The effect of vitamin D₃ on the epidermal barrier in elderly patients

Full Text

Введение

Кожа является крупнейшим по площади и функциональной значимости органом человека, выполняющим ключевую роль в барьерной защите от внешних воздействий и патогенов, а также поддержании внутренней среды организма. В процессе старения происходит ряд морфологических и физиологических изменений, затрагивающих каждый уровень кожи. На уровне гиподермы с возрастом формируется перераспределение жировой ткани, в то время как дермальный слой истончается в связи со снижением внеклеточного матрикса, усиленной фрагментацией и дезорганизацией коллагеновых волокон [1, 2]. Особенности стареющего эпидермиса характеризуются нарушением целостности и функциональности кожного барьера: снижением уровня дифференцировки кератиноцитов, ухудшением регенеративной способности и гидратации, нарушением синтеза межклеточных липидов, снижением уровня себума и глицерина, повышенным уровнем кислотности кожи, усилением предрасположенности к сухости. Таким образом, сформированные вследствие старения изменения кожи приводят к нарушению кожного барьера и выступают ключевым фактором в патогенезе множества воспалительных дерматозов, аллергических реакций и инфекционных осложнений [3, 4].

Особое значение приобретает снижение способности возрастной кожи к синтезу витамина D₃ (холекальциферола) под действием ультрафиолетовых лучей – важнейшего регулятора метаболических процессов в организме, связанного со здоровьем эпидермального барьера [5]. По данным международных исследований, концентрация витамина D₃ у пожилых людей преимущественно регистрируется ниже нормы. Дефицит холекальциферола обусловлен чаще всего сочетанием недостаточной солнечной экспозиции, мальнутриции, нарушений метаболизма, а также различных сопутствующих соматических заболеваний, таких как хроническая почечная недостаточность, болезнь Крона, синдром мальабсорбции [6–8].

Значительное количество эпидемиологических исследований доказывает как скелетное, так и внескелетное действие витамина D₃ за счет его связывания с ядерным рецептором витамина D (vitamin D receptor – VDR), или рецептором кальцитриола. К скелетным эффектам относят регуляцию фосфорно-кальциевого обмена, который начинается на уровне желудочно-кишечного тракта (всасывание кальция) и заканчивается непосредственно в костной ткани (ремоделирование костей за счет отложения кальция в области формирования новой костной матрицы). Среди внескелетных эффектов выделяют влияние витамина D₃:

• на сердечно-сосудистую систему (ремоделирование сердечной мышцы, улучшение эндотелиальной функции, стабилизация артериального давления);
• иммунную систему (противовоспалительное действие путем ингибирования продукции интерлейкина-6 и пролиферации опухолевых клеток);
• опорно-двигательную систему (пролиферация и дифференцировка мышечных волокон, поддержание мышечной массы и функции);
• нервную систему (регуляция дифференцировки нейронов, нейропластичности и нейротрансмиссии) [9, 10].

Однако роль витамина D₃ в организме более значимая, чем его известное участие в фосфорно-кальциевом обмене. Посредством регуляции кальциевого обмена холекальциферол значительно влияет на проницаемость эпидермального барьера, тем самым регулируя трансэпидермальную потерю воды [11]. Кальций и биологически активная форма витамина D ‒ 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)₂D, или кальцитриол) – играют важную роль в регуляции процесса дифференцировки кератиноцитов. Взаимодействие 1,25(OH)₂D с кальцием способствует усилению экспрессии таких белков, как инволюкрин, лорикрин и филаггрин, а также повышает качество гидролипидной мантии кожи, оказывая выраженные антиоксидантное и противовоспалительное действия [12–14]. Механизм влияния кальцитриола обусловлен его способностью повышать уровень внутриклеточного кальция за счет индукции кальциевого рецептора [15] и фосфолипазы C [16], что особенно важно для стимуляции дифференцировки кератиноцитов [17, 18]. Более того, 1,25(OH)₂D и VDR регулируют синтез длинноцепочечных гликозилцерамидов – ключевых компонентов, обеспечивающих формирование барьера проницаемости кожи [19]. Это подчеркивает сильное взаимодействие между сигнальными путями кальция и витамина D₃ в эпидермальной дифференциации.

