Pathogenetic aspects of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: hyperammonemia and correction options. A review

Full Text

Введение

Современное представление о неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) претерпело существенные изменения от концепции жировой инфильтрации гепатоцитов до понимания данной патологии как системного метаболического заболевания, требующего междисциплинарного подхода. В 2023 г. ведущими международными гепатологическими сообществами (AASLD, EASL) утверждена новая номенклатура – метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП, MASLD), что ознаменовало пересмотр как диагностических критериев, так и терапевтических стратегий [1].

Эпидемиология и медико-социальная значимость

Распространенность МАЖБП неуклонно растет во всем мире, и в настоящее время это заболевание занимает лидирующие позиции в структуре хронической патологии печени. Согласно данным эпидемиологических исследований признаки МАЖБП выявляются примерно у 30–40% взрослого населения планеты [1, 2]. Высокая коморбидность МАЖБП с другими составляющими метаболического синдрома закономерно обусловливает существенный рост ее выявляемости в определенных клинических группах. Так, среди лиц с сахарным диабетом 2-го типа она достигает 60–70%, а в популяции пациентов с ожирением – 70–80% [3–5].

Согласно прогностическим моделям к 2030 г. эта патология выйдет на 1-е место среди причин трансплантации печени, что неизбежно повлечет за собой многократный рост нагрузки на системы здравоохранения [5, 6].

Сравнительный анализ региональных данных демонстрирует сопоставимые показатели распространенности МАЖБП: в Европе ее выявляют у 25–30%, в США диагностируется у 30% взрослого населения, в странах Азиатско-Тихоокеанского региона – у 28–40% (в Южной, Юго-Восточной и Восточной Азии – у 34, 33 и 30% соответственно) [2, 7, 8].

Российская Федерация – не исключение: согласно исследованию ЭССЕ распространенность МАЖБП достигает 37,3%. Особую тревогу вызывает рост заболеваемости среди не только пожилого, но и молодого населения, что создает долгосрочные риски для системы здравоохранения [9].

Патогенез: эволюция представлений и ключевые механизмы

Понимание механизмов развития и прогрессирования МАЖБП прошло долгий путь эволюции. Начиная с первых описаний неалкогольного стеатогепатита в 1980-х гг., представления о патогенезе претерпели кардинальные изменения: от линейной концепции «двух ударов» до современной модели множественных параллельно действующих факторов, интегрирующей метаболические, воспалительные, генетические и микробиомные механизмы.

На протяжении многих лет доминирующей концепцией оставалась теория «двух ударов», предложенная C. Day и O. James в 1998 г. [10]. Согласно этой модели первый удар заключается в накоплении триглицеридов в гепатоцитах и формировании стеатоза. Этот процесс запускается ожирением, инсулинорезистентностью и избыточным поступлением свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Стеатоз печени, считавшийся долгое время относительно доброкачественным состоянием, создает почву для второго удара, когда гепатоциты становятся более уязвимыми к дополнительным повреждающим факторам. Второй удар включает оксидативный стресс, митохондриальную дисфункцию, стресс эндоплазматического ретикулума, активацию провоспалительных цитокинов и воздействие бактериальных продуктов (например, липополисахаридов). Именно эти факторы, согласно классической теории, ответственны за переход от простого стеатоза к стеатогепатиту и последующему фиброзу.

Хотя теория «двух ударов» сыграла важную роль в структурировании знаний о патогенезе, накопленные в последующие десятилетия данные показали, что реальная картина значительно сложнее. Во-первых, стало очевидно, что стеатоз и воспаление часто развиваются одновременно, а не последовательно. Во-вторых, выявлены многочисленные параллельно действующие факторы, такие как генетическая предрасположенность, дисфункция жировой ткани, инсулинорезистентность, изменения кишечной микробиоты, нарушения азотистого обмена, которые взаимодействуют друг с другом, создавая сложную сеть патогенетических событий. В связи с этим линейная модель «двух ударов» уступила место концепции множественных параллельно действующих факторов, которая рассматривает МАЖБП как результат сочетанного воздействия разнообразных метаболических, воспалительных и генетических сигналов.

