Multimodal effects of Saccharomyces boulardii CNCM I-745: a review

Full Text

Введение

Биотехнологии стремительно развиваются, но технология опережает наше знание о сутевых механизмах жизни клеток и межклеточных взаимоотношениях. На сессии «Инновационные биотехнологии: от разработки до реализации», проходившей в рамках IV Форума будущих технологий «Биоэкономика для человека», В.И. Скворцова в своем докладе отметила, что в начале 2000-х годов, на волне первых успехов в расшифровке генома человека, научное сообщество охватила эйфория. Казалось, что биотехнологии скоро перевернут мир, однако этого не произошло. В настоящее время мы действительно достигли невероятных высот – владеем технологиями редактирования генома, управления экспрессией генов, эпигенетическими процессами. Тем не менее мы все еще не уверены в понимании всех молекулярных последствий этих изменений и далеки от понимания того, что делает клетку живой и как создать de novo живую клетку. Для стремительного технологического прорыва нам нужно создать баланс между скоростью технологического развития и глубиной фундаментального понимания биологических систем [1].

Крупнейшим клеточным консорциумом, обеспечивающим благополучие организма человека, является желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Микробиота – фактор сопряжения самых разных функций наших органов и систем в единую морфофункциональную структуру. Микробиом кишечника человека представляет собой сложную биологическую систему, функции и метаболические процессы которой являются результатом множественных взаимодействий между микробными группами. Внутри этих групп и между ними формируются специфические взаимосвязи, позволяющие дублировать и резервировать отдельные функции, системно управлять их реализацией и, в целом, обеспечивать надежное функционирование всего микробиома, в том числе в интересах макроорганизма.

Наши взгляды на нарушения функционирования приведенного полимикробного консорциума за более чем 100-летний период прошли несколько этапов: от представления о важности количественных изменений – мало «хороших» бактерий, много «плохих», таксономических – исчезновение или подавление облигатных представителей нормальной микробиоты и активации патобионтов – до понимания важности изменения метаболических процессов, собственно, микробиоты и затем микробно-тканевого комплекса ЖКТ, наконец, осознания важности разрушения регуляторных процессов. Клетки человека и микроорганизмов продолжают использовать эволюционно сложившиеся схемы энергообеспечения, питания, защиты и т.п. Основными факторами влияния на микробиоценозы человека были и остаются алиментарный и физиологический (неспецифические и специфические механизмы резистентности), а во взаимоотношениях между микроорганизмами – микробный антагонизм и синергизм. Характер взаимодействия макро- и микроорганизмов формировался в условиях отсутствия «факторов урбанизации».

Микробиота является мишенью для колоссального числа факторов экспосома, оказывающих на него ежеминутное многофакторное воздействие в течение всей жизни человека. В настоящее время мы выявляем их негативное воздействие не только на окружающую среду, но и на здоровье человека, а также на кишечную микробиоту [2]. Кишечный микробиом регулирует иммунитет, воспаление, метаболизм и т.д. Нарушение его функционирования под воздействием антибиотиков и неантибиотических препаратов, называемое микробиотоксичностью, может снизить эффективность лечения, а также способствовать развитию антимикробной резистентности [3].

Дальнейшие исследования взаимодействия лекарственных препаратов и микробиома в будущем могут помочь улучшить практику назначения лекарств и разработку препаратов, а также изменить наши взгляды на профилактику и лечение самых разных заболеваний человека, акцентируя внимание на микробиоценоз-сберегающих технологиях и подходах. Рынок микробиоценоз-ориентированных технологий стремительно развивается. По оценочным данным, к 2035 г. доля пробиотиков в его составе вырастет с нынешних 25% [4] до 40% общего объема рынка около 11,31 млрд дол. США [5].

Дисбиоз все чаще признается как фактор, способствующий широкому спектру клинических состояний, при этом диарея, особенно связанная с антибиотиками, представляет собой ранний клинический маркер нарушения микробиоты [6]. При хронических заболеваниях печени, в особенности сопровождающихся значительной степенью фиброза, прослеживается тесная взаимосвязь по так называемой оси «печень – кишечник» [7]. Избыточный бактериальный рост и нарушение состава микробиоты приводят к повышению проницаемости кишечного эпителия, развитию эндотоксинемии, активации провоспалительных цитокинов и, как следствие, дополнительному повреждению гепатоцитов [8, 9]. Формирующиеся метаболические нарушения, как индуцируемые самим вирусом гепатита С, так и опосредованные кишечной микробиотой, вносят дополнительный вклад в патогенез состояния [10].