Исследования показывают, что витамин D₃ способствует укреплению кожного барьера и снижению воспаления, что особенно важно в условиях старения кожи [20]. Рядом исследователей подтверждены данные о том, что дефицит холекальциферола связан с ухудшением состояния кожного барьера у пожилых людей, а его восполнение – с восстановлением и укреплением защитной функции кожи [5, 21]. Полученные результаты объясняются тем, что, помимо ключевой роли в процессе дифференцировки эпидермальных клеток, активная форма витамина D – 1,25(OH)₂D – значительно усиливает врожденную иммунную функцию кератиноцитов. Она стимулирует экспрессию толл-подобного рецептора (toll-like receptor 2 – TLR2) и его сорецепторов, таких как CD14 (cluster of differentiation 14). Эта активация инициирует обратную связь: TLR2 и CD14 активируют экспрессию CYP27B1, что приводит к увеличению продукции 1,25(OH)₂D. В результате происходит усиление синтеза кателицидина – мощного антимикробного пептида, что прямо влияет на укрепление защитных свойств кожи [22–24].

Однако роль витамина D₃ в регуляции функциональной активности эпидермального барьера у возрастных пациентов остается недостаточно изученной.

Цель исследования – оценить влияние дефицита холекальциферола на функциональную активность эпидермального барьера и эффективность его применения в рамках комплексной терапии у гериатрических пациентов.

Материалы и методы

Дизайн исследования. Проведено одноцентровое проспективное сравнительное клиническое исследование.

Набор пациентов проведен в соответствии с критериями включения и невключения.

Критерии включения:

• возраст старше 60 лет;
• наличие дерматологической патологии: аллергический дерматит, истинная экзема, микробная экзема, эритематозная опрелость;
• подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения:

• возраст до 60 лет;
• отсутствие подписанного информированного согласия на участие в исследовании;
• установленная до начала исследования повышенная индивидуальная чувствительность к назначаемым препаратам (крем с клобетазолом 0,05%, крем с гентамицином + бетаметазоном + клотримазолом, крем с декспантенолом 5%, холекальциферол 4000 МЕ);
• наличие тяжелого соматического заболевания в стадии декомпенсации по данным истории болезни.

Критерии исключения:

• желание пациента прекратить участие в исследовании в любой момент;
• установленная в процессе исследования повышенная индивидуальная чувствительность к назначаемым препаратам;
• развитие у пациента нежелательных явлений.

В рамках исследования 80 гериатрических пациентов с верифицированными дерматозами (истинной и микробной экземой, аллергическим дерматитом, эритематозной опрелостью) распределены на 4 группы по 20 человек каждая.

На этапе скрининга всем пациентам проведен анализ уровня сывороточного витамина D₃, после чего все участники разделены на 2 группы: в 1-ю (с подгруппами А1 и А2) вошли лица, получавшие ступенчатую терапию, во 2-ю (с подгруппами В) – участники, получавшие комплексное лечение с добавлением препарата, содержащего холекальциферол. В ходе исследования каждому пациенту проведена оценка исходной функциональной активности эпидермального барьера при помощи аппарата Cutometr Multi Probe Adapter MPA 580 Courage + Khazaka electronic GmbH (Courage + Khazaka electronic GmbH, Германия). Результаты корнеометрии оценивали в условных единицах (у.е.) и соотносили с градационной шкалой: значения до 15 у.е. характеризовали выраженную сухость кожного покрова, 16–45 у.е. – умеренную степень сухости, 46–65 у.е. – оптимальный уровень гидратации, а 66 у.е. и выше соответствовали высокой степени увлажненности кожи. Результаты рН-метрии сравнивали с оценочной шкалой:  < 4,1 – кислый рН; 4,1–5,8 – нормальный рН;  > 5,8 – щелочной рН. Оценка клинической эффективности лечения проводилась путем анализа изменения средних показателей указанных исследований через 12 и 28 нед от начала терапии.

Дополнительно сформирована контрольная группа, состоящая из 20 пациентов без дерматологической патологии, у которых также определили уровень сывороточного витамина D₃ и провели оценку функциональной активности эпидермального барьера.

Топическую терапию назначали на 4 нед в соответствии с клиническими рекомендациями Российского общества дерматовенерологов и косметологов 2021 г. Пациенты с воспалительными дерматозами, такими как истинная экзема и аллергический дерматит (подгруппы А1, А2), получали в качестве ступенчатой терапии крем с клобетазолом 0,05% 2 раза в сутки с последующим переходом на крем с бетаметазоном 0,1% также 2 раза в сутки. Пациентам с инфекционно-зависимыми дерматозами, такими как микробная экзема и эритематозная опрелость (подгруппы В1, В2), назначали крем с клобетазолом 0,05% 2 раза в сутки с переходом на крем с фиксированной комбинацией гентамицина 0,1%, бетаметазона 0,05% и клотримазола 1% дважды в день. Комплексное лечение в подгруппах А2 и В2 предусматривало наружную ступенчатую терапию, идентичную схемам в подгруппах А1 и В1 соответственно, а также назначение 4000 МЕ холекальциферола ежедневно 8 нед в качестве системной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов 2021 г. Всем пациентам даны рекомендации по уходу за кожным покровом, которые включали ежедневное и продолжительное увлажнение кожи с использованием крема с декспантенолом 5%.

