Topical antibacterial therapy strategies in dermatology: a literature review

Full Text

Введение

Антибактериальная терапия является одним из ведущих этиотропных методов лечения в дерматологии. Антибиотики направлены на подавление жизнедеятельности возбудителей инфекционных болезней за счет угнетения метаболических процессов микроорганизма.

В практике дерматолога антибиотики имеют широкий спектр применения, однако наиболее часто используются в лечении пиодермий, представляющих собой инфекционные заболевания кожи, развивающиеся в результате внедрения в нее болезнетворных бактерий – патогенных пиококков, наиболее частыми из которых являются стафилококки (Staphylococcus аureus, Staphylococcus epidermidis) и β-гемолитические стрептококки (Streptococcus pyogenes) [1]. Системную антибиотикотерапию назначают при таких гнойных заболеваниях кожи, как фурункулы, карбункулы, гидраденит, импетиго, рожа, а также пустулезные акне. В настоящее время одними из ведущих препаратов, применяемых в лечении бактериальных инфекций кожи, являются тетрациклины и макролиды. Однако появление резистентных штаммов бактериальных микроорганизмов становится ключевой проблемой в использовании антибиотиков, а частое развитие тяжелых побочных эффектов и количество противопоказаний делают их применение ограниченным. Приведенные факторы способствуют разработке новых лекарственных форм антибиотиков, которые обладают низким риском развития нежелательных лекарственных явлений.

Тетрациклины – доксициклин

В 50-х годах XX в. открыты антибиотики тетрациклинового ряда [2]. Немного позднее R. Charles и соавт. (1963 г.) синтезировали полусинтетический аналог тетрациклинов, получивший название «доксициклин», который обладал чрезвычайно высокой активностью и стабильностью [3]. В настоящее время для терапии гнойных инфекций кожи и ее придатков редко используют большинство тетрациклинов из-за растущей антибиотикорезистентности микроорганизмов и риска серьезных побочных эффектов, но по-прежнему применяют их благодаря противовоспалительным свойствам. Так, одним из препаратов этого ряда, который продемонстрировал широкий спектр бактериостатического действия и длительно действующий эффект, является доксициклин.

Механизм действия тетрациклинов связан с инактивацией рибосом. Они пассивно диффундируют через поры в бактериальной мембране, связываются с 30S-субъединицей рибосомы и обратимо блокируют трансляцию матричной РНК, что приводит к подавлению биосинтеза белка и гибели бактерий [4]. Помимо антибактериального эффекта тетрациклины обладают противовоспалительным действием. Данный эффект обусловлен угнетением миграции и хемотаксиса нейтрофилов, ингибированием активации и пролиферации Т-лимфоцитов, снижением выработки провоспалительных цитокинов, подавлением активности тучных клеток, нейтрализацией активных форм кислорода, подавлением синтеза оксида азота, фосфолипазы А2 и матриксных металлопротеиназ (ММП), которые вызывают распад коллагена в тканях и базальной мембране и играют роль в эмбриогенезе, заживлении ран, ревматоидном артрите, опухолевых процессах [5, 6]. Доксициклин подавляет синтез ММП-3 в фибробластах, нейронах и эндотелиальных клетках, что позволяет предположить возможность использования препарата в лечении некоторых заболеваний, вызывающих фиброз кожи [7]. Доказана роль доксициклина в снижении синтеза ММП-9, которая участвует в разрушении базальной мембраны, тем самым способствуя миграции иммунных клеток во время воспалительных процессов [7]. Препарат также способен замедлять пролиферацию клеток сосудистой стенки и подавлять рост сосудов, вызванный опухолями и воспалительными процессами [8].