Понимание молекулярных механизмов действия пробиотиков принципиально важно не только для обеспечения безопасности терапии, но и для выбора оптимальной стратегии их применения в самых разных клинических ситуациях [10–12].

Saccharomyces boulardii CNCM I-745 или Sb CNCM I-745 (лекарственный препарат Энтерол®) является высокоэффективным пробиотическим штаммом, обладающим широким спектром прямых эффектов, обеспечивающих мультимодальное воздействие на ключевые механизмы регуляции межмикробных взаимодействий, функционирование микробно-тканевого комплекса ЖКТ и ряда системных эффектов, которые могут быть использованы при широком спектре заболеваний человека.

Sb CNCM I-745– это первый и наиболее изученный представитель класса небактериальных пробиотиков, который «воспринимает» ЖКТ человека как «комфортную среду» [13]. Исходный штамм депонирован в Национальной коллекции культур микроорганизмов (CNCM) Института Пастера под номером CNCM I-745. Как непатогенные дрожжи, Sb CNCM I-745 отличаются от бактериальных пробиотиков большим размером, составом клеточной стенки, устойчивостью к антибиотикам и метаболическими свойствами [14, 15]. Метаболиты, продуцируемые Sb CNCM I-745, включают органические кислоты, аминокислоты, углеводы, нуклеозиды, фенилпропаноиды, поликетиды и другие биоактивные соединения. Кроме того, идентифицировано более 10 типов первичных и вторичных метаболитов или конечных продуктов метаболизма Sb CNCM I-745. Органические кислоты составляют 60% всех метаболитов, а гетероциклические соединения – 20,3%, за которыми следуют фенольные и нуклеозидные соединения [16].

В лиофилизированной форме Sb CNCM I-745 выдерживают воздействие желудочной кислоты и желчи, выживают при прохождении к целевому органу (чаще всего к толстой кишке), а после перорального приема их количество обычно достигает более 10⁸ в 1 г стула [17]. При нарушении микробиоты под воздействием антибиотиков популяция Sb CNCM I-745 возрастает [18]. Некоторые виды клетчатки (псиллиум) увеличивают выживаемость и количество Sb CNCM I-745, тогда как другие виды клетчатки (пектин) не оказывают такого эффекта [19]. При пероральном приеме равновесная концентрация достигается в течение 3 дней, а после прекращения приема штамм выводится из организма в течение 3–5 дней [20].

Молекулярные механизмы мультимодального действия Sb CNCM I-745

Механизм действия Sb CNCM I-745 определяется несколькими аспектами:

1. просветное (люминальное), включающее противомикробное, противотоксическое, препятствие адгезии и проникновению патогенов внутрь клетки, метаболическое (выработка активных веществ путем переработки волокон, короткоцепочечных жирных кислот – КЦЖК, и пр.), поддержание и восстановление здоровой микробиоты;
2. трофическое (ферментативное), влияние на поддержание и восстановление функции энтероцитов, препятствие их разрушению и способность восстанавливать клетки кишечника, восстановление выработки ферментов;
3. действие в слизистой оболочке кишечника (иммуномодулирующее, противовоспалительное), влияние на выработку цитокинов, С-реактивного белка (СРБ), иммуноглобулина (Ig)A.

Антимикробные эффекты связаны с прямым действием в отношении патогенной микрофлоры, обусловленным продукцией антимикробных молекул и связыванием патогенов, предотвращением их адгезии к клеткам-мишеням, конкуренцией за пищевые субстраты, прямым и опосредованным антитоксическим действием (рис. 1).

 

Рис. 1. Противомикробное и противотоксическое действие Sb CNCM I-745.

Fig. 1. Antimicrobial and antitoxic effects of Sb CNCM I-745.

 

Благодаря собственным размерам, превышающим размер бактериальной клетки, клетки Sb CNCM I-745 в преэпителиальном слое создают барьер, препятствующий взаимодействию патогенов, патобионтов и их токсинов с рецепторами эпителиоцитов [21]. Рецепторы на наружной мембране дрожжевой клетки способны связывать патогенные бактерии (Escherichia coli, Salmonella, Aeromonas hemolysin), тем самым «выключая» из патогенетического каскада инфекционного процесса на всех его этапах [21–23]. Sb CNCM I-745 способны изменять структуру бактериальной клетки-патогена, например Helicobacter pylori [26], снижать возможность поглощать эритроциты Entamoeba histolytica [39], нарушать прикрепление трофозоитов Giardia lamblia к эпителию [29], препятствовать внедрению в эпителиоциты патогенных E. coli [21], подавлять рост Bacillus cereus, Yersinia enterocolitica и Staphylococcus aureus, а также идентифицирована антимикотическая активность в отношении Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Penicillium expansum, Fusarium oxysporum и Alternaria alternata [15].