Современный образ жизни и дисфункция жировой ткани

Современный образ жизни с избыточным потреблением калорий, низкой физической активностью и нарастанием жировой массы способствует эпидемическому росту ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа. При хроническом переедании запускается каскад событий, который в конечном счете приводит к дисфункции жировой ткани и системной инсулинорезистентности.

Поскольку количество адипоцитов у взрослого человека относительно стабильно, избыток триглицеридов накапливается внутри уже существующих клеток. Адипоциты гипертрофируются, что требует активного ремоделирования внеклеточного матрикса, включая деградацию и синтез коллагенов, для обеспечения механической поддержки растущих клеток [11]. Адекватное ремоделирование внеклеточного матрикса зависит от активности мембранной протеиназы MT1-MMP, расщепляющей коллаген I и другие компоненты матрикса. При длительном избытке нутриентов этот процесс может нарушаться: если коллагенолиз не успевает за гипертрофией, вокруг адипоцитов формируется избыточное накопление коллагенов, особенно коллагена VI [12]. Плотная сеть коллагеновых волокон механически сдавливает адипоциты, ограничивает их дальнейшее расширение, нарушает передачу сигналов инсулина и активирует провоспалительные киназы – c-Jun N-терминальную киназу (JNK) и IκB-киназу β (IKKβ) [13, 14]. Гипертрофия и дисфункция адипоцитов, приводящие к их гибели, привлекают макрофаги, которые переключаются на провоспалительный M1-фенотип, секретируют фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-6 и снижают секрецию адипонектина. Формируется хроническое вялотекущее воспаление жировой ткани [15].

Таким образом, избыток питательных веществ при недостаточной способности к ремоделированию матрикса приводит к фиброзу жировой ткани, что запускает порочный круг воспаления и инсулинорезистентности, которая считается ключевым звеном, связывающим ожирение с системными метаболическими нарушениями.

От воспаления жировой ткани к инсулинорезистентности

Провоспалительные цитокины (ФНО-α и ИЛ-6), секретируемые макрофагами жировой ткани [15, 16], выступают основными медиаторами, связывающими ожирение с системной инсулинорезистентностью [17, 18]. На молекулярном уровне эти цитокины запускают в клетках-мишенях (гепатоцитах, мышечных и жировых клетках) каскад сигнальных реакций с участием сериновых протеинкиназ JNK и IKKβ [19, 20].

В норме связывание инсулина с рецептором активирует его тирозинкиназную активность, что приводит к фосфорилированию внутриклеточных белков-посредников – субстратов инсулинового рецептора 1-го и 2-го типа (IRS-1, 2) по тирозину. Это запускает каскад фосфатидилинозитол-3-киназы и протеинкиназы B (PI3K/AKT), ответственных за основные метаболические эффекты инсулина: усиление захвата глюкозы клетками и подавление глюконеогенеза в печени. При ожирении и хроническом воспалении JNK и IKKβ фосфорилируют сериновые остатки рецептора инсулина и тех же субстратов IRS-1/2. Сериновое фосфорилирование блокирует передачу сигнала по каскаду PI3K/AKT, тогда как альтернативные (например, митогенные) пути могут сохраняться. Именно этот механизм лежит в основе пострецепторной инсулинорезистентности – нечувствительности клеток к инсулину, развивающейся на уровне внутриклеточных сигнальных каскадов при нормальной или даже повышенной концентрации гормона в крови [21, 22].

Одновременно снижается секреция адипонектина, обладающего противовоспалительными и повышающими чувствительность к инсулину свойствами [23].

Большое значение имеют и метаболические стрессоры: диеты с высоким содержанием жира, ожирение и повышенный уровень СЖК в крови [23]. Избыток СЖК в печени активирует пероксисомное и микросомальное окисление, что ведет к накоплению активных форм кислорода, снижению митохондриального окисления и дефициту аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). На фоне стеатоза запускаются перекисное окисление липидов, оксидативный стресс и гибель гепатоцитов (апоптоз/некроз), а также нейтрофильная инфильтрация и фиброгенез.