В настоящее время доксициклин считается препаратом терапии 1-й линии для лечения вульгарных акне, что обусловлено его противомикробной активностью в отношении Cutibacterium acnes и противовоспалительным эффектом за счет угнетения хемотаксиса нейтрофилов и снижения уровня провоспалительных цитокинов [8–11]. Считается, что более высокая липофильность доксициклина напрямую связана с проникновением препарата в богатые липидами сально-волосяные фолликулы, которые являются важной мишенью при акне [12]. Доксициклин воздействует на различные рецепторы и медиаторы, участвующие в развитии воспаления при вульгарном акне. Так, в исследовании S. Lee и соавт. (2010 г.) выявлена повышенная активность рецептора, активируемого протеазой 2 (PAR2), на кератиноцитах при акне, который приводит к стимуляции нескольких факторов, таких как человеческий β-дефензин-2, LL-37 (антимикробный пептид кателицидин), ММП-2, ММП-3, ММП-9 и ММП-13, вызывающих воспаление и разрушение тканей [13]. Препарат эффективно ингибирует PAR2 и множество ММП, а также блокирует путь нуклеарного фактора каппа-би. Путем подавления активности нуклеарного фактора каппа-би снижается секреция фактора некроза опухоли α, интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6, которые по принципу обратной связи дополнительно активируют этот путь, а также ИЛ-8, участвующего в хемотаксисе нейтрофилов. Данные противовоспалительные эффекты делают доксициклин препаратом выбора для лечения акне [14–16]. Основаниями для более частого назначения доксициклина в терапии вульгарных акне вместо тетрациклина служат возможность реже применять препарат в течение суток, более низкая распространенность резистентных к антибиотику штаммов бактерий С. acnes и большая липофильность [12]. По данным Р.С. Козлова и соавт. (2014 г.), доксициклин продемонстрировал более высокую эффективность в лечении пациентов старше 18 лет по сравнению с азитромицином. Анализ данных, оценивающих эффективность и безопасность тетрациклинов при системном лечении акне, также показал низкую частоту нежелательных лекарственных явлений доксициклина по сравнению с тетрациклином и миноциклином [17]. В исследовании S. Park и соавт. (2020 г.) выявлены значительное улучшение клинической картины акне после приема 100 мг доксициклина 2 раза в день в течение 6 нед, снижение количества C. acne и увеличение S. epidermidis, что позволяет предположить положительное влияние препарата на микробиом кожи [18].

Согласно клиническим рекомендациям Российской Федерации 2025 г. доксициклин используется в качестве альтернативного метода лечения пиодермий у взрослых и детей старше 12 лет в дозировке 100 мг 2 раза в сутки в течение 10–14 дней (уровень убедительности рекомендаций – В, уровень достоверности доказательств – 2) [19]. Противопоказано назначение доксициклина детям до 8 лет. По данным D. Stevens и соавт. (2014 г.), доксициклин также является альтернативным методом лечения стафилодермий, вызванных метициллинрезистентным золотистым стафилококком (MRSA) [метициллинрезистентного] [20].

Данные литературы также свидетельствуют о том, что доксициклин – эффективный и безопасный препарат для лечения кожных инфекций, вызванных S. aureus [21]. Ретроспективное когортное исследование J. Ruhe и соавт. (2007 г.) продемонстрировало высокую эффективность доксициклина в дозировке 100 мг 2 раза в сутки в лечении пациентов с фурункулами, карбункулами и абсцессами, достигнув клинической ремиссии в 96% случаев [22].

Так, доксициклин, не являясь средством 1-й линии лечения рожистого воспаления кожи, возбудителем которого является β-гемолитический стрептококк типа А (S. pyogenes), служит эффективной альтернативой у пациентов с аллергией на пенициллин, а также при подозрении или подтверждении наличия метициллинрезистентного золотистого стафилококка [23].