Полученные результаты статистически оценивали с помощью программных платформ Microsoft Excel 2016 (Microsoft Office, США) и Jamovi version 2.3.21 (Австралия). Описательная статистика включала расчет средних значений (M), стандартных отклонений (M ± SD) и медиан (Me). Распределение количественных переменных оценивали с использованием теста на нормальность Шапиро–Уилка (Shapiro–Wilk test). Статистическую значимость определяли посредством непараметрического U-критерия Манна–Уитни. Различия между группами считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

В исследование включены 80 пациентов возрастом от 67 до 89 лет (77,94 ± 4,64 года), из которых 39 женщин и 41 мужчина. Анализ структуры дерматологических заболеваний в основной группе выявил преобладание аллергического дерматита у 25 (31,25%) пациентов и эритематозной опрелости – у 23 (28,75%); табл. 1. В контрольную группу вошли 20 лиц, средний возраст которых составил 79,75 ± 6,68 года, не имевших верифицированной дерматологической патологии.

 

Таблица 1. Структура дерматозов у исследуемых пациентов (n = 80)

Table 1. Distribution of dermatoses in study patients (n = 80)

Дерматоз	Число пациентов, абс. (%)
Истинная экзема	15 (18,75)
Эритематозная опрелость	23 (28,75)
Микробная экзема	17 (21,25)
Аллергический дерматит	25 (31,25)

 

Результаты проведенных лабораторных исследований показали, что у пациентов на этапе скрининга суммарный уровень 25(OH)D₃ находился в диапазоне 3,7–10,5 нг/мл и соответствовал выраженному дефициту витамина D₃ (5,85 ± 1,35 нг/мл). В контрольной группе уровень сывороточного холекальциферола также снижен и составил в среднем 16,38 ± 3,02 нг/мл. В связи с этим всем участникам исследования, включая группу контроля, рекомендован прием витамина D₃.

Среди жалоб, предъявляемых пациентами, наибольшее распространение получили зуд – у 80 (100%) больных, сухость – у 76 (95%), а также наличие кожных высыпаний – у всех участников исследования. По результатам проведенной до начала лечения корнеометрии средний уровень увлажненности кожи составил 10,26 ± 1,96 у.е. (n = 80), с максимальным показателем 16,3 у.е. и минимальным 6,1 у.е. соответственно. Анализ гидратационных характеристик кожного покрова на этапе скрининга показал в обеих группах выраженную сухость кожи, при всем том более высокий уровень увлажненности регистрировался у пациентов с инфекционно-зависимыми заболеваниями кожи. В контрольной группе у 100% пациентов уровень увлажненности кожи интерпретирован как умеренная степень сухости. Кислотность кожного покрова, полученная методом рН-метрии на входе в исследование, в основной группе в среднем составляла 6,72 ± 0,35 балла. При этом у пациентов с инфекционно-зависимыми заболеваниями (подгрупп В1 и В2) показатели кислотности кожи были статистически выше по сравнению с показателями пациентов, имеющих воспалительные заболевания кожи (подгрупп А1 и А2; р < 0,001). В группе контроля у 14 (70%) человек показатели рН-метрии находились в пределах нормы, а у 6 (30%) соответствовали слабощелочному рН кожи (табл. 2).

 

Таблица 2. Показатели корнео- и рН-метрии до лечения

Table 2. Baseline corneometry and pH-metry findings

Показатель	Группа
	1-я (n = 40)	2-я (n = 40)	контрольная (n = 20)
Корнеометрия, у.е.
средний	10,1 ± 1,88	10,43 ± 2,02	25,85 ± 3,24
минимальный	6,1	6,4	20,2
максимальный	15,7	16,3	32,5
рН-метрия
средний	6,38 ± 0,19	7,06 ± 0,15	5,73 ± 0,15
минимальный	6,0	6,8	5,3
максимальный	6,9	7,4	6,0

 