Несмотря на то что инсулинорезистентность и стеатоз развиваются у большинства пациентов с ожирением, далеко не у всех они прогрессируют до стеатогепатита. Мета-анализы показывают, что стеатоз выявляется у 70–80% лиц с ожирением, тогда как гистологически подтвержденный стеатогепатит – только у 20–30%, а значимый фиброз (F≥2) – у 10–20% [5, 6]. Следовательно, инсулинорезистентность и стеатоз – необходимые, но не абсолютные условия для прогрессирования. Переход к воспалительной стадии, вероятно, требует дополнительных параллельных факторов – липотоксичности, активации иммунных клеток, генетической предрасположенности и нарушений азотистого обмена.

Как показано в обзоре S. и M. Bansal (2024 г.), именно инсулинорезистентность жировой ткани и хроническое воспаление создают условия для избыточного поступления СЖК в печень и развития липотоксичности [21].

Липотоксичность и ее молекулярные механизмы

Согласно современным представлениям липотоксичность ассоциирована не с накоплением нейтральных триглицеридов (выполняющих защитную роль), а с избыточным содержанием токсичных липидных метаболитов – церамидов, диацилглицеролов и свободного холестерина. Данные клинических исследований свидетельствуют о прямой корреляции между уровнем указанных липотоксических соединений в печени и степенью тканевого повреждения на стадии стеатогепатита [24].

Среди основных патогенетических механизмов липотоксичности выделяют:

• увеличение потока СЖК в портальный кровоток, связанное с инсулинорезистентностью и усилением липолиза в жировой ткани;
• усиление липогенеза de novo вследствие коактивации транскрипционных факторов SREBP-1c и ChREBP на фоне гиперинсулинемии и гипергликемии;
• нарушение экспорта липидов из гепатоцитов из-за снижения эффективности секреции липопротеинов очень низкой плотности и дефектов β-окисления жирных кислот в митохондриях [24].

Нарушение аутофагии как самостоятельный фактор прогрессирования стеатогепатита

В физиологических условиях одним из наиболее значимых механизмов, ограничивающих липотоксическое повреждение гепатоцитов, выступает аутофагия (универсальный лизосомозависимый процесс деградации внутриклеточных макромолекул и органелл) [25]. Специализированная форма аутофагии (липофагия) обеспечивает селективное расщепление липидных капель в лизосомах с высвобождением СЖК, которые затем утилизируются в митохондриях [26].

При ожирении и МАЖБП активность аутофагии в гепатоцитах достоверно снижена [27]. Дисфункция аутофагии создает еще один порочный круг: накопление токсичных липидов подавляет лизосомальную активность, а снижение липофагии, в свою очередь, усиливает внутриклеточное накопление липидов и оксидативный стресс [28].

Недавние исследования показали, что у пациентов со стеатогепатитом снижена экспрессия ATP6V1B2 – субъединицы вакуолярной АТФазы, обеспечивающей закисление лизосом. Нарушение кислой среды в лизосомах приводит к тому, что они теряют способность полноценно расщеплять белки. В частности, в лизосомах перестает разрушаться FASN (фермент, ответственный за синтез жирных кислот). В результате FASN накапливается в клетке, что усиливает липогенез de novo и ведет к еще большему накоплению липидов в гепатоцитах, формируя механизм самоподдерживающейся липидной перегрузки [29].

Очень важное звено, определяющее исход липотоксического стресса, – белок беклин 1 (beclin 1). В физиологических условиях комплекс beclin 1/Bcl-2 поддерживает аутофагию на базальном уровне. При липотоксическом стрессе избыток насыщенных жирных кислот вызывает диссоциацию этого комплекса, что должно активировать аутофагию. В случае развития МАЖБП, в особенности на стадии стеатогепатита, указанный механизм срабатывает недостаточно, и клетка переключается на апоптоз, что приводит к формированию фиброза [30].

Таким образом, накопление церамидов, диацилглицеролов, свободного холестерина, обусловливающее липотоксичность в сочетании с дисфункцией процесса аутофагии, представляют собой 2 взаимосвязанных патогенетических звена, которые создают устойчивый цикл, приводящий к утрате способности гепатоцитов к липофагии, а на фоне усиленного липогенеза и накопления токсичных метаболитов может способствовать прогрессированию заболевания.

Нарушения азотистого обмена и роль аммиака в патогенезе МАЖБП

Особое внимание в последнее время уделяется нарушению азотистого обмена как важному звену патогенеза МАЖБП.