В настоящее время в Российской Федерации доступен препарат под названием Доксициклин ЭКСПРЕСС (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», ГК «Фармстандарт»), выпускаемый в лекарственной форме диспергируемых таблеток с содержанием 100 мг доксициклина моногидрата. При растворении диспергируемой таблетки в воде образуется однородная суспензия, удобная для приема внутрь, что особенно важно при затруднениях глотания. Более того, диспергируемые таблетки обеспечивают увеличение площади контакта частиц действующего вещества со слизистой оболочкой кишечника, что способствует более быстрому и эффективному всасыванию доксициклина в оптимальном окне абсорбции. Впоследствии это снижает остаточную концентрацию препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), уменьшает частоту нежелательных реакций, связанных с местным раздражающим действием препарата, и улучшает переносимость терапии. Диспергируемая таблетка обладает способностью создавать высокие концентрации в очаге инфекции, включая кожу, мягкие ткани и фолликулярный аппарат, что способствует преодолению антибиотикорезистентности. Использование действующего вещества в виде доксициклина моногидрата снижает вероятность развития эзофагита и язвы пищевода по сравнению с другими пероральными формами, т.к. он быстро растворяется и не задерживается в его просвете. Препарат быстро высвобождается и равномерно распределяется в плазме крови, достигая терапевтической концентрации в тканях уже через 30–45 мин после перорального приема. Согласно результатам исследования биоэквивалентности препарат Доксициклин ЭКСПРЕСС является биоэквивалентным оригинальной диспергируемой форме доксициклина. Период его полувыведения составляет 12–22 ч. Препарат проявляет антимикробную активность в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая Staphylococcus spp. (в том числе штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus spp. (включая Streptococcus pneumoniae), Listeria monocytogenes, представителей рода Clostridium, Bacillus anthracis, а также Neisseria gonorrhoeae, Shigella spp., Escherichia coli, Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Bordetella pertussis, Treponema spp., Rickettsia spp., Mycoplasma spp. и Chlamydia spp. Как правило, взрослым доксициклин назначается внутрь в дозировке 200 мг/сут в первый день лечения, а в последующие дни – по 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Максимальные суточные дозы для взрослых – 300–600 мг, зависят от вида возбудителя. Для детей старше 8 лет и c массой тела более 50 кг суточная доза для приема внутрь составляет в первый день лечения 4 мг/кг, а в последующие дни – 2–4 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести клинического течения заболевания. Важно учитывать, что ряд возбудителей способен развивать приобретенную резистентность к доксициклину, которая зачастую носит перекрестный характер в пределах группы тетрациклинов. Так, в ряде исследований сообщалось, что 20–40% штаммов S. pyogenes и 50% штаммов S. aureus стали устойчивыми к тетрациклинам [24]. Вместе с тем доксициклин обладает в 2–4 раза большей активностью in vitro по сравнению с тетрациклином и окситетрациклином. Расстройства ЖКТ, включая эзофагит, вызванный приемом таблеток, являются наиболее распространенными побочными эффектами, снижающими качество жизни пациента [24]. По данным J. Del Rosso и соавт. (2015 г.), доксициклин демонстрирует высокую эффективность и безопасность, а также может применяться несколько чаще, чем миноциклин, из-за более низкого риска редких побочных эффектов [12]. K. Smith и соавт. (2005 г.) также отмечали благоприятные долгосрочные показатели эффективности и безопасности применения доксициклина [25]. Доксициклин обладает большей растворимостью, проницаемостью и липофильностью по сравнению с тетрациклином и, как следствие, менее подвержен влиянию компонентов пищи. Железо, кальций, магний и алюминий могут снижать его всасывание за счет хелатирования [26].

Макролиды – джозамицин

История макролидов начинается с появления эритромицина в 1952 г. В дальнейшем в 60-х годах были открыты новые природные макролиды, такие как спирамицин, олеандомицин, мидекамицин, джозамицин, а также ряд полусинтетических макролидов, включающий кларитромицин, рокситромицин и азитромицин. По сравнению с эритромицином эти препараты характеризуются лучшей фармакокинетикой, повышенной биодоступностью и хорошей переносимостью [24]. Согласно клиническим исследованиям при инфекциях кожи и ее придатков среди антибиотиков, применяемых в амбулаторной практике, наибольшую эффективность демонстрируют макролиды нового поколения, в первую очередь 16- и 15-членные: джозамицин, рокситромицин, азитромицин [24].

Основной мишенью действия макролидов является 50S субъединица бактериальной рибосомы, блокирование которой способствует нарушению синтеза белка и ингибированию процесса репликации возбудителя. Они обладают широким спектром антибактериального действия, включая большинство стрептококков, некоторые штаммы S. aureus и ряд атипичных возбудителей, а также минимально выраженной антибиотикорезистентностью к ним микробных агентов. Макролиды представляют собой препараты предпочтительного выбора при лечении инфекционных заболеваний кожи ввиду отсутствия клинически значимых лекарственных взаимодействий, низкой частоты нежелательных лекарственных реакций и минимального риска аллергических проявлений. Более того, низкие концентрации макролидов оказывают бактериостатическое действие, а накопление высоких концентраций в очаге воспаления – бактерицидное, что обеспечивает лучшую эрадикацию возбудителя и обусловливает целесообразность их назначения в острой фазе воспаления. Макролиды обладают высокой способностью проникать через гистогематологические барьеры, за исключением гематоэнцефалического, превосходя в этом β-лактамные антибиотики, которые плохо диффундируют через липидные мембраны из-за выраженной гидрофильности [27]. Данные препараты относятся к группе «тканевых антибиотиков» за счет высокой накопительной способности в пораженных структурах. Распределение и накопление высоких концентраций препарата в очагах воспаления обеспечивают внутриклеточное действие против стафилококков, стрептококков и C. acnes без быстрой резистентности, что позволяет эффективно лечить пиодермии и акне на протяжении длительного периода времени [27, 28]. Одной из важных особенностей макролидов является их способность модулировать хемотаксис, фагоцитарную активность и цитолитические свойства нейтрофилов, что достигается благодаря внутриклеточному проникновению и накоплению препарата. Помимо прямого противомикробного действия макролиды проявляют умеренную противовоспалительную активность. Препараты активируют макрофаги, а также проникают в них и другие фагоциты за счет липофильной структуры, что позволяет им транспортироваться в составе этих клеток в очаг воспаления [28].

