Asymptomatic hyperuricemia: rationale for intervention prior to symptom onset. A review

Full Text

Введение

Гиперурикемия (ГУ) представляет собой важную глобальную проблему здравоохранения, поскольку является не только причиной подагры и мочекаменной болезни, но и одним из основных факторов риска кардиоренометаболических заболеваний наряду с традиционными факторами [1, 2]. ГУ проявляется разнообразием состояний – от бессимптомного повышения концентрации мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови (сМК) до выраженных клинических форм, таких как подагра. За последние 20 лет, согласно имеющимся оценкам, наблюдается более чем двукратное увеличение числа лиц, страдающих ГУ, при этом глобальная распространенность в разных популяциях колеблется от 2,6 до 36% [3].

Масштабы распространения ГУ требуют интеграции этого состояния в программы мониторинга неинфекционных заболеваний. По данным исследований ЭССЕ-РФ и ЭССЕ-РФ3, отмечается рост частоты ГУ в возрастной группе 55–64 лет с 16,8 до 18,2%, при этом наличие ожирения и артериальной гипертензии (АГ) повышает риск ее развития в 5 раз [4, 5].

Подобный рост ГУ среди современной популяции объясняется не только демографическими факторами (увеличением численности, старением населения), изменением пищевых привычек, применением ряда лекарственных препаратов, но и, как показывают исследования, возрастающей распространенностью самого нарушения и коморбидных состояний [3, 6]. Это подчеркивает важность разработки целенаправленных стратегий профилактики и своевременной коррекции для снижения метаболических и кардиоренальных осложнений, связанных с бессимптомной ГУ. Объективная оценка частоты распространенности этого нарушения, безусловно, требует применения унифицированных диагностических критериев [7].

Появляется все больше исследований, убедительно демонстрирующих значимость ГУ именно как системного метаболического нарушения в развитии сердечно-сосудистой патологии, ухудшении почечной функции и многих других заболеваний [7–9]. ГУ часто диагностируется уже на этапе первичного скрининга у пациентов, страдающих ожирением, сахарным диабетом 2-го типа (СД 2), АГ, метаболическим синдромом, неалкогольной жировой болезнью печени, выступая в роли независимого фактора прогрессирования кардиоваскулярных и почечных осложнений. Известно, что при каждом увеличении уровня сМК на 1 мг/дл (59,5 мкмоль/л) вероятность смертности от всех причин увеличивается на 4%, а риск развития сердечной недостаточности (СН) – на 19% [10]. Важно подчеркнуть, что повышенный уровень сМК вносит свой вклад в развитие полиморбидной патологии: АГ, хронической болезни почек (ХБП), СД 2, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), хронической СН (ХСН); в среднем у лиц с ГУ имеется 3–4 коморбидных заболевания [11, 12], а у больных СД 2 распространенность бессимптомной ГУ достигает 24,4%.

Регуляция гомеостаза МК

МК представляет собой конечный продукт пуринового обмена, образующийся преимущественно путем эндогенного синтеза при участии экзогенных источников (рис. 1) [13]. Помимо роли метаболического субстрата МК обладает выраженной биологической активностью, проявляя антиоксидантные свойства и прооксидантный, провоспалительный эффект. Ее системное влияние включает модуляцию синтеза оксида азота, взаимодействие с факторами врожденного иммунитета и потенциальные нейропротекторные эффекты [9, 14, 15]. Концентрация сМК зависит от динамического равновесия между процессами образования (потреблением пищи, богатой пуринами, эндогенным синтезом уратов) и ее выведения различными путями, включая почки и желудочно-кишечный тракт. ГУ возникает вследствие комбинации различных факторов, включающих как усиленный биосинтез МК, так и вовлечение почечных механизмов, поскольку уровень урикемии на 70% определяется эффективностью функционирования белков – переносчиков МК (99% реабсорбируется в проксимальных почечных канальцах) [9, 13]. Уровень сМК крови коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) [16].

 

Рис. 1. Пути выведения МК. Адаптировано с изменениями [9].