С патофизиологической точки зрения в патогенезе особое значение имеет нарушение синтеза мочевины – функции, присущей исключительно гепатоцитам и необходимой для поддержания азотистого гомеостаза организма. Это приводит к накоплению аммиака, который из пассивного метаболита превращается в активный патогенетический фактор, стимулирующий фиброгенез и нейрокогнитивную дисфункцию.

Дисрегуляция цикла мочевины и гипераммониемия

Главная и исключительная роль синтеза мочевины заключается в своевременной и необратимой элиминации аммиака. При нарушении этого механизма всегда развивается гипераммониемия. На экспериментальных моделях жировой болезни печени выявлено прогрессирующее снижение экспрессии и активности ферментов цикла мочевины (карбамоилфосфатсинтетазы I – CPS1, орнитинтранскарбамилазы – OTC и др.), что приводит к накоплению аммиака сначала внутриклеточно, а затем и к системной гипераммониемии, ассоциированной с фиброзом [31, 32].

Среди основных механизмов дисфункции цикла мочевины можно выделить эпигенетические нарушения, митохондриальную дисфункцию и клеточное старение, дисбаланс глутаминовой системы.

Эпигенетические модификации. Накопление липидов в гепатоцитах индуцирует гиперметилирование промоторных областей генов ферментов орнитинового цикла (CPS1, OTC и др.), что приводит к подавлению их транскрипции. F. de Chiara и соавт. (2018 г.) впервые показали, что при неалкогольном стеатогепатите снижение экспрессии генов, уровня соответствующих белков и ферментативной активности цикла мочевины опосредовано именно эпигенетическим гиперметилированием. Следствием этого является нарушение синтеза мочевины и, как результат, развитие гипераммониемии. Накопление аммиака, обладающего цитотоксическим действием, создает предпосылки для активации фиброгенеза [32]. Важно отметить, что выявленные нарушения могут быть обратимыми при регрессии стеатоза: нормализация метаболического состояния печени может сопровождаться восстановлением экспрессии генов ферментов цикла мочевины [33].

Митохондриальная дисфункция и клеточное старение, опосредованные белком p53. При стеатозе в гепатоцитах повышается уровень белка p53. В норме этот белок защищает клетку от повреждений, однако при длительной метаболической перегрузке (избыток жиров, окислительный стресс) его длительная активация приводит к нежелательным последствиям. Во-первых, p53 подавляет активность карбамоилфосфатсинтетазы I (CPS1) – главного фермента цикла мочевины в митохондриях печени, что приводит к снижению синтеза мочевины, накоплению аммиака и в дальнейшем к стимуляции фиброгенеза. Во-вторых, хроническая активация p53 запускает клеточное старение (сенесценцию). Старые гепатоциты теряют способность к делению, накапливаются в печени и выделяют провоспалительные вещества (так называемый SASP-фенотип). Эти вещества привлекают иммунные клетки, усиливают воспаление и способствуют переходу простого стеатоза в стеатогепатит. Кроме того, компоненты SASP могут напрямую активировать звездчатые клетки печени (ЗКП) – главные клетки-продуценты коллагена, что запускает фиброз [34]. Важно и то, что p53 контролирует обмен аммиака через регуляцию синтеза полиаминов. Возникает порочный круг: накопление аммиака дополнительно активирует p53-зависимые механизмы старения, что еще больше ухудшает функцию печени [35]. Таким образом, при стеатозе p53-зависимые механизмы могут выступать дополнительным патогенетическим звеном, связывающим метаболическую перегрузку и нарушение детоксикации аммиака с ускоренным старением гепатоцитов, что способствует прогрессированию заболевания.

Дисбаланс глутаминовой системы. Параллельно страдает активность глутаминсинтетазы в перивенозных гепатоцитах – это второй, альтернативный циклу мочевины путь связывания аммиака (превращение аммиака и глутамата в глутамин). В норме этот путь служит резервным механизмом детоксикации, но при МАЖБП его активность также снижается, усугубляя гипераммониемию. В печени активируется глутаминолиз – расщепление глутамина под действием глутаминазы, сопровождающееся высвобождением аммиака, а в сочетании со сниженной активностью ферментов цикла мочевины способствует более выраженной гипераммониемии, что наблюдается даже при умеренной степени гепатоцеллюлярной дисфункции [36, 37].