Антибактериальная активность Sb CNCM I-745 обусловлена их метаболитами, такими как гликопротеины, белки, полиамины, сериновые протеазы, щелочные фосфомоноэстеразы, КЦЖК и др. [15]. Sb CNCM I-745 продуцирует каприновую кислоту, снижающую экспрессию генов HWP1, INO1 и CSH1 в клетках Candida albicans, угнетающую способность C. albicans образовывать гифы, адгезироваться к абиотическим поверхностям и эпителиальным клеткам кишечника, образовывать биопленки, а также снижающую эффлюксную активность транспортера множественной лекарственной устойчивости (MDR) Cdr1p, что повышает чувствительность патогена к флуконазолу [31, 32].

Важными компонентами специфической антагониcтической активности являются продукция протеаз, гидролаз и других белков, разрушающих токсины Clostridioides difficile [33], E. coli [34], Vibrio cholerae [35] и других бактерий, связывание некоторых бактериальных токсинов рецепторами-приманками на поверхности дрожжевой клетки [24] и афлатоксинов (АФМ1), продуцируемых A. flavus и Aspergillus parasiticus [25]. В отношении некоторых токсинов реализуются одновременно несколько механизмов. Так, Sb CNCM I-745 связывает протективный антиген (PA) Bacillus anthracis путем его адгезии к клеточной стенке и индукции его расщепления секретируемыми протеазами [40].

Недавно установленным механизмом антимикробной активности Sb CNCM I-745 является продукция уксусной кислоты на уровнях, обладающих антибактериальной активностью и препятствующих жизнедеятельности грам-отрицательных бактерий, например E. coli [30].

Широкая распространенность вирусных диарейных инфекций при отсутствии эффективных противовирусных препаратов диктует необходимость совершенствования патогенетической терапии с использованием, в том числе, пробиотиков с доказанной противовирусной активностью. Реальную клиническую эффективность при вирусных диареях продемонстрировали несколько пробиотических штаммов, одним из которых является Sb CNCM I-745. Он включен в обновленные рекомендации Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) по использованию пробиотиков для лечения желудочно-кишечных расстройств у детей, клинические рекомендации «Норовирусный гастроэнтерит у детей» (2024 г.) и «Ротавирусный гастроэнтерит у детей» (2025 г.), рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации (WGO) по пробиотикам и пребиотикам (2023 г.) в разделах острых гастроэнтеритов у детей и острой диареи у взрослых, а также в методические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека и Российской гастроэнтерологической ассоциации по применению пробиотиков (2024 г.). Выраженный клинический эффект штамма Sb CNCM I-745 связывают с сочетанием иммуномодулирующих эффектов, включающих стимуляцию иммунной активности организма, выработку Ig, синтез противовоспалительных цитокинов и хемокинов, стимуляцию иммунного прайминга, подавлением окислительного стресса в инфицированных вирусом клетках и уменьшением секреции хлоридов, а также продукцией ряда биоактивных метаболитов, демонстрирующих антиоксидантные, антибактериальные, противоопухолевые, противовоспалительные и другие свойства [41].

Значительная часть эффектов Sb CNCM I-745 при инфекционных процессах обусловлена разобщением звеньев патогенеза, запускаемого грамположительными и грамотрицательными бактериями или вирусами на уровне внутриклеточных процессов. Доказана способность Sb CNCM I-745 модулировать сигнальные пути миноген-активируемой протеинкиназы [MAPK](ERK)/нуклеарного фактора каппа-би (NF-κB), FXR-NLRP3 (фарнезоидного Х рецептора-NOD-like receptor family pyrin domain containing 3), TLR4/TLR15-MyD8 (Toll-like receptor 4 / Toll-like receptor 15, myeloid differentiation primary response 88) и др., тем самым модулируя или модифицируя ответ различных клеток кишечного эпителиального барьера на внедрение патогенов или при воспалительных заболеваниях кишечника. Показано, что Sb CNCM I-745 вмешивается в несколько сигнальных путей, активируемых бактериальными токсинами и участвующих в клеточных реакциях на инфекцию: снижает секрецию воды, опосредованную как аденозинмонофосфатом циклическим (цАМФ), так и Ca2+-сигнальными путями регуляции секреции Cl- и препятствует реализации эффектов холерного и холероподобного токсинов [36, 37], уменьшает активацию митоген-активируемой протеинкиназы ERK1/2 и, следовательно, секрецию интерлейкина (ИЛ)-8, вызванную токсином A C. difficile [38], восстанавливает кишечный барьер после воздействия токсинов A и B C. difficile [33].