Fig. 1. Mechanisms of uric acid excretion. Adapted with modifications [9].

 

Выведение МК почками контролируется системой белков-переносчиков в проксимальном канальце и собирательных трубочках, которые включают URAT1 (транспортер анионов урата 1), базолатеральный/апикальный GLUT9 (транспортер глюкозы 9, SLC2A9a и SLC2A9b изоформа 1, 2), базолатеральные OAT1, OAT3 (транспортеры органических анионов 1, 3), апикальный OAT4 (транспортер органических анионов 4), ABCG2 (белок устойчивости к раку молочной железы, BCRP), ABCC4 (белок множественной лекарственной устойчивости 4, MRP4) и NPT1/4 (натрий-зависимый транспортер фосфатов 1,4). GLUT9, который экспрессируется в клетках проксимальных почечных канальцев и собирательных трубочек, первоначально идентифицирован как переносчик глюкозы, однако связь гена SLC2A9 (кодирует белок GLUT9) с ГУ показала значимую роль этого переносчика для гомеостаза МК [9, 15, 17].

GLUT9 представляет собой высокоспецифический транспортер уратов в тубулярных канальцах и существует в двух изоформах, GLUT9a и GLUT9b, которые имеют различное клеточное расположение и роль в транспорте МК. GLUT9a расположен на базолатеральной мембране клеток проксимальных почечных канальцев, где он облегчает выход МК из канальцевых клеток в кровоток, играя таким образом важную роль в поддержании гомеостаза урата, минимизируя его выведение с мочой [9, 18]. Напротив, GLUT9b экспрессируется в апикальной мембране клеток почечных канальцев и в различных тканях, включая печень и кишечник, и участвует в поглощении и реабсорбции МК из просвета канальцев. В проксимальной части почечного канальца за большую часть реабсорбции уратов отвечают апикальный транспортер URAT1 и базолатеральный GLUT9 [15, 17].

Почти вся МК фильтруется клубочками, поэтому количество выделяемой МК регулируется процессами реабсорбции и секреции (см. рис. 1). Во время реабсорбции МК перемещается из просвета проксимальных канальцев в эпителиальные канальцевые клетки через URAT1 и OAT4, которые обменивают МК на органические анионы и ионы H+ соответственно. GLUT9 реабсорбирует как МК, так и глюкозу в тубулярные клетки. В дальнейшем транспортер GLUT9a переносит МК в кровоток [9, 13]. Во время секреции OAT1 и OAT3 (SLC22A8) поглощают МК из кровотока в обмен на α-кетоглутарат. Секреция МК происходит в более дистальном сегменте нефрона при участии OAT1, OAT3, которые локализованы на базолатеральной мембране. Впоследствии урат транспортируется в просвет канальцев апикальными транспортерами, включая ABCG2, NPT1 и NPT4. ABCG2 опосредуют секрецию уратов в почечных канальцах и в энтероцитах. Постсекреторная реабсорбция происходит в более дистальной части проксимального канальца, при этом приблизительно 10% отфильтрованной МК обнаруживается в моче [19].

Некоторые из транспортеров, участвующих в процессе реабсорбции, являются мишенями для урикозурических препаратов, используемых в клинической практике. Поэтому они важны не только с физиологической, но и с фармакологической, клинической точек зрения [9, 20]. Недавние исследования указывают на возможную роль GLUT9 в реализации урикозурического эффекта ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГКТ-2) [21].

На сегодняшний день общемировой консенсус относительно диагностических пороговых значений уровня сМК отсутствует, что обусловливает вариативность диагностических критериев в различных клинических рекомендациях [7, 9]. Многочисленные источники определяют ГУ как уровень сМК>360 мкмоль/л (6 мг/дл) у женщин и >420 мкмоль/л (7 мг/дл) у мужчин [1, 6, 9]. Согласно российскому экспертному консенсусу по ведению пациентов с ГУ и высоким сердечно-сосудистым риском – ССР (2025 г.) ГУ определяется при концентрации МК≥360 мкмоль/л (6 мг/дл). Пороговое значение для верификации ГУ – ≥300 мкмоль/л (5 мг/дл) – предусмотрено для пациентов высокого ССР, характеризующегося наличием как минимум двух из следующих состояний: АГ, СД 2, дислипидемии, острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, ХСН или ХБП [7].