Патогенетическая роль аммиака: активация ЗКП и фиброгенез

Активация ЗКП играет центральную роль в развитии миофибробластов и фиброгенезе при хронических заболеваниях печени, в том числе при МАЖБП [38]. В работе R. Jalan и соавт. (2016 г.) продемонстрировано, что аммиак может приводить к активации ЗКП и усилению воспалительного ответа, способствуя развитию стеатогепатита и прогрессированию фиброза [39]. F. de Chiara и соавт. (2020 г.) на культурах гепатоцитов и прецизионных срезах печени показали, что воздействие липидов и/или аммиака усиливает экспрессию профиброгенных генов, тогда как снижение уровня аммиака с помощью орнитина фенилацетата предотвращает гибель гепатоцитов и значительно уменьшает развитие фиброза как in vitro, так и in vivo [32]. Важным аргументом в пользу патогенетической значимости гипераммониемии служат эксперименты на модели острой печеночной недостаточности у крыс, индуцированной D-галактозамином и липополисахаридом. Снижение уровня аммиака с помощью орнитина и аспартата достоверно уменьшало активность трансаминаз, выраженность апоптоза гепатоцитов, уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α), а также экспрессию p53 и остеопонтина (SPP1) [40]. Таким образом, снижение повышенного уровня аммиака можно рассматривать как многообещающее направление гепатопротекции, актуальное для лечения МАЖБП.

Системные эффекты: когнитивные нарушения при МАЖБП

Гипераммониемия вызывает тяжелую дисфункцию центральной нервной системы посредством прямого токсического действия на астроциты. При остром повышении концентрации аммиака развивается набухание астроцитов, тогда как при хронической гипераммониемии формируется астроцитоз 2-го типа (морфологически сходный с изменениями при болезни Альцгеймера). Указанные процессы сопровождаются нарушением экспрессии ключевых астроцитарных белков – глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), транспортеров глутамата (что снижает обратный захват глутамата и ведет к его внеклеточному накоплению) и глицина, а также NMDA-рецепторов (ионотропных глутаматных рецепторов, чрезмерная активация которых при избытке глутамата вызывает кальциевую перегрузку нейронов и апоптоз) [41].

Центральным звеном патогенеза энцефалопатии при гипераммониемии служит повышение активности астроцитарной глутаминсинтетазы (а также, возможно, аммиак-индуцированное ингибирование глутаминазы), что приводит к избыточному накоплению глутамина. Последний вызывает осмотический стресс в астроцитах и головном мозге в целом, что клинически проявляется развитием отека мозга и повышением внутричерепного давления. В связи с отсутствием в мозге эффективного цикла мочевины единственный механизм детоксикации аммиака – его превращение глутаминсинтетазой в глутамин. Однако при метаболической перегрузке этот процесс истощает запасы АТФ и инициирует окислительный стресс [42].

Особого внимания заслуживает тот факт, что когнитивная дисфункция в форме минимальной печеночной энцефалопатии (МПЭ), проявляющаяся расстройствами памяти, внимания и снижением психомоторной скорости, развивается уже на доцирротической стадии МАЖБП. Более того, сочетание даже умеренной гипераммониемии с системным воспалением потенцирует нейротоксичность [41]. Таким образом, аммиак может представлять собой важную терапевтическую мишень для сохранения качества жизни (КЖ) пациентов уже на ранних стадиях заболевания [42–44].

Терапевтические перспективы: коррекция гипераммониемии на ранних стадиях МАЖБП

Представленные данные убедительно свидетельствуют о том, что гипераммониемия при МАЖБП – не просто маркер печеночной дисфункции, а активный патогенетический фактор, стимулирующий фиброгенез, поддерживающий хроническое воспаление и вызывающий когнитивные нарушения. Накопление аммиака усугубляет липотоксическое повреждение гепатоцитов, активирует ЗКП и потенцирует p53-зависимое клеточное старение, замыкая порочный круг прогрессирования заболевания. Следовательно, снижение уровня аммиака представляет собой патогенетически обоснованную стратегию, особенно на ранних (допеченочных и доцирротических) стадиях, когда изменения еще обратимы.