Усиление иммунного ответа слизистой оболочки и уровня секреторного IgA в кишечнике [34, 42] наряду с активацией фагоцитоза и бактерицидной способности макрофагов [43] позволяет в более ранние сроки и эффективнее реализовывать неспецифические механизмы защиты организма.

Способность модулировать активность клеток специфического иммунного ответа (Т-лимфоцитов) [44, 45] с усилением продукции антитоксических антител и обеспечивать адекватность механизмов неспецифической защиты, уменьшая гибель макрофагов [46] или привлекая их в инфекционный очаг посредством усиления продукции хемокинов (ИЛ-8, относящегося к CXC-хемокинам) [47], реализуется при инфекционном процессе, вызванном патогенами, а также при других состояниях, в которых принимают участие патобионты, в том числе при воспалительных заболеваниях кишечника, дивертикулярной болезни и др.

Двумя важнейшими компонентами патогенеза любого инфекционного или воспалительного процесса являются активация окислительных процессов и нарушение баланса противо- и провоспалительных регуляторных сигналов. Доказано, что Sb CNCM I-745 уменьшает окислительное повреждение толстой кишки за счет повышения уровней антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы и гемоксигеназы-1) и глутатиона, снижения накопления малонового диальдегида [48] и продукции тиоредоксина (Trx), снижающего активность как воспаления, так и окислительного стресса в кишечной стенке, усиливая защиту кишечного барьера и подавляя апоптоз [49]. Увеличение экспрессии генов, регулирующих продукцию цитокинов (ИЛ-10) и других противовоспалительных молекул [50], наряду со снижением активности продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов (ИЛ-8, 6, 1β, фактора некроза опухоли α – ФНО-α, интерферона γ – ИФН-γ) [47, 51] обеспечивает реализацию противовоспалительных эффектов Sb при сохранении физиологического уровня реагирования на воспаление.

Неспецифическое иммуномодулирующее действие Sb CNCM I-745 проявляется в способности модулировать иммунный ответ, балансировать выделение про- и противовоспалительных цитокинов, поддерживать целостность кишечного барьера и баланса нормальной микробиоты кишечника. Данные эффекты реализуются на уровне местного иммунного ответа слизистой оболочки (например, кишечника или легких) и системного иммунного ответа (рис. 2).

 

Рис. 2. Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие Sb CNCM I-745.

Fig. 2. Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of Sb CNCM I-745.

 

В основе иммуноопосредованного действия лежат не только обусловленные, собственно, Sb CNCM I-745 эффекты, но и вторичные эффекты, обусловленные комплексным воздействием на микробиоту кишечника и весь микробно-тканевой комплекс ЖКТ.

Sb сложным образом регулируют баланс продукции про- и противовоспалительных цитокинов. Они способны, с одной стороны, усиливать ранний защитный ответ при инфекционных процессах за счет ранней выработки ИФН-γ и ИЛ-12 [57], с другой – увеличивать синтез цитокинов с противовоспалительным действием (ИЛ-10) и уменьшать продукцию «цитокинов воспаления» (ИЛ-8, 6, 1β, ФНО-α и ИФН-γ) [47, 48, 51]. Еще одна важная особенность Sb CNCM I-745 – способность взаимодействовать как с эпителиоцитами кишечного барьера, так и с клетками, непосредственно отвечающими за специфические и неспецифические иммунные механизмы. Sb CNCM I-745 стимулирует регуляторные Т-клетки, модулирует активность Т-клеток, вызванную дендритными клетками [57], и миграционное поведение Т-клеток, увеличивает захват Т-хелперных клеток в брыжеечные лимфатические узлы и влияет на адгезию лимфоцитов к эндотелиальным клеткам [44]. Подавление пролиферации Т-хелперов 17-го типа (Th17) и врожденных лимфоидных клеток 3-го типа (ILC3) играет важную роль при инфекции, вызванной E. coli и другими грамотрицательными микроорганизмами, C. albicans, а также при иммуноопосредованных заболеваниях. Значимая часть эффектов применения Sb CNCM I-745 обусловлена взаимодействием с макрофагами: снижение пироптоза макрофагов и усиление их фагоцитарной и бактерицидной способности [43, 46], активация комплемента, миграции моноцитов, гранулоцитов [56] и др.