Субоптимальные уровни МК становятся потенциальным фактором риска широкого спектра патологий. ГУ выступает значимым предиктором развития сердечно-сосудистой патологии, инициируя каскад патофизиологических реакций: от оксидативного стресса и системного воспаления до активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Ключевым механизмом повреждения сосудистого русла является супрессия биодоступности оксида азота, ведущая к эндотелиальной дисфункции и последующему ремоделированию сосудов (рис. 2) [22–24]. Особый научный интерес представляет модулирующее влияние МК на сигнальный путь EGF/EGFR (эпидермальный фактор роста и его рецептор), являющийся ключевым регулятором клеточной пролиферации и выживаемости. Установлено, что ГУ способна индуцировать клеточное старение посредством супрессии ключевых белков клеточного цикла, таких как циклин D1, p-Rb, Ki67 и CDK4. При достижении критических концентраций (10 мг/дл и выше) МК значимо угнетает сигнализацию EGF/EGFR, что ведет к утрате регенеративного потенциала клеток [25].

 

Рис. 2. Гиперурикемия: патологическое влияние и клинические последствия. Адаптировано с изменениями [22].

Fig. 2. Hyperuricemia: pathological effects and clinical consequences. Adapted with modifications [22].

 

Детерминанты ГУ: алиментарные факторы, почечная функция и метаболические нарушения

Потребление продуктов с высоким содержанием пуриновых оснований (преимущественно мясных и морепродуктов) выступает значимым алиментарным фактором, инициирующим избыточный синтез МК за счет метаболизма экзогенных пуринов [15, 23]. Наряду с пуринсодержащими продуктами существенный вклад в развитие ГУ вносит избыточное употребление фруктозы и алкоголя (особенно пива). Широкая доступность рафинированных углеводов в современном рационе обусловлена масштабным использованием калорийного подсластителя – высокофруктозного кукурузного сиропа в сегменте безалкогольных газированных напитков и кондитерской продукции, что привело к резкому росту экзогенной фруктозной нагрузки на популяционном уровне [26].

Метаболизм фруктозы сопровождается быстрой деградацией внутриклеточного аденозинтрифосфата, что служит субстратным стимулом для синтеза МК de novo. В свою очередь этанол не только активирует пуриновый обмен, но и подавляет почечную экскрецию уратов, что в совокупности потенцирует риск развития метаболических и кардиоваскулярных осложнений. Недостаток сна и гиподинамия также связаны с повышением уровня сМК [15]. Объем жидкости дополнительно влияет на регуляцию МК. В состояниях дефицита потребления столовой воды происходит усиленная реабсорбция МК за счет активации транспортеров, таких как URAT1, что снижает ее экскрецию [14].

Снижение почечной экскреции МК тесно связано с ГУ [9, 16]. Современным трендом в оценке ГУ является определение соотношения МК/креатинин, отражающего истинную экскрецию МК и ассоциированного с почечными и кардиометаболическими рисками [7]. Распространенность ГУ резко возрастает до 60–80% у пациентов с ХБП, коррелируя со снижением функции почек [26]. Частота выявления ГУ составляет 11% у пациентов с нормальной функцией почек при росте до 80% у лиц с ХБП стадии 4 [27]. Компенсаторные механизмы, такие как увеличение кишечной экскреции МК, играют решающую роль в снижении ее почечного клиренса. Кишечный транспортер ABCG2 идентифицирован как ключевой фактор, влияющий на уровень сМК у пациентов с ХБП, как показано в исследовании CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) [28].

