 года. Диагноз: РЩЖ, mpT1bN1aM0R0 IIIст (медуллярная карцинома). Состояние после тиреоидэктомии с центральной шейной лимфодиссекцией от 08.05.2025. Кальцитонин – 152 пг/мл (рис. 3, 4).

 

Рис. 3. Пациент Г., 63 года. ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА.

В аксиальной проекции ПЭТ/КТ- и КТ-исследовании верхний яремный лимфатический узел справа с гиперфиксацией РФП размером 5 мм.

Fig. 3. Case study of Patient G., age 63.

PET/CT with ¹⁸F-DOPA demonstrating axial view of right upper jugular lymph node (5 mm) with RPA hyperfixation.

 

Рис. 4. Пациент Г., 63 года. ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА.

В аксиальной проекции ПЭТ/КТ- и КТ-исследовании в ложе удаленной ЩЖ, в проекции правой доли, узловое образование с повышенной фиксацией РФП размерами 6×3 мм.

Fig. 4. Case study of Patient G., age 63.

PET/CT with ¹⁸F-DOPA demonstrating axial view of a nodular mass (6×3 mm) with RPA hyperfixation in the bed of the excised thyroid gland, in the projection of the right lobe.

 

Пациент Л., 58 лет. Диагноз: РЩЖ, pT1bN1bM0 IVА ст (медуллярная карцинома). Состояние после тиреоидэктомии с центральной шейной лимфодиссекцией от 21.11.2024. Кальцитонин – 210 пг/мл (рис. 5–7).

 

Рис. 5. Пациент Л., 58 лет. ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА.

В аксиальной проекции ПЭТ/КТ- и КТ-исследовании в структуре длинной мышцы головы справа гиперваскулярное образование с гиперфиксацией РФП размерами 16×11 мм.

Fig. 5. Case study of Patient L., age 58.

PET/CT with ¹⁸F-DOPA demonstrating axial view of a hypervascular mass (16×11 mm) with RPA hyperfixation in the longus capitis muscle on the right.

 

Рис. 6. Пациент Л., 58 лет. ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА.

В аксиальной проекции ПЭТ/КТ- и КТ-исследовании верхний паратрахеальный лимфатический узел справа с повышенной фиксацией РФП размерами 6 мм.

Fig. 6. Case study of Patient L., age 58.

PET/CT with ¹⁸F-DOPA demonstrating axial view of the upper paratracheal lymph node (6 mm) on the right with increased RPA fixation.

 

 

Рис. 7. Пациент Л., 58 лет. ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА.

В аксиальной проекции ПЭТ/КТ- и КТ-исследовании в костях многочисленные очаги смешанной перестройки с гиперфиксацией РФП (все отделы позвоночника, ребра с обеих сторон, кости таза, крестец, левая бедренная кость), таргетно: в теле Th_V позвонка, размерами 25×16 мм.

Fig. 7. Case study of Patient L., age 58.

PET/CT with ¹⁸F-DOPA demonstrating axial view of multiple foci of mixed rearrangement in bones with RPA hyperfixation (all parts of the spine, ribs on both sides, pelvic bones, sacrum, and left femur); targeted at the focus of 25×16 mm in the Th_V vertebra.

 

Обсуждение

Медуллярная карцинома ЩЖ – редкий нейроэндокринный подтип РЩЖ, составляющий до 5% всех случаев новообразований ЩЖ.

Пациенты с МРЩЖ имеют высокий риск развития отдаленных метастазов. На момент постановки диагноза до 23% больных имеют метастазы в лимфатические узлы или отдаленные метастазы, что является основной причиной смерти [13].

Установление биохимического рецидива МРЩЖ представляет особую клиническую проблему, поскольку эта категория пациентов имеет наибольшую диагностическую сложность, так как рутинные методы анатомической визуализации зачастую не позволяют выявить источник биохимического рецидива, особенно при умеренном повышении уровня кальцитонина (менее 150 пг/мл) [14].