Одним из наиболее изученных и клинически апробированных средств, реализующих эту стратегию, является L-орнитин-L-аспартат (LOLA) – препарат, традиционно применяемый при печеночной энцефалопатии, но в последние годы привлекающий все большее внимание как потенциальное патогенетическое средство при МАЖБП [45].

Основные патофизиологические точки приложения LOLA при МАЖБП

1. Патогенетическая коррекция гипераммониемии LOLA. LOLA ускоряет цикл мочевины в перипортальных гепатоцитах (через карбамоилфосфатсинтетазу I) и усиливает синтез глутамина в перивенозных гепатоцитах и мышцах, что ведет к активному связыванию и выведению системного аммиака [46].
2. Влияние LOLA на липидный и энергетический обмен: коррекция митохондриальной дисфункции. В экспериментальных работах показано, что препарат модулирует экспрессию генов, контролирующих метаболизм жирных кислот: снижает синтез новых жирных кислот и усиливает процессы их окисления [47]. При МАЖБП в митохондриях гепатоцитов падает электрический потенциал (происходит деполяризация), что нарушает выработку энергии и может привести к гибели клеток. LOLA восстанавливает этот потенциал, при этом не повреждая сами митохондрии и не вызывая образования супероксида – одного из самых агрессивных свободных радикалов. Согласно имеющимся данным такой эффект достигается за счет двух механизмов: во-первых, LOLA снижает уровень активных форм кислорода и азота внутри митохондрий, во-вторых, препарат регулирует внутриклеточный баланс ионов кальция, увеличивая количество и активность транспортеров, осуществляющих выведение кальция из клетки в обмен на натрий [48].

Кроме того, LOLA активирует ключевые регуляторы клеточного энергобаланса – аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу, главный клеточный сенсор энергетического статуса, и коактиватор γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, – центральный регулятор биогенеза митохондрий. Их совместная активация способствует переключению метаболизма с липогенеза на окисление жирных кислот, что представляет собой важный терапевтический эффект при МАЖБП [49].

Согласно данным метаанализа 6 рандомизированных контролируемых исследований, в котором приняли участие 292 пациента, LOLA достоверно превосходил плацебо или отсутствие вмешательства по способности вызывать обратное развитие МПЭ и предотвращать ее прогрессирование в явную печеночную энцефалопатию. Таким образом, LOLA оказывает клинически значимое благоприятное действие на исходы МПЭ у пациентов с циррозом печени, несмотря на отсутствие четкого аммонийснижающего эффекта, что может быть следствием не только этого, но и других механизмов [45].

3. Влияние LOLA на печеночную микроциркуляцию. Наряду с антиоксидантной защитой важным механизмом действия LOLA служит улучшение печеночной микроциркуляции. Такой эффект обусловлен метаболизмом LOLA в L-аргинин, который выступает субстратом для синтеза оксида азота (NO) – ключевого регулятора сосудистого тонуса [50]. Экспериментально подтверждено, что гепатопротекторное действие LOLA опосредовано NO-зависимым механизмом. Показано, что блокада NO-синтазы с помощью ингибитора нивелирует большинство положительных эффектов LOLA, включая восстановление структуры гепатоцитов и снижение маркеров цитолиза [51].

Улучшение микроциркуляции под действием LOLA подтверждено и в клинических наблюдениях. В предварительном отчете у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом отмечено улучшение показателей печеночной микроциркуляции [50]. Кроме того, в исследовании у пациентов с хроническими заболеваниями печени LOLA эффективно корригировал нарушения внутрипеченочной микроциркуляции. Эта работа – одна из первых, в которой авторы прямо указали на положительное влияние LOLA на печеночный кровоток у людей. Она предоставляет важный аргумент в пользу того, что гепатопротекторное действие LOLA связано не только с его известной способностью снижать уровень аммиака, но и с улучшением кровоснабжения самой печени [52].

Оценка клинической эффективности LOLA при МАЖБП: данные систематического обзора 2026 г.