Уникальность макролидов обусловлена также выраженным постантибиотическим эффектом, при котором высокие концентрации препарата сохраняются в очаге воспаления в течение 5–7 сут после отмены. Этот саногенетический механизм связан с их высокой внутриклеточной и тканевой накопляемостью. Данный эффект позволил разработать короткие схемы терапии (3–5 дней) с удобным режимом – однократным приемом в сутки, что значительно повышает приверженность пациентов лечению и улучшает их качество жизни [28].

В исследовании Z. Kiss (2000 г.) джозамицин показал высокую эффективность при лечении акне в виде регресса поражений в 92% случаев за 2 мес (500 мг/сут) без селекции резистентных C. acnes [29]. В венгерском исследовании S. Bundino и соавт. (1989 г.) в ходе лечения 55 пациентов джозамицином полную ремиссию при акне и пиодермиях наблюдали у 47%, улучшение – у 49%, побочные эффекты – у 7% [30].

В литературе также есть данные о применении джозамицина в лечении пиодермий. N. Nohara и соавт. (1989 г.) провели исследование среди 104 пациентов, страдающих поверхностной пиодермией, с использованием терапии джозамицином в дозировке 1200 мг/сут, вследствие чего отмечена положительная динамика в 80,8% случаев [31].

Джозамицин применяется в терапии рожи как антибиотик 2-й линии при непереносимости пенициллинов благодаря активности против стрептококков группы A – основного возбудителя заболевания. Он эффективен при инфекциях кожи и мягких тканей, включая рожистое воспаление, с хорошей переносимостью и низким риском резистентности. При рожистом воспалении кожи джозамицин назначают в дозе 1–2 г/сут (500–1000 мг 2–3 раза в день) курсом не менее 10 дней [32].

На российском рынке джозамицин представлен под торговым названием Джозафен® (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», ГК «Фармстандарт»), который признан биоэквивалентным и взаимозаменяемым оригинальному препарату в аналогичной лекарственной форме – Вильпрафен® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг). Джозафен® – антибиотик из группы 16-членных макролидов. Его важные особенности включают высокую тканевую пенетрацию и устойчивость к резистентности, что отличает его от распространенных 14- и 15-членных макролидов наподобие эритромицина, азитромицина или кларитромицина. В Российской Федерации Джозафен® является единственным препаратом, содержащим джозамицин в дозировке 500 мг.

Джозамицин характеризуется выраженной активностью в отношении ряда внутриклеточных возбудителей, включая Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum и Legionella pneumophila. Среди грамположительных аэробных микроорганизмов к нему чувствительны S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, Corynebacterium diphtheriae. Препарат также проявляет действие в отношении ряда грамотрицательных бактерий (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis) и некоторых анаэробных микроорганизмов (Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens), а также Treponema pallidum.

Джозамицин не проявляет активности в отношении энтеробактерий, что обусловливает его минимальное влияние на нормальную микрофлору ЖКТ¹ [24].

Препарат устойчив к воздействию соляной кислоты желудочного сока и после перорального введения быстро и полно абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не оказывает значимого влияния на его биодоступность. Связывание с белками плазмы не превышает 15%, а равновесная концентрация достигается через 2–4 дня приема.

Джозамицин активно распределяется по тканям организма, за исключением головного мозга, формируя особенно высокие концентрации в легких, миндалинах, слюне, поте и слезной жидкости, где уровень препарата превышает плазменный. Концентрация антибиотика в полиморфноядерных лейкоцитах, моноцитах и альвеолярных макрофагах примерно в 20 раз выше, чем в других клеточных структурах организма.

Несмотря на способность проходить через плацентарный барьер и выделяться с грудным молоком, джозамицин допускается к применению у беременных женщин, поскольку риск неблагоприятных эффектов во время лактации остается низким. Препарат также может использоваться при лечении инфекций у детей с массой тела от 20 кг.