По итогам проведенной терапии во всех исследуемых группах через 12 нед от начала лечения зарегистрировано статистически значимое повышение средних значений уровня увлажненности кожи. При анализе динамики гидратационных характеристик кожного покрова у пациентов с воспалительными дерматозами (истинной экземой, аллергическим дерматитом) выявлен более выраженный рост показателей у принимавших комплексную терапию с использованием препарата, содержащего холекальциферол (подгруппа А2; р = 0,001). Так, средние значения уровня увлажненности кожи на 12-й неделе у данной когортной подгруппы А2 повысились более чем в 3,5 раза, достигнув 37,55 ± 2,75 у.е., тогда как у пациентов со ступенчатым лечением (подгруппы А1) они увеличились в 2 раза, составив 21,60 ± 2,74 у.е. Дальнейшее наблюдение продемонстрировало, что уровень гидратации кожных покровов в подгруппе А2 после завершения курса лечения стабилизировался и сохранялся близким по значениям к достигнутым ранее (до 35,85 ± 1,88 у.е.) до 28-й недели исследования. В то же время у пациентов подгруппы А1 со ступенчатой схемой терапии после завершения лечения наблюдалось снижение уровня увлажненности кожи на 19,9% до 17,30 ± 2,20 у.е. к 28-й неделе, что свидетельствовало о менее устойчивом результате терапии.

Аналогичная динамика гидратационных параметров кожных покровов зафиксирована у пациентов с инфекционно-зависимыми заболеваниями кожи. К 12-й неделе средние показатели корнеометрии у больных, получавших холекальциферол в составе комплексной терапии (подгруппа В2), повысились в 3,6 раза – до 37,80 ± 3,00 у.е., с сохранением достигнутого уровня увлажненности кожи (36,40 ± 2,20 у.е.) до 28-й недели. В то же время у пациентов, получавших ступенчатую терапию (подгруппа В1), поначалу отмечался рост показателей гидратации кожного покрова в 3,7 раза (до 21,45 ± 2,85 у.е.) к 12-й неделе с последующим регрессом на 23,78%, до 16,35 ± 1,85 у.е., к 28-й неделе (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика показателей корнеометрии.

Fig. 1. Changes in corneometry findings.

 

Анализ динамики уровня кислотности кожи свидетельствовал о статистически значимом снижении данной характеристики в обеих группах, получавших холекальциферол в составе терапии (р = 0,001). Так, через 12 нед от начала исследования в подгруппе А2 зафиксирован сдвиг показателей рН-метрии в сторону закисления эпидермального барьера на 20,97% (до 5,05 ± 0,22), а в подгруппе В2 – на 22,71% (до 5,48 ± 0,36), в то время как в подгруппах А1 и В1 снижение значений составило соответственно 9,73% (до 5,75 ± 0,12) и 13,21% (до 6,11 ± 0,20). К моменту окончания наружной терапии у 29 (72,5%) из 40 пациентов в группах со ступенчатым подходом к лечению достигнут нормальный уровень рН, тогда как в группах, получавших холекальциферол, этот результат получен у всех 40 (100%) больных. Однако к 28-й неделе наблюдался сдвиг уровня кислотности кожи в сторону защелачивания у пациентов, получавших терапию без применения витамина D₃, особенно выраженный у больных с воспалительными дерматозами (в подгруппе В1). При этом у получавших лечение с использованием холекальциферола (в подгруппах А2 и В2) зафиксирована стабильная положительная динамика показателей (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика показателей рН-метрии.

Fig. 2. Changes in pH-metry findings.

 

Обсуждение

Последние десятилетия активно ведутся исследования, посвященные распространенности дефицита витамина D среди пожилых людей и факторам, как провоцирующим его, так и препятствующим его адекватному восполнению посредством питания и приема биологически активных добавок. Основные сложности связаны не только с возрастными изменениями, снижающими способность кожных структур синтезировать данный витамин, недостаточностью пребывания на солнце, полиморбидностью гериатрических пациентов, но и с существующими ограничениями по допустимым уровням его потребления. С учетом последних исследований рекомендуется систематическая коррекция уровня витамина D у пожилых людей для поддержания его оптимальных концентраций в крови и снижения риска развития заболеваний, обусловленных его дефицитом, таких как гиперпаратиреоз, остеопороз и саркопения. Тем не менее единые рекомендации по оптимальной суточной дозировке холекальциферола отсутствуют, что подчеркивает необходимость проведения дополнительных исследований для формирования более точных и обоснованных клинических стандартов.