На сложный процесс регуляции МК влияют и различные гормонально-метаболические факторы [12]. ГУ чаще встречается у мужчин, чем у женщин, отчасти из-за урикозурического действия эстрогенов, влияющих на почечные транспортеры МК [29]. Помимо эстрогенов другие гормоны также играют роль в метаболизме МК посредством различных механизмов. Так, глюкокортикоиды, с одной стороны, увеличивают выработку МК за счет усиленного катаболизма белков и стимуляции активности ксантиноксидазы [30]. С другой стороны, подавляя активность URAT1 в почках, глюкокортикоиды способствуют увеличению выведения МК с мочой [31]. При гипотиреозе может наблюдаться вторичная ГУ, обусловленная снижением почечного кровотока и СКФ, что ведет к падению ренального клиренса уратов [32]. Влияние тиреотоксикоза на уровень сМК носит двойственный характер: способствуя увеличению выведения МК, он чаще всего вызывает умеренное повышение ее концентрации в сыворотке крови из-за ускорения метаболических процессов, включая метаболизм пуриновых нуклеотидов [32]. Клинически значимым является тот факт, что данные нарушения носят обратимый характер: достижение медикаментозного эутиреоза приводит к нормализации уровня сМК.

Отмеченная в последнее время связь между первичным гиперпаратиреозом и уровнем сМК свидетельствует о наличии общих патофизиологических механизмов, связывающих минеральный и пуриновый обмен. Ключевые механизмы, по-видимому, включают канальцевые и кишечные транспортеры, в частности транспортер ABCG2, а также эффекты, опосредованные гиперкальциемией независимо от паратиреоидного гормона и воспалением низкой степени. Высокие уровни паратиреоидного гормона могут снижать экспрессию ABCG2 в эпителии почек и кишечника, что приводит к снижению экскреции урата и увеличению уровня сМК [33].

Ожирение, СД 2 и ГУ

Ожирение выступает одним из ведущих факторов развития ГУ, пятикратно повышая риск ее возникновения среди взрослого населения [4, 5]. Ожирение и СД 2 – заболевания с неуклонно растущей распространенностью, которые, будучи тесно взаимосвязанными, оказывают сочетанное влияние на нарушения пуринового обмена. Ключевым звеном, объединяющим эти нозологии и ГУ в единый кластер метаболических нарушений, выступает инсулинорезистентность (ИР) [34]. Ожирение как ведущее проявление метаболического синдрома способствует повышению уровня сМК главным образом из-за ИР, связанной с увеличением жировой массы тела, особенно висцеральных депо отложения жира [35]. Доказано наличие прямой корреляционной связи между уровнем сМК и антропометрическими показателями (индексом массы тела – ИМТ, окружностью талии), а также суррогатными маркерами ИР (индексом HOMA-IR и др.) и дислипидемии (уровнем триглицеридов) [36]. Тесная связь массы тела и уровня сМК подтверждена метаанализом, посвященным результатам бариатрических вмешательств (n>5000), продемонстрировавших стойкое снижение урикемии (до -1,91 мг/дл) через 3 года после метаболической хирургии [37].

Несмотря на очевидную связь ожирения с ИР, молекулярные механизмы этих нарушений остаются недостаточно изученными. Результаты клинических исследований подтверждают наличие значимой отрицательной корреляции между почечным клиренсом МК и выраженностью ИР. Установлено, что компенсаторная гиперинсулинемия выступает ключевым фактором подавления ренальной экскреции уратов и ионов натрия, что реализуется через стимуляцию соответствующих транспортных систем в проксимальных почечных канальцах. Компенсаторная гиперинсулинемия приводит к активации натрий-водородного обменника NHE3, что вторично усиливает работу ключевых белков-переносчиков – URAT1 и SLC2A9, в результате снижается фракционная экскреция МК, что способствует формированию ГУ [38]. Накопление жира сопряжено с развитием хронического системного воспаления низкой интенсивности, что влияет на почечную экскрецию уратов. Избыток жировой ткани, в большей мере висцеральной, сопровождается активацией синтеза пуринов de novo и повышением активности ксантиноксидазы в адипоцитах. Дополнительным стимулом эндогенного синтеза пуринов служит гипертриглицеридемия, что замыкает порочный круг взаимосвязанных метаболических нарушений [2]. Тем не менее точный вклад каждого из этих факторов в метаболизм МК остается предметом дальнейших исследований.