В этом контексте ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА занимает ключевое место в диагностической цепочке, поскольку анатомический поиск рецидивной опухоли определяет дальнейшую стратегию лечения, которой является хирургическое вмешательство или системная терапия, а также прогноз [15, 16].

Так, M. Luster и соавт. (2010 г.) в проспективном многоцентровом исследовании, включавшем 28 пациентов с биохимическим рецидивом МРЩЖ, показали, что ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА позволяет локализовать источник рецидива у 74% пациентов, причем информативность метода была наиболее высокой при уровне кальцитонина выше 150 пг/мл [16].

A. Archier и соавт. (2016 г.) в ретроспективном исследовании 86 больных с рецидивным МРЩЖ продемонстрировали чувствительность ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА на уровне метода, равную 75,6%, в отношении лимфатических узлов – 100%, отдаленных очагов поражения – лишь 24% [17].

Полученные нами более высокие показатели чувствительности, вероятнее всего, объясняются применением мультифазного динамического сканирования, в результате чего некоторые неразличимые очаги на 15-й минуте становились отчетливо видны к 30-й минуте.

В настоящее время важной и до сих пор недостаточно изученной проблемой остается оптимизация временных протоколов сканирования при ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА. Большинство центров в мире до сих пор используют однофазный протокол, как правило, со сканированием через 60 мин. В рекомендациях Европейской ассоциации ядерной медицины при МРЩЖ L. Giovanella и соавт. (2020 г.) предлагается время сканирования через 30–60 мин [6]. Однако данные S. Taralli и соавт. (2020 г.) показали, что кинетика накопления ¹⁸F-ДОФА в различных нейроэндокринных опухолях может существенно различаться, а стандартная временная точка 60 мин подлежит сомнению [12].

В диагностике рецидивов МРЩЖ в доступной литературе имеются единичные публикации по клинической оценке раннего (15 мин) сканирования. Так, S. Taralli и соавт. (2020 г.) представили результаты выбора оптимального времени сканирования ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА у 21 пациента с рецидивирующим МРЩЖ. Оценены три различных временных интервала динамического сканирования: ультраранняя фаза – 2–5 мин, ранняя – 5–10 мин, поздняя – 40–45 мин. Определяли SUVmax во всех выявленных очагах в течение 3 режимов сканирования. Ультрараннее и раннее сканирование обеспечили лучшую визуализацию очагов поражения относительно поздней фазы, причем среднее значение SUVmax в опухоли было в 2 раза выше при ультрараннем сканировании относительно последующих временных точек, а скорость вымывания составила 44%. Авторы предполагают целесообразность получения ранних ПЭТ/КТ уже через 2–5 мин после инъекции ¹⁸F-ДОФА [12].

Очаги патологического накопления при МРЩЖ имеют быструю скорость вымывания. В связи с этим литературные данные указывают на более высокую частоту обнаружения специфических очагов на ранних фазах сканирования [18–21].

M. Kjærulff и соавт. (2022 г.) сравнивали время сканирования на ранних (15 мин) и поздних (60 мин) фазах для выявления рецидивов с помощью ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА при МРЩЖ. Чувствительность и специфичность составили для раннего сканирования 100 и 87,5%, а для позднего – по 100%. Поражения на ранней фазе сканирования были значительно интенсивнее относительно позднего сканирования при медиане частоты вымывания 33% [7].

Так, Н.В. Центр и соавт. (2024 г.) у 102 пациентов с биохимическим рецидивом МРЩЖ подтвердили преимущество раннего сканирования ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА. Интенсивность SUVmax в патологических очагах в раннюю фазу сканирования, составившую 15 мин, была достоверно выше по сравнению со стандартным режимом через 30 мин [15].

В нашем исследовании каждому пациенту выполнена динамическая мультифазная ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА с внутривенным контрастным усилением с тремя временными точками через 15, 30 и 60 мин после внутривенного введения ¹⁸F-ДОФА. Оценивали анатомическую локализацию очагов гиперфиксации РФП и динамику показателя SUVmax в каждую временную точку. Следует подчеркнуть, что подобный трехфазный протокол используется крайне редко. Согласно полученным данным на 15-й минуте сканирования идентифицировано 25 (83,3%) очагов патологического накопления из 30, на 30-й минуте – 29 (96,7%), на 60-й минуте – 24 (80%), различия между 30 и 60-й минутами статистически значимы.