Sb CNCM I-745 уменьшает окислительное повреждение толстой кишки за счет повышения уровней антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы и гемоксигеназы-1) и глутатиона и снижения накопления малонового диальдегида [48], при этом снижается продукция тиоредоксина (Trx), уменьшается активность воспаления и окислительного стресса в кишечной стенке, что усиливает защиту кишечного барьера и подавляет апоптоз [49]. При острых гастроэнтеритах у детей он оказывает комплексный эффект, достоверно снижая уровень СРБ к 7-м суткам терапии, повышая синтез IgA и количество CD8, нормализуя соотношение CD4 и CD8 [58].

Трофическое действие реализуется за счет поддержания и восстановления метаболических процессов в преэпителиальном пространстве, восстановления барьерной и защитной функций эпителия (рис. 3).

 

Рис. 3. Трофическое действие Sb CNCM I-745.

Fig. 3. Trophic effect of Sb CNCM I-745.

 

Метаболические эффекты Sb CNCM I-745 связаны с усилением высвобождения ферментов мембран щеточной каймы (лактазы, мальтазы, альфа-глюкозидазы, щелочной фосфатазы и α,α-трегалазы) и увеличением продукции дисахаридазы [66], КЦЖК, в частности бутирата и пропионата [67]. Кроме того, Sb CNCM I-745 способствуют повышению активности Na⁺-сопряженного всасывания D-глюкозы и экспрессии натрий-глюкозного котранспортера-1 (НГЛТ-1), которые участвуют в транспорте глюкозы внутрь клеток [68], продукции ферментов, обеспечивающих гидролиз клетчатки, белков, жиров, углеводов/крахмала, деконъюгацию желчных кислот, синтез витаминов, аминокислот, холестерина, мочевой кислоты, органических кислот. Выработка лейцинаминопептидазы, принадлежащей к семейству цинковых металлопротеаз, способствует опосредованному увеличению протеолиза малых N-концевых пептидов, что препятствует замедлению процессов пищеварения [69].

Целостность кишечного эпителиального барьера обеспечивается благодаря продукции цинксвязывающей металлопротеазы, принадлежащей к семейству пептидаз M1, стимуляции выработки кишечных полиаминов (спермидина и спермина), участвующих в созревании энтероцитов [70], регуляции рециркуляции E-кадгерина [21], увеличению экспрессии ZO-1 (Zonula occludens-1), Occludin (Окклюдина), Claudin-3 (Клодина-3), муцин-ассоциированного белка MUC-2 и MUC-3 в кишечнике [46], снижению проницаемости кишечного барьера, опосредованного фосфорилированием белка межклеточных соединений. Важными компонентами поддержания целостности и полноценного функционирования кишечного эпителиального барьера являются увеличение синтеза белка и энергии и восстановление общей метаболической активности эпителиальных клеток, препятствие их апоптотической гибели наряду с восстановлением клеток за счет динамической активации коллагенового рецептора интегрина α2β1.

Sb CNCM I-745 за счет комплексного воздействия на микробно-тканевой комплекс кишечника изменяют соотношение важных продуцентов серотонина, снижая соотношение Firmicutes/Bacteroidetes за счет уменьшения Escherichia_Shigella, Alistipes, Clostridium XlVa, Saccharibacteria_genera_incertae_sedis и увеличения Parasutterella [70], что в сочетании с активацией кишечного переносчика серотонина и последующего снижения биодоступности серотонина в синапсе ослабляет сокращения подвздошной кишки, вызванных 5-HT (серотонином) [71] и уменьшает выраженность симптомов у пациентов с синдромом раздраженного кишечника.

Установленные механизмы действия и основные эффекты (табл. 1) являются основанием для включения Sb CNCM I-745 в схемы терапии широкого спектра инфекционных и неинфекционных заболеваний.

 