Взаимосвязь ГУ с нарушениями метаболизма глюкозы и липидов реализуется через единые молекулярные каскады клеточного повреждения. Важнейшим патогенетическим звеном является активация инфламмасомного комплекса NLRP3 клеток. Как кристаллические ураты, так и высокие концентрации растворимой МК распознаются иммунной системой как молекулярные паттерны повреждения (DAMP) с последующей секрецией провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1β, 18) [39]. Данный процесс детерминирует развитие хронического субклинического системного воспаления, лежащего в основе прогрессирования кардиометаболических заболеваний.

Доказательная база связи ГУ с кардиометаболическими исходами

Современные исследования смещены в сторону изучения патогенетической взаимосвязи ГУ и нарушений со стороны сердечно-сосудистой, почечной и метаболической систем организма. Направленная коррекция ГУ может стать важным элементом стратегии снижения общей заболеваемости в рамках кардиоренометаболического континуума. Масштаб проблемы ГУ и необходимость пересмотра традиционных «безопасных» норм наглядно демонстрируют результаты крупного проекта URic acid Right for heArt Health (URRAH); в рамках анализа данных пациентов (n=23 475; средний возраст – 57±15 лет, 51% – мужчины) продемонстрирована независимая прогностическая ценность сМК [40]. Многоцентровое исследование URRAH позволило валидировать специфические пороговые значения сМК для стратификации кардиоваскулярных рисков, дифференцированных по типу исходов.

В этом исследовании выборка пациентов являлась представительной в плане метаболических нарушений: в общей когорте проекта ожирение (ИМТ≥30 кг/м²) зафиксировано у 45,3% участников, а если учитывать пациентов с избыточной массой тела (ИМТ 25–29,9 кг/м²), то доля лиц с нарушением жирового обмена превышала 70%, СД 2 – у 7% участников. Продолжительность наблюдения составила в среднем около 10–11 лет, что позволило надежно оценить долгосрочные исходы. По завершении периода наблюдения оценены следующие конечные точки: смертность от всех причин, сердечно-сосудистая смертность, острый инфаркт миокарда (фатальный и нефатальный), коронарная реваскуляризация, инсульт (фатальный и нефатальный) и СН.

Данные проекта URRAH подтвердили статус ГУ как независимого предиктора ССЗ, фатальных осложнений и развития СН. Примечательно, что в этом исследовании доказана независимая прогностическая роль МК, сохраняющаяся даже после коррекции на другие метаболические факторы риска. Ключевым выводом исследования стало установление прогностических порогов сМК, которые оказались ниже традиционных диагностических критериев: 6 мг/дл (357 мкмоль/л) для женщин и 7 мг/дл (416 мкмоль/л) – для мужчин. Это свидетельствует о том, что экспоненциальный рост кардиоваскулярного риска начинается при уровнях сМК, формально классифицируемых как «нормальные», что диктует необходимость пересмотра референтных значений для пациентов с высоким метаболическим риском.

Проведенный ROC-анализ в рамках проекта URRAH позволил верифицировать пороговые уровни сМК для различных сердечно-сосудистых событий. Оптимальные пороговые значения составили 5,6 мг/дл для прогнозирования сердечно-сосудистой смертности, 5,70 мг/дл – для фатального инфаркта миокарда, 4,79 мг/дл – для фатального инсульта, 4,7 мг/дл (280 мкмоль/л) – для прогнозирования общей смертности. Особую значимость МК продемонстрировала как независимый предиктор развития и прогрессирования СН. Согласно модели пропорциональных рисков повышение уровня сМК ассоциировано с достоверным ростом риска дебюта СН (относительный риск – ОР 1,29, 95% доверительный интервал – ДИ 1,23–1,359; p< 0,001) и фатальной СН (ОР 1,268, 95% ДИ 1,121–1,35; p< 0,001). Точками отсечения для данных исходов определены уровни 5,34 мг/дл (317,6 мкмоль/л) и 4,89 мг/дл (290,9 мкмоль/л) соответственно.