Систематический обзор и метаанализ, опубликованный в 2026 г., объединил результаты 19 исследований (10 доклинических моделей и 9 клинических исследований с участием 1671 пациента). Анализ показал, что LOLA достоверно улучшает основные гистологические и функциональные проявления МАЖБП: стеатоз, воспалительную инфильтрацию и отложение коллагена в печени [53].

В клинических исследованиях, включенных в обзор, зафиксировано значительное снижение уровней аммиака в сыворотке, что согласуется с аммонийсвязывающим действием LOLA. Отмечено улучшение биохимических показателей: снижение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, нормализация липидного профиля. Важно, что на фоне терапии LOLA наблюдалось уменьшение жесткости печени (по данным эластометрии) и выраженности утомляемости – симптома, тесно связанного как с гипераммониемией, так и с митохондриальной дисфункцией [53].

Данные систематического обзора 2026 г. не только подтверждают клиническую эффективность LOLA при МАЖБП, но и служат интегральным доказательством значимости описанных патофизиологических мишеней: гипераммониемии, липидного и энергетического обмена, а также системных эффектов препарата.

Влияние LOLA на КЖ

Важный аспект оценки эффективности терапии МАЖБП – ее влияние на КЖ пациентов, часто значительно сниженное из-за хронической усталости и других симптомов. Хотя прямых исследований КЖ при МАЖБП на фоне приема LOLA пока нет, обнадеживающие данные получены у пациентов с циррозом печени, где ключевой патогенетический фактор, как и при МАЖБП, – гипераммониемия. В проспективном наблюдательном исследовании IV фазы у пациентов с циррозом печени и печеночной энцефалопатией 0–2-й степени прием LOLA в дозе 18 г/сут перорально в течение 3 мес привел к улучшению одного из восьми доменов КЖ по опроснику SF-36 – «жизненной активности». Важно отметить, что в подгруппе пациентов, у которых на фоне терапии нормализовался уровень аммиака, зафиксировано прекращение дальнейшей потери мышечной массы [54].

Приведенные результаты согласуются с данными другого клинического исследования (2025 г.), где добавление LOLA к стандартной терапии (лактулоза + рифаксимин) у пациентов с манифестной печеночной энцефалопатией достоверно улучшало показатели КЖ по шкале SF-36 по сравнению с группой, получавшей только стандартную терапию [55]. В рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с хроническими заболеваниями печени показано, что LOLA, наряду с лактулозой и пробиотиками, значительно улучшает как течение МПЭ, так и связанное с ней КЖ [56].

Гепастронг® Амино: синергичная комбинация аминокислот и холина для комплексной метаболической поддержки

Описанные многогранные эффекты LOLA (коррекция гипераммониемии, улучшение энергообмена и микроциркуляции) позволяют рассматривать его как ключевой элемент патогенетической терапии МАЖБП. Вместе с тем в рамках концепции персонализированной медицины и комплексного подхода к метаболическому здоровью печени определенный интерес представляет комбинированный нутрицевтик Гепастронг® Амино.

Состав и механизмы действия

Гепатопротективный нутрицевтик с липотропным и антигипераммониемическим действием Гепастронг® Амино содержит сбалансированный состав активных компонентов: L-орнитина гидрохлорид 250 мг, холина битартрат 200 мг (что соответствует 82,6 мг холина), L-аргинина гидрохлорид 25 мг, L-метионин 25 мг. Каждый из компонентов вносит вклад в метаболическую поддержку гепатоцитов:

L-орнитин и L-аргинин, как описано ранее, – ключевые компоненты, участвующие в цикле мочевины, что способствует детоксикации аммиака. L-аргинин также служит субстратом для синтеза оксида азота, улучшая печеночную микроциркуляцию.