Таблица 1. Установленные механизмы действия и основные эффекты Sb CNCM I-745 Table 1. Established mechanisms of action and main effects of Sb CNCM I-745
Эффект	Источник
Антимикробное действие
Изменяет структуру H. pylori	Y. Vandenplas и соавт. [26]
Уменьшает количество амеб E. histolytica, содержащих эритроциты	M. Rigothier и соавт. [39]
Действует как ловушка для рецепторов EPEC, S. typhimurium, Salmonella Enteritidis, A. hemolysin	B. Gedek [21], X. Wu и соавт. [22], R. Badia и соавт. [23]
Уменьшает количество внутриклеточных EPEC	B. Gedek [21], J. Buts и соавт. [34]
Ингибирует рост B. cereus, Y. enterocolitica и S. aureus	H. Goktas и соавт. [15]
Снижает адгезию патогенов к эпителиальным клеткам	A. Murzyn и соавт. [31]
Продуцирует уксусную кислоту на уровнях, обладающих антибактериальной активностью	P. Pais и соавт. [13], B. Offei и соавт. [30]
Продуцирует каприновую кислоту, обладающую антиадгезионным действием и ингибирующую адгезию клеток C. albicans к абиотическим поверхностям и эпителиальным клеткам кишечника, а также снижающую эффлюксную активность транспортера множественной лекарственной устойчивости (MDR) Cdr1p C. albicans, что повышает чувствительность патогена к флуконазолу	A. Murzyn и соавт. [31], J. Suchodolski и соавт. [32]
Подавляет активность A. flavus и A. niger, P. expansum, F. oxysporum и A. alternata	R. Khadivi и соавт. [25]
Снижает паразитарную нагрузку при лямблиозе (G. lamblia), нарушая прикрепление трофозоитов к эпителию, увеличивает высоту кишечных ворсинок и глубину крипт, сохраняет продукцию муцина	M. Ribeiro и соавт. [29]
Опосредованное противовирусное действие за счет сочетания иммуномодулирующих эффектов, включающих стимуляцию иммунной активности организма, выработку Ig, синтез противовоспалительных цитокинов и хемокинов, стимуляцию иммунного прайминга; подавление окислительного стресса в инфицированных вирусом клетках и уменьшение секреции хлоридов, а также продукция ряда биоактивных метаболитов	Е.Л. Ситкина и соавт. [41]
Противотоксические эффекты
Блокирует связывание токсина с рецептором (токсина А C. difficile) и создает стерическое препятствие для взаимодействия токсинов с рецепторами	I. Castagliuolo и соавт. [33]
Связывает токсин с рецептором-приманкой на поверхности дрожжевой клетки (для холерного токсина)	R. Brandão и соавт. [24]
Связывает афлатоксины (АФМ1), продуцируемые A. flavus и A. parasiticus	R. Khadivi и соавт. [25]
Прямое разрушение токсина: продукция протеазы 54-kDa, разрушающей токсины A и B C. difficile, эндотоксин E. coli; синтез белка массой 120 кДа против холерного токсина	I. Castagliuolo и соавт. [33], N. Vidon и соавт. [35]
Дефосфорилирует липополисахарид (например штамм E. coli O55B5) за счет продукции протеин-фосфатазы 63 kDa, разрушающей липополисахарид E. сoli	B. Gedek [21], J. Buts и соавт. [34]
Связывает протективный антиген (PA) B. anthracis путем его адгезии к клеточной стенке и индукции его расщепления секретируемыми протеазами	R. Pontier-Bres и соавт. [40]
Синтезирует белки, снижающие секрецию воды, опосредованную как цАМФ-, так и Ca2+-сигнальными путями регуляции секреции Cl- (холерного токсина)	D. Czerucka и соавт. [36], D. Czerucka и соавт. [37]
Противовоспалительная активность и неспецифическое иммуномодулирующее действие
Активирует комплемент и миграцию моноцитов и гранулоцитов	J. Caetano и соавт. [56]
Усиливает иммунный ответ слизистой оболочки и повышает уровни секреторного IgA в кишечнике	G. Zanello и соавт. [42], S. Generoso и соавт. [50]
Способствует более ранней выработке ИФН-γ и ИЛ-12	S. Thomas и соавт. [57]
Ингибирует активацию Т-клеток, вызванную дендритными клетками	G. Dalmasso и соавт. [44]
Изменяет миграцию лимфоцитов в модели хронического воспалительного заболевания кишечника	G. Dalmasso и соавт. [44]
Изменяет адгезию лимфоцитов к эндотелиальным клеткам, улучшает клеточную подвижность и адгезию	G. Dalmasso и соавт. [44]
Снижает экспрессию провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, 6, 1β, ФНО-α и ИФН-γ) путем ингибирования NF-κB и стимуляции путей Nrf2	G. Dalmasso и соавт. [44], S. Dahan и соавт. [47], H. Gao и соавт. [48], S. Sougioultzis и соавт. [51]
Снижает секрецию ИЛ-8 посредством ингибирования сигнальных путей NF-κB и MAPK	S. Dahan и соавт. [47]
Блокирует активацию киназ ERK1/2 и MAP при бактериальных инфекциях, в том числе C. difficile, Shigella и др., вызванных грамотрицательными микроорганизмами	X. Chen и соавт. [38], S. Sougioultzis и соавт. [51]