В специфической подгруппе исследования URRAH, включавшей пациентов с СД 2 (n=2570), подтверждена высокая прогностическая значимость ранее определенных пороговых значений сМК. Установлено, что уровни показателя ≥4,7 мг/дл (280 мкмоль/л) для общей смертности и ≥5,6 мг/дл (333 мкмоль/л) для сердечно-сосудистой смертности сохраняют свою независимую предиктивную силу и в данной популяции участников. Это подчеркивает универсальный характер детерминированных порогов и указывает на необходимость жесткого контроля уратного обмена у лиц с нарушениями углеводного метаболизма [41].

Таким образом, исследование URRAH обосновывает необходимость выделения «зоны метаболического риска» при значениях МК>5,6 мг/дл, что требует более активного подхода к первичной профилактике. Снижение уровня МК может выступать как дополнительный критерий эффективности проводимых вмешательств, направленных на уменьшение кардиометаболических факторов риска. Установление четких прогностических порогов в проекте URRAH ставит перед клиницистом вопрос о необходимости активной коррекции бессимптомной ГУ. В этом контексте особый интерес представляют современные классы препаратов, обладающие плейотропными эффектами. Тем не менее полученные пороговые значения МК зафиксированы в ходе ретроспективного исследования, проведенного в одной из европейских стран, что сужает возможности обобщения результатов и требует дополнительных широких исследований.

Немедикаментозная и фармакологическая коррекция ГУ

Немедикаментозные вмешательства играют решающую роль в лечении ГУ, особенно у бессимптомных лиц. Изменения в пищевом рационе, такие как питание с низким содержанием пуринов, отказ от алкоголя (особенно пива и крепких спиртных напитков), сладких напитков, обильной пищи и чрезмерного потребления мяса и морепродуктов, продемонстрировали эффективность в снижении уровня сМК примерно на 10–15% [9]. Данные диетические мероприятия рекомендуется осуществлять на постоянной основе и неопределенно длительно [7]. Снижение массы тела и регулярная физическая активность эффективно дополнительно уменьшают концентрацию сМК [42, 43].

В настоящее время аллопуринол является единственным лекарственным препаратом, показанным для лечения бессимптомной ГУ [7]. Вопрос о начале терапии при бессимптомной ГУ продолжает вызывать дискуссии и должен определяться с учетом профиля индивидуальных факторов риск пациента. В этом отношении значительный интерес представляют препараты, которые наряду с их основным фармакологическим действием обладают также гипоурикемическим эффектом. В условиях коморбидности, когда ГУ протекает на фоне ожирения и СД 2, ССЗ, ХБП, ХСН, приоритет лечения смещается в сторону препаратов с комплексным кардиоренометаболическим действием. В этом контексте наиболее перспективным представляется применение иНГКТ-2 (глифлозинов), которые помимо основного сахароснижающего эффекта реализуют значимый плейотропный потенциал в виде снижения уровня сМК [8].

Ингибиторы НГКТ-2, применяемые для лечения СД 2, обладают значительными метаболическими преимуществами, включая коррекцию факторов риска ССЗ (снижение массы тела, окружности талии, гипотензивный эффект), и мощной самостоятельной кардиоренопротекцией [44, 45]. К препаратам этого класса, зарегистрированным в Российской Федерации, относятся дапаглифлозин, ипраглифлозин, канаглифлозин, лусеоглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин, каждый из которых имеет свои фармакокинетические особенности и профиль селективности. Накопленный массив данных, подтверждающий высокую клиническую эффективность иНГКТ-2 в разных клинических ситуациях, способствовал существенному расширению показаний к их применению. На сегодняшний день эта группа препаратов включена в международные и национальные рекомендации по ведению пациентов с СН и ХБП независимо от наличия СД 2 [8, 44]. Несмотря на то что иНГКТ-2 формально не входят в протоколы лечения изолированных нарушений пуринового обмена, их применение патогенетически обосновано у пациентов с ГУ при наличии сопутствующего СД 2, ХБП или СН [8, 46].