Рекомендуемая суточная доза для взрослых и подростков старше 14 лет составляет 1–2 г, разделенные на 2–3 приема. Для детей младше 14 лет доза рассчитывается из соотношения 30–50 мг/кг в сутки в 3 приема. Высокая терапевтическая эффективность джозамицина подтверждена в лечении пиодермий как у взрослых, так и у детей [24].

Джозамицин относится к числу высокоэффективных и хорошо переносимых антибиотиков. Частота побочных реакций не превышает 5%. Препарат практически не нарушает состав нормальной микрофлоры организма и редко вызывает развитие дисбиоза [28]. Среди побочных реакций наиболее часто наблюдаются легкие желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту и чувство тяжести в эпигастрии. Как правило, их проявления незначительны и кратковременны, что не требует отмены препарата [24] (табл. 1).

 

Таблица 1. Сравнительная таблица фармакологических свойств доксициклина моногидрата и джозамицина

Table 1. Comparative table of pharmacological properties of doxycycline monohydrate and josamycin

Параметры	Доксициклин ЭКСПРЕСС	Джозафен® 500 мг
Действующее вещество	Доксициклина моногидрат	Джозамицин
Класс препарата	Тетрациклин II поколения	Макролид II поколения
Форма выпуска	Таблетки диспергируемые	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Дозировка, мг	100	500
Механизм действия	Бактериостатический; ингибирует синтез белка (30S субъединицы рибосомы)	Бактериостатический, бактерицидный (при создании в очаге воспаления высоких концентраций); ингибирует синтез белка (50S субъединицы рибосомы)
Спектр активности	Грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, риккетсии, микоплазмы, хламидии, трепонемы	Преимущественно грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, хламидии, микоплазмы, легионеллы, урогенитальные возбудители
Показания в дерматологии	Акне, пиодермии	Акне, пиодермии, урогенитальные инфекции
Противопоказания	Беременность, лактация, возраст  < 8 лет, повышенная чувствительность к тетрациклинам, тяжелая печеночная недостаточность, порфирия, миастения	Тяжелая печеночная недостаточность, повышенная чувствительность к макролидам
Влияние на зубы и кости	Возможны долговременное изменение цвета зубов, гипоплазия эмали, нарушение минерализации костей (противопоказан детям младше 8 лет)	Не влияет
Побочные явления (частые)	Расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, глоссит, эзофагит)	Расстройства ЖКТ (отсутствие аппетита, изжога, тошнота, рвота)
Режим дозирования	Первый день – 200 мг/сут, последующие дни – 100–200 мг/сут в 1–2 приема	1–2 г/сут в 2–3 приема
Биодоступность, %	90–100	90–100
Длительность действия, ч	12–22	6–8
Влияние на флору	Минимальное	Минимальное
Возможность применения препарата при беременности	Строго противопоказано	Возможно, но ограничено
Способность к накоплению в тканях	Высокая	Высокая
Влияние пищи на всасывание препарата	Минимальное	Минимальное

 

Заключение

Тетрациклины и макролиды стали одними из самых назначаемых антибиотиков в области дерматологии, главным образом благодаря своим антимикробным и противовоспалительным эффектам. Доксициклин применяется при широком спектре инфекционных заболеваний кожи, особенно демонстрируя высокую эффективность в лечении пациентов с вульгарными акне, а в форме моногидрата препарат обладает минимальными побочными эффектами, что отличает его от других тетрациклинов. Джозамицин выделяется среди макролидов благодаря своей хорошей переносимости, низкой токсичности, возможности применения во время беременности и высокой эффективности в лечении большого количества инфекционных дерматозов. Перечисленные свойства делают данные препараты предпочтительными при лечении инфекционных заболеваний кожи, в особенности для амбулаторного применения.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны АО «Фармстандарт».

Disclosure of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by JSC Pharmstandard.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. О.Ю. Олисова – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование, надзор; Е.В. Грекова – написание – рецензирование и редактирование; П.И. Гуща – курация данных, написание – первоначальный вариант.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. O.Yu. Olisova – conceptualization, writing – review & editing, supervision; E.V. Grekova – writing – review & editing; P.I. Gushcha – data curation, writing – original draft preparation.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке АО «Фармстандарт». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of JSC Pharmstandard. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

¹ Общая характеристика лекарственного препарата Джозафен®. ЛП-№(007138)-(РГ-RU).

About the authors

Olga Y. Olisova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-code: 2500-7989

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

Ekaterina V. Grekova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7968-9829
SPIN-code: 8028-5545

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Polina I. Gushcha

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-3750-4635
SPIN-code: 3591-6849

Resident

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files