Увеличивает экспрессию противовоспалительного цитокина ИЛ-10	S. Generoso и соавт. [50]
Модулирует миграционное поведение Т-клеток и увеличивает захват Т-хелперных клеток в брыжеечные лимфатические узлы (при инфекции, вызванной E. coli и другими грамотрицательными микроорганизмами, C. albicans)	G. Dalmasso и соавт. [44], S. Sougioultzis и соавт. [51], S. Thomas и соавт. [57]
Подавляет пролиферации Т-хелперов 17-го типа (Th17) и врожденных лимфоидных клеток 3-го типа (ILC3)	C. Ahmad Zhang и соавт. [45]
Модулирует сигнальный путь FXR-NLRP3 со снижением пироптоза макрофагов	L. Yang и соавт. [46]
Усиливает фагоцитоз и бактерицидную способность макрофагов в отношении Clostridium perfringens	B. Wang и соавт. [43]
Продуцирует тиоредоксин (Trx), снижающий активность воспаления и окислительного стресса в кишечной стенке, усиливает защиту кишечного барьера, подавляет апоптоз	X. Qin и соавт. [49]
Смягчает окислительное повреждение толстой кишки за счет повышения уровней антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы и гемоксигеназы-1) и глутатиона, снижения накопления малонового диальдегида	H. Gao и соавт. [48]
Стимулирует выработку противовоспалительных молекул в колоноцитах человека, таких как PPAR-γ	X. Chen и соавт. [38]
Достоверно снижает уровень СРБ, повышая синтез IgA и количество CD8, нормализуя соотношение CD4/CD8	T. Ozkan и соавт. [58]
Трофическое (ферментативное) влияние на восстановление функции энтероцитов, препятствие их разрушению и способность восстанавливать клетки кишечника, восстановление выработки ферментов
Предотвращает апоптоз и синтез ФНО-α	S. Dahan и соавт. [47]
Уменьшает мукозит	J. Buts и соавт. [34]
Стимулирует выработку белка и энергии, восстанавливает метаболическую активность в эпителиальных клетках толстой кишки	G. Zanello и соавт. [42]
Усиливает высвобождение ферментов мембран щеточной каймы (лактазы, мальтазы, альфа-глюкозидазы, щелочной фосфатазы и α,α-трегалазы) через путь GRB2-SHC-CrkII-Ras-GAP-Raf-ERK1,2	P. Pais и соавт. [13], F. Joly и соавт. [66]
Вырабатывает лейцинаминопептидазу, способствует опосредованному увеличению протеолиза малых N-концевых пептидов, что препятствует замедлению процессов пищеварения	J. Buts и соавт. [69]
Усиливает всасывание D-глюкозы, сопряженной с Na+, и экспрессию натрий-глюкозного котранспортера-1 (НГЛТ-1), которые участвуют в транспорте глюкозы внутрь клеток	P. Röder и соавт. [68]
Стимулирует выработку гликопротеинов в щеточной кайме	H. Goktas и соавт. [15]
Стимулирует выработку кишечных полиаминов (спермидина и спермина) за счет высвобождения цинксвязывающей металлопротеазы, принадлежащей к семейству пептидаз M1	P. Pais и соавт. [13], J. Buts и соавт. [69], J. Buts и соавт. [62]
Восстанавливает нормальный уровень КЦЖК в толстой кишке	L. McFarland [67], J. Buts и соавт. [62]
Стабилизирует барьерную функцию ЖКТ и укрепляет плотные соединения энтероцитов	X. Wu и соавт. [22], G. Zanello и соавт. [46], S. Dahan [47]
Продуцирует активные метаболиты, такие как: N-метилаланин (ингибирование распространения вирусов и роста опухолевых клеток, а также стимуляция иммунного ответа); п-аминобензойная кислота (антибактериальное и противоопухолевое действие); тирозол (антиоксидантное действие и ингибирование патогенов); глицерофосфохолин (предотвращает связанное со старением снижение когнитивных функций и способствует липидному обмену); 1-аминоциклопропанкарбоновая кислота (защита нейронов и противосудорожное средство); 2-гидрокси-4-метилпентановая кислота (антибактериальные эффекты); индоацетальдегид и индолепируват (укрепление кишечного барьера и антиоксидантная защита); L-3-фенилмолочная кислота и фенилмолочная кислота (антибактериальные эффекты); харман (противоопухолевая, антиоксидантная и антибактериальная активность)	J. Fu и соавт. [16]
Восстанавливает целостность кишечного барьера, регулируя рециркуляцию E-кадгерина	B. Gedek [21]
Увеличивает экспрессию ZO-1, Occludin, Claudin-3, муцин-ассоциированного белка MUC-2 в кишечнике	L. Yang и соавт. [46], H. Gao и соавт. [48]
Уменьшает гиперплазию крипт и повреждение клеток в моделях колита	X. Wu и соавт. [22]
Подавляет моторику толстой кишки посредством активации кишечного переносчика серотонина и последующего снижения биодоступности серотонина в синапсе. Ослабляет сокращения подвздошной кишки, вызванных 5-HT (серотонином)	Y. Gu и соавт. [70], P. Girard и соавт. [71]