Подавление функции НГКТ-2 приводит к уменьшению реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах, что вызывает глюкозурию, а также увеличение выведения натрия, воды и уратов. Снижение уровня МК является общим свойством всех глифлозинов. Исследования демонстрируют, что терапия иНЛГТ-2 приводит к снижению концентрации МК на 30–46 мкмоль/л, причем гипоурикемический эффект наблюдается уже в первые недели их применения [47, 48]. Степень снижения уровня сМК варьируется в зависимости от препаратов и сопутствующих заболеваний. Урикозурический эффект этих препаратов может обеспечить дополнительную кардио- и нефропротекцию у пациентов с СД 2, особенно при высоком риске ССЗ.

Молекулярные механизмы влияния иНГКТ-2 на экскрецию МК, а также сопряженность процессов реабсорбции глюкозы и гомеостаза уратов изучены неполно и нуждаются в дальнейшем уточнении. Урикозурический эффект глифлозинов, по всей видимости, обусловлен совокупностью механизмов: диуретическим действием, потенциальным ингибированием синтеза пуринов и модуляцией активности почечных транспортеров. Предполагается, что ингибирование НГКТ-2 может приводить к снижению экспрессии белка SLC2A9 (GLUT9) [18, 49]. Кроме того, отмечена способность блокировать транспортный белок URAT1 на апикальных мембранах проксимальных канальцев почек, что препятствует реабсорбции урата и способствует его выведению с мочой. Дополнительным возможным механизмом выведения уратов является активация белков ABCG2 в почках и кишечнике [13]. Ингибиторы НГКТ-2 стимулируют активацию сиртуина-1, который может ингибировать ксантиноксидазу, снижая таким образом образование МК [50].

Переход от анализа механизмов к оценке клинической эффективности иНГКТ-2 позволяет объективизировать их влияние на пуриновый обмен. В связи с этим целесообразно рассмотреть результаты актуальных метаанализов, сопоставляющих уратснижающий потенциал различных молекул данного класса. В метаанализе рандомизированных контролируемых исследований иНГКТ-2, опубликованном в 2024 г., установлено, что каждое снижение уровня МК на 1 мг/дл связано со значительно более низким риском комбинированного исхода, включающего сердечно-сосудистую смерть и госпитализацию по поводу СН (ОР 0,64, 95% ДИ 0,46–0,88) и госпитализацию по поводу СН (0,68, 95% ДИ, 0,62–0,74) при аналогичном риске смертности [51].

Клиническая значимость данных механизмов подтверждается результатами метаанализов, сопоставляющих гипоурикемический эффект различных иНГКТ-2, в частности детального сетевого метаанализа, проведенного X. Hu и соавт. [52]. В анализ включено 19 рандомизированных контролируемых исследований с участием 4218 пациентов с СД 2, которые принимали один из иНГКТ-2: эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин, ипраглифлозин, лузеоглифлозин или тофоглифлозин. Прием иНГКТ-2 сопровождался статистически значимым уменьшением уровня МК в плазме крови по сравнению с контрольной группой (плацебо, стандартное лечение или активный препарат сравнения; ОР 0,97, 95% ДИ 1,03–0,90), при этом выявлена значительная гетерогенность результатов между различными представителями класса. Среди иНГКТ-2 наибольшую способность к снижению сМК по сравнению с плацебо продемонстрировал лусеоглифлозин. Эффективность других глифлозинов распределяется в следующем порядке: дапаглифлозин, эмпаглифлозин, тофоглифлозин, ипраглифлозин, канаглифлозин (рис. 3).

 

Рис. 3. Результаты систематического обзора и метаанализа по оценке влияния иНГКТ-2 на уровни сМК у пациентов с СД 2 [53].

Fig. 3. Results of a systematic review and meta-analysis evaluating the impact of SGLT-2 inhibitors on serum uric acid levels in patients with type 2 diabetes mellitus [53].