L-метионин и холин выступают незаменимыми липотропными факторами: холин необходим для синтеза фосфатидилхолина – основного компонента липопротеинов очень низкой плотности, обеспечивающих транспорт триглицеридов из печени. Согласно данным Национального обследования состояния здоровья и питания населения США (NHANES, 2017–2018 гг.) дефицит холина напрямую связан с развитием НАЖБП, тогда как его сбалансированное потребление имеет критическое значение для профилактики кардиометаболических нарушений [57]. Метионин, действуя синергично с холином, способствует синтезу фосфолипидов и участвует в реакциях метилирования, обеспечивая нейтрализацию токсичных соединений. Согласно данным Y. Jung и соавт. (2015 г.) метаболизм серосодержащих аминокислот в печени играет ключевую роль в поддержании антиоксидантного статуса: метионин служит предшественником S-аденозилметионина, необходимого для транссульфурирования и синтеза глутатиона. Нарушение этого пути приводит к окислительному стрессу и прогрессированию стеатоза [58]. Экспериментальные данные C. Powell и соавт. (2010 г.) подтверждают влияние диетических донаторов метильных групп, которые ослабляют повреждение печени из-за модуляции метаболизма ксенобиотиков, снижения продукции оксидантов и поддержки митохондриального энергообмена [59]. Восполнение пула донаторов метильных групп (метионин, холин, бетаин) может рассматриваться как перспективная стратегия для восстановления антиоксидантной защиты гепатоцитов и терапии стеатоза печени.

Таким образом, Гепастронг® Амино, в отличие от LOLA, действие которого преимущественно направлено на коррекцию гипераммониемии, представляет собой расширенную комплексную формулу, воздействующую на 3 ключевых звена патогенеза МАЖБП: детоксикацию аммиака (L-орнитин и L-аргинин), липидный обмен и профилактику стеатоза (L-метионин и холин).

Доказательства эффективности такого комплексного подхода получены в пилотном клиническом исследовании [60]. 30-дневный курс применения нутрицевтического комплекса, включавшего аминокислоты, холин у пациентов с ранними стадиями МАЖБП, привел к статистически значимому снижению уровней аланинаминотрансферазы и γ-глутамилтрансферазы, а также к выраженному уменьшению стеатоза печени по данным ультразвукового исследования. Эти результаты подтверждают целесообразность применения нутрицевтических комплексов для ранней метаболической поддержки пациентов с МАЖБП.

Благодаря своему составу Гепастронг® Амино обладает потенциалом оказывать синергическое влияние на ключевые метаболические пути в печени, что согласуется с данными актуальных обзоров, посвященных не только терапевтическому действию LOLA, но и роли холина и метионина в патогенезе МАЖБП [57–60].

Заключение

Представленные данные свидетельствуют, что патогенез МАЖБП включает не только классические механизмы (липотоксичность, митохондриальную дисфункцию, аутофагию), но и нарушения азотистого обмена с развитием гипераммониемии, которая уже на ранних (доцирротических) стадиях активно стимулирует фиброгенез, воспаление и когнитивную дисфункцию. Патогенетически обоснованная стратегия коррекции этих нарушений – применение LOLA, который снижает уровень аммиака, улучшает липидный и энергетический обмен, восстанавливает митохондриальный потенциал, оптимизирует печеночную микроциркуляцию и положительно влияет на КЖ. Для ранней метаболической поддержки пациентов с МАЖБП перспективно также использование комбинированного нутрицевтика с липотропным и антигипераммониемическим действием Гепастронг® Амино, который воздействует на 3 ключевых звена патогенеза: детоксикацию аммиака, липидный обмен и функциональное состояние гепатоцитов.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Е.С. Сбикина – концептуализация, методология, исследование, написание – первоначальный вариант, визуализация; Е.В. Винницкая – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование, научное руководство, проверка достоверности; Т.Ю. Хайменова – написание – рецензирование и редактирование, проверка достоверности.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. E.S. Sbikina – conceptualization, methodology, investigation, writing – original draft, visualization; E.V. Vinnitskaya – conceptualization, writing – review & editing, supervision, validation; T.Yu. Khaimenova – writing – review & editing, validation.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

 

 

About the authors

Evgeniia S. Sbikina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Author for correspondence.
Email: e.sbikina@mknc.ru
ORCID iD: 0000-0003-2195-9643

Cand. Sci. (Med.)

 

Russian Federation, Moscow

Elena V. Vinnitskaya

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: e.sbikina@mknc.ru
ORCID iD: 0000-0002-0344-8375

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Tatiana Yu. Khaimenova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: e.sbikina@mknc.ru
ORCID iD: 0000-0002-4599-4040

Cand. Sci. (Med.)

 

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files