Ряд работ посвящен коррекции уровня витамина D при помощи высоких дозировок у пожилых пациентов. Проведенные исследования показывают, что такие дозы способствуют не только увеличению уровня основного метаболита – 25-гидроксихолекальциферола (25(OH)D₃), но и повышению концентраций других активных форм витамина D. Особенностью данных наблюдений является доказанная безопасность коррекции дефицита витамина D с использованием высоких доз холекальциферола у гериатрических пациентов, что подтверждается отсутствием повышения уровня кальция в сыворотке крови, а также негативного влияния на функцию почек [25].

Множество авторов подчеркивают влияние недостаточности витамина D на развитие атопического дерматита (АтД). Доказано, что у пациентов с данным заболеванием имеются генетически обусловленные факторы риска, влияющие на функциональную активность эпидермального барьера. Витамин D участвует в процессах кератинизации и синтеза лорикрина, филаггрина, отвечающих за формирование гидролипидной мантии эпидермиса, что, в свою очередь, определяет его роль в формировании факторов риска развития АтД и других атопических заболеваний. Ряд исследований показал, что пероральный прием витамина D у пациентов с АтД улучшает барьерную функцию эпидермального барьера посредством увеличения экспрессии филаггрина и снижения трансэпидермальной потери воды. Однако научные данные на эту тему продолжают оставаться противоречивыми и требуют дополнительных исследований [26–28].

Результаты текущего исследования свидетельствуют о благоприятном влиянии холекальциферола на регуляцию активности эпидермального барьера у гериатрических пациентов с истинной и микробной экземой, аллергическим дерматитом и эритематозной опрелостью, что, вероятно, обусловлено его способностью модулировать дифференцировку кератиноцитов, формирование гидролипидной мантии кожи и повышение врожденной иммунной функции кератиноцитов. В результате терапии наблюдалось улучшение гидратации и нормализация уровня рН кожи пациентов.

Таким образом, полученные данные позволяют рассмотреть дефицит холекальциферола как один из факторов, влияющих на нарушение функциональной активности эпидермального барьера у гериатрической популяции с дерматологической патологией. В связи с этим включение витамина D₃ в стандартные схемы терапии дерматозов у пожилых пациентов представляется обоснованным решением, которое может способствовать повышению качества жизни больных, в том числе за счет снижения распространенности дерматологических заболеваний. Тем не менее для более глубокого понимания механизмов влияния витамина D₃ на функциональную активность эпидермального барьера и расширения его клинического применения у гериатрического населения необходимы дальнейшие научные исследования.

Заключение

Согласно полученным результатам нашего исследования у всей исследуемой группы гериатрических пациентов с истинной и микробной экземой, аллергическим дерматитом и эритематозной опрелостью выявлен дефицит витамина D₃, который сопровождался нарушением функциональной активности эпидермального барьера. В частности, отмечалось снижение уровня гидратации кожных покровов в сочетании с повышением их кислотности, что способствовало развитию дерматозов. В группах, получавших комплексную терапию с применением витамина D₃, наблюдался более выраженный рост уровня увлажненности кожи, а также более эффективное восстановление кислотно-щелочного баланса эпидермиса по сравнению с группами со ступенчатым лечением. Данные результаты позволяют предположить важность роли витамина D₃ в регуляции функциональной активности эпидермального барьера у гериатрических пациентов с истинной и микробной экземой, аллергическим дерматитом и эритематозной опрелостью.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Ю.Н. Перламутров – концептуализация, методология, надзор, написание – рецензирование и редактирование; А.В. Мартыненко – концептуализация, управление проектом, ресурсы, написание – рецензирование и редактирование; А.В. Уракова – курация данных, формальный анализ, исследование, визуализация, написание – первоначальный вариант.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. Yu.N. Perlamutrov – сonceptualization, methodology, supervision, writing – reviewing and editing; A.V. Martynenko – сonceptualization, project administration, resources, writing – reviewing and editing; A.V. Urakova − data curation, formal analysis, visualization, investigation, writing – original draft preparation.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Российский университет медицины», протокол №03-23 от 16.03.2023. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Russian University of Medicine, protocol No. 03-23 dated 16.03.2023. Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Yuri N. Perlamutrov

Russian University of Medicine

Email: kirilenkoav_med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4837-8489
SPIN-code: 2330-2758

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Alexander V. Martynenko

Russian University of Medicine

Email: kirilenkoav_med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1049-0846

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAE

Russian Federation, Moscow

Anna V. Urakova

Russian University of Medicine

Author for correspondence.
Email: kirilenkoav_med@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-6254-7469

Senior Clin. Lab., Diagn.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files