Всего верифицировано 30 очагов патологического накопления РФП. Местный рецидив обнаружен у 9 из 10 пациентов, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов – у всех 10 пациентов, суммарно – 16 очагов. Отдаленные метастазы выявлены в одном случае – 5 очагов.

Мы продемонстрировали, что пик концентрации ¹⁸F-ДОФА в очагах местного рецидива и метастатических лимфатических узлах регистрируется на 30-й минуте после введения РФП. Для местного рецидива средний SUVmax на 30-й минуте составил 2,97, а к 60-й минуте наблюдалось достоверное снижение его до 2,45, т.е. произошло так называемое вымывание РФП на 17,5%. Для лимфогенных метастазов выявлена аналогичная закономерность. Так, максимальную интенсивность SUVmax 3,49 наблюдали на 30-й минуте сканирования с последующим снижением до 2,78, вымывание составило 20,3%. Это имеет принципиальное клиническое значение, поскольку позднее сканирование на 60-й минуте может привести к ложноотрицательным результатам вследствие снижения соотношения «опухоль/фон». Приведенная ситуация особенно критична для мелких опухолевых очагов и при низких уровнях кальцитонина.

Биологической основой феномена вымывания является более высокое поглощение ¹⁸F-ДОФА пораженными тканями из-за избыточной экспрессии в них транспортеров аминокислот LAT-типа [22, 23]. Вместе с тем быстрое вымывание РФП является характеристикой метастатических клеток. После декарбоксилирования образуется дофамин, который удерживается в клетке во внутриклеточных секреторных пузырьках везикулярным транспортером VMAT. Длительность сохранения РФП зависит от уровня экспрессии и активности VMAT и/или декарбоксидазы и вариантов гистологического строения опухоли, за которой следует медленное уменьшение опухолевой активности с течением времени, а средняя интенсивность вымывания составляет 28–40% [18, 19].

Согласно данным динамики накопления РФП в 30 патологических очагах в ложе ЩЖ и метастазах в регионарных лимфоузлах при МРЩЖ величина SUVmax была максимальной на 30-й минуте сканирования с последующим достоверным снижением ее на 60-й минуте за счет вымывания на 17,5 и 23% соответственно.

Примечательной находкой нашего исследования являются гендерные различия метаболической активности ¹⁸F-ДОФА в метастатических лимфатических узлах. Показатели SUVmax у мужчин были значимо выше, чем у женщин, на всех временных точках сканирования, достигая максимума на 30-й минуте – 4,45 и 2,53 соответственно; p< 0,05. Такая особенность интенсивности накопления РФП в лимфатических узлах у больных МРЩЖ при ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА в литературе не описана. Возможные объяснения этого явления включают гендерные различия в экспрессии транспортера аминокислот LAT1, который модулируется половыми гормонами [24]. Кроме того, известно, что МРЩЖ у мужчин отличается более агрессивным течением и достоверно более высоким базальным уровнем кальцитонина относительно женщин. Можно предположить, что более высокая метаболическая активность ¹⁸F-ДОФА у мужчин отражает высокую экспрессию декарбоксилазы и более интенсивный аминокислотный метаболизм в опухолевых клетках, что соотносится с биологической агрессивностью. Это может косвенно отражать повышенную плотность нейросекреторных гранул и, соответственно, интенсивный захват ДОФА [25].

В связи с этим при интерпретации результатов ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА у женщин следует использовать более низкие пороговые значения SUVmax при оценке метастатических лимфоузлов во избежание ложноотрицательных заключений.