 

Sb CNCM I-745 занимает уникальное положение среди пробиотиков. Это единственная пробиотическая дрожжевая культура, а не бактерия, механизмы действия которой реализуются на всех ключевых уровнях, описанных ранее. Штамм обладает природной устойчивостью к антибиотикам, его можно принимать одновременно с ними, не опасаясь, что пробиотик будет инактивирован. Sb CNCM I-745 не обменивается генами устойчивости к антибиотикам с патогенными бактериями, что исключает вклад в глобальную проблему антибиотикорезистентности. Кроме того, при включении Sb CNCM I-745 в схемы комплексной терапии H. pylori-инфекции к окончанию лечения антибиотиками в составе резистома фекалий пациентов отмечается уменьшение числа генов устойчивости к противомикробным препаратам, обеспечивающим нечувствительность H. pylori к линкозамидам, тетрациклинам, макролидам, бета-лактамам и стрептограмину В [72].

Фенотипические характеристики Sb CNCM I-745, которые помогают снизить опасения по поводу безопасности при использовании у людей, включают отсутствие споруляции [73] и стабильной колонизации кишечника [74] в присутствии нормальной кишечной микробиоты. Штамм Sb CNCM I-745 более устойчив к высоким температурам, в том числе тела человека, растет быстрее Saccharomyces cerevisiae, сохраняет жизнеспособность при прохождении через желудок и двенадцатиперстную кишку, оказывает позитивные эффекты за счет влияния на метаболические процессы и баланс кишечной микробиоты как у здоровых лиц, так и у тех, кто имеет широкий спектр инфекционных и неинфекционных заболеваний [75]. Sb CNCM I-745 в Российской Федерации представлен в виде единственного лекарственного препарата Энтерол® и не имеет аналогов.

Широкая доказательная база, более 30 метаанализов, основанных на проведенных по всему миру свыше 130 исследованиях, послужили основанием для включения Sb CNCM I-745 в большое число руководств и клинических рекомендаций во многих странах, в том числе и в рекомендации Минздрава России.

Мультимодальность эффектов применительно к штамму Sb CNCM I-745 означает, что он оказывает комплексное и разнообразное воздействие на организм хозяина, выходя далеко за пределы простой нормализации пищеварения. Современные исследования подтверждают, что Sb CNCM I-745 влияют на иммунную, нервную, эндокринную и метаболическую системы, реализуя свои эффекты через несколько ключевых механизмов посредством антимикробной и противовоспалительной активности, трофического влияния на микробно-тканевой комплекс др., а также каскада вторичных эффектов посредством поддержания баланса и восстановления нормальной микробиоты ЖКТ. Эта многогранность молекулярно идентифицированных предсказуемых механизмов действия полностью соответствует современным представлениям о так называемых осях взаимодействий: «кишечник – микробиота – головной мозг», «кишечник – микробиота – печень» и др.».

Заключение

Современная медицина базируется на активном внедрении различных биотехнологических разработок в профилактику и терапию инфекционных и неинфекционных болезней человека. Пробиотики и пребиотики занимают значительную долю рынка микробиоценоз-ориентированных технологий. Мультимодальные эффекты пробиотиков – это результат их сложного и многоуровневого взаимодействия с организмом человека. Они выступают активными модуляторами иммунитета, обмена веществ и даже нервной деятельности. Выбор в пользу качественных лекарственных препаратов с доказанной эффективностью и известными молекулярными механизмами действия, каким является Sb CNCM I-745 (лекарственный препарат Энтерол®), позволяет наиболее полно использовать данный терапевтический и профилактический потенциал.

Раскрытие конфликта интересов. Автор заявляет об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны ООО «Биокодекс».

Disclosure of interest. The author declares no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by Biocodex LLC.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке ООО «Биокодекс». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи автор сохранил независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of Biocodex LLC. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the author maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Sergey M. Zakharenko

Federal Scientific and Clinical Center of Infectious Diseases

Author for correspondence.
Email: zsm1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8666-6118

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files