 

Вместе с тем данные других метаанализов дополняют эту картину, указывая на определенную гетерогенность результатов внутри класса. В частности, эмпаглифлозин демонстрирует наиболее значимое влияние на пуриновый обмен, обеспечивая среднюю редукцию концентрации сМК на 45–46 мкмоль/л, тогда как другие исследования выделяют дапаглифлозин [53]. Подобная вариабельность, вероятно, обусловлена различиями в дизайне исследований, этническими характеристиками выборок и исходным метаболическим профилем пациентов. Кроме того, данные о зависимости гипоурикемического эффекта от конкретной молекулы, режима дозирования, а также длительности СД 2 и величины расчетной СКФ остаются неоднозначными, что в совокупности диктует необходимость проведения дальнейших прямых сравнительных клинических исследований [46].

У пациентов с доказанными показаниями к назначению иНГКТ-2, включая ХБП, СД 2 и ХСН, применение препаратов данного класса патогенетически обосновано в рамках персонализированной многоцелевой стратегии. Такой подход позволяет не только контролировать основное заболевание, но и эффективно воздействовать на сопутствующую ГУ, снижая совокупный кардиометаболический риск. Кроме того, такая стратегия позволяет минимизировать медикаментозную нагрузку, используя один препарат для решения нескольких клинических задач.

Учитывая доказанный вклад ГУ в прогрессирование кардиометаболических осложнений, ухудшение почечной функции, регулярный мониторинг уровня МК у пациентов с СД 2 должен стать компонентом диагностического алгоритма. Такой подход позволяет не только своевременно выявлять группы высокого риска, но и персонализировать терапию, оценивая дополнительный уратснижающий эффект назначенных препаратов. В текущих рекомендациях по ведению пациентов с СД 2 без осложнений предусмотрено ежегодное определение уровня сМК. При наличии ХБП стадии 3–4 анализ следует повторять каждые 6–12 мес, а при стадии 5 – каждые 3 мес [54]. В случаях стойкого сохранения ГУ на фоне приема иНГКТ-2 следует рассмотреть вопрос о подключении специфической уратснижающей терапии (ингибиторов ксантиноксидазы), исходя из индивидуального профиля ССР и поставленных целей по достижению оптимальных уровней МК [7].

Заключение

Рост распространенности ГУ и ее роль как независимого предиктора кардиоренальных осложнений требуют перехода к стратегии активного персонализированного управления риском. Несмотря на то, что целесообразность фармакологической коррекции бессимптомной ГУ остается предметом дискуссий, решение о начале терапии должно приниматься на основании оценки индивидуального профиля коморбидности пациента. В этой связи особое значение приобретает использование препаратов с плейотропным гипоурикемическим эффектом. Применение иНГКТ-2 у пациентов с СД 2, ХСН и ХБП патогенетически обосновано и предоставляет клиницисту уникальное дополнительное преимущество: достижение целевого уровня МК параллельно с контролем основного заболевания. Такой комплексный подход позволяет реализовать стратегию органопротекции, обеспечивая синергетический эффект в снижении ССС и улучшении долгосрочного прогноза. Вместе с тем требуется больше данных для выяснения механизмов действия и клинических преимуществ уратснижающей терапии в этих группах пациентов.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Е.В. Бирюкова – концептуализация, методология, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование; Н.М. Платонова – курация данных, написание – рецензирование и редактирование; М.В. Шинкин – курация данных, формальный анализ, написание – первоначальный вариант.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. E.V. Biryukova – сonceptualization, methodology, writing – original draft preparation, writing – review & editing; N.M. Platonova − data curation, investigation, writing – review & editing; M.V. Shinkin − data curation, formal analysis, writing – original draft preparation.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Elena V. Biryukova

Russian University of Medicine; Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Author for correspondence.
Email: lena@obsudim.ru
ORCID iD: 0000-0001-9007-4123
SPIN-code: 3700-9150

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Nadezhda M. Platonova

Endocrinology Research Centre

Email: lena@obsudim.ru
ORCID iD: 0000-0001-6388-1544
SPIN-code: 4053-3033

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Mikhail V. Shinkin

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: lena@obsudim.ru
ORCID iD: 0000-0003-1548-1487
SPIN-code: 2684-1579

Res.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files