Обнаруженная нами сильная прямая корреляция между длительностью латентного периода и значениями SUVmax в зоне местного рецидива представляет значительный интерес. Данную зависимость можно объяснить несколькими механизмами. Прежде всего, более длительный латентный период может свидетельствовать о медленно растущем рецидиве, который к моменту ПЭТ/КТ достигает достаточного объема опухолевой ткани для высокого накопления РФП. Кроме того, с течением времени в клетках рецидивной опухоли может увеличиваться уровень экспрессии переносчиков аминокислот и активности ферментов декарбоксилирования [26].

J. Barbet и соавт. (2005 г.) отмечали, что кинетика кальцитонина в послеоперационном периоде при МРЩЖ имеет прогностическое значение, а более медленный рост маркера ассоциирован с лучшим ответом на системную терапию. Наши данные дополняют эту концепцию, показывая, что временной фактор влияет как на биохимические, так и на метаболические характеристики рецидивной опухоли по данным функциональной визуализации [27].

Топический анализ метастатического поражения лимфатических узлов в нашем исследовании выявил наибольшую метаболическую активность SUVmax 4,63 в лимфоузлах VI уровня, что является закономерным, учитывая их непосредственную анатомическую близость к ложу ЩЖ и, вероятно, больший объем опухолевой ткани. Минимальные значения SUVmax зарегистрированы в лимфоузлах IV уровня (2,21), что может быть обусловлено меньшим размером метастатических очагов или эффектом парциального объема [28]. Приведенные данные имеют практическое значение при оценке результатов ПЭТ/КТ латеральных лимфатических узлов, учитывая более низкие ожидаемые значения SUVmax.

Проведенное исследование является одним из немногих, в которых оценивали динамическую мультифазную ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА как передовой метод визуализации выявления возврата заболевания при МРЩЖ, включая наличие биохимического рецидива. Перспективным направлением является внедрение стандартизированного мультифазного протокола ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА в персонализированный диагностический алгоритм, который обеспечивает высокое качество полученных результатов с учетом уровня кальцитонина, времени удвоения биохимических маркеров, пола пациента и длительности латентного периода. Результаты представленной работы свидетельствуют о том, что 30-минутная фаза сканирования является оптимальным стандартом в рутинной клинической практике. Ранняя (15 мин) и отсроченная (60 мин) фазы сканирования позволяют получить дополнительную информацию о динамике ¹⁸F-ДОФА, что способствует разрешению сложных диагностических ситуаций.

Заключение

Мультифазная ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА является высокоинформативным методом диагностики рецидивов МРЖЩ – в нашей серии чувствительность составила 90% в пересчете на пациента. Оптимальным временем сканирования является 30 мин после введения РФП как для оценки местного рецидива, так и для выявления метастазов в регионарные лимфоузлы. SUVmax в этой точке достигает максимального значения. Отсроченное сканирование на 60-й минуте может сопровождаться недооценкой метаболической активности патологических очагов вследствие вымывания ¹⁸F-ДОФА на 17,5–20,9%, что принципиально отличает этот трейсер от ¹⁸F-фтордезоксиглюкозы.

Впервые выявлены статистически значимые гендерные различия метаболической активности в лимфогенных метастазах – SUVmax достоверно выше у мужчин, что требует гендер-специфичных пороговых значений при описании результатов ПЭТ/КТ. Сильная корреляция SUVmax с длительностью латентного периода открывает новые возможности для персонализированной интерпретации результатов исследования.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Н.А. Огнерубов – концептуализация, формальный анализ, исследование, методология, управление проектом, надзор, валидация, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование; О.О. Мирсалимова – курация данных, визуализация, исследование, ресурсы.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. N.A. Ognerubov – сonceptualization, formal analysis, investigation, methodology, project administration, supervision, validation, writing – original draft preparation, writing – review & editing; O.O. Mirsalimova – data curation, visualization, investigation, resources.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Nikolai A. Ognerubov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: ognerubov_n.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4045-1247

D. Sci. (Med.), D. Sci. (Jur.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Olga O. Mirsalimova

Federal Network of Nuclear Medicine Centers PET-Technology

Email: ognerubov_n.a@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-8600-7586

MD, Radiol.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files