Non-alcoholic fatty liver disease and Helicobacter pylori infection: problems and solutions. A review

Full Text

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – хроническое заболевание печени, охватывающее патологический спектр от простого стеатоза до стеатогепатита и цирроза печени [1]. Согласно данным систематического обзора (СО) глобальная частота НАЖБП в 1990–2019 гг. составила 30,05% взрослой популяции с вариабельностью показателя в различных регионах мира [2]. По данным российского эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ 3 (2020–2022 гг.) распространенность НАЖБП достигла 42,3%, увеличившись по сравнению с показателем ЭССЕ-РФ 2 (2017 г.) на 3,1% [3]. Эксперты прогнозируют дальнейший рост заболеваемости НАЖБП [4]. НАЖБП считают мультифакторной патологией, в патогенезе которой участвуют параллельно протекающие процессы, такие как воздействие генетических и экологических факторов, инсулинорезистентность (ИР), нарушение аутофагии, липотоксичность, воспаление, дисбаланс микробиоты [1]. Уровень доказательств, подтверждающих связь между микробиотой желудочно-кишечного тракта, индукцией и прогрессированием НАЖБП, непрерывно растет. Helicobacter pylori – микроаэрофильная, спиралевидная, грамотрицательная жгутиковая бактерия, основным резервуаром которой считается человеческий желудок. H. рylori инфицированы около 4,4 млрд человек во всем мире, при этом уровень распространенности хеликобактериоза составляет 43,9% у взрослых [5]. H. рylori является ключевым этиологическим фактором хронического гастрита, язвенной болезни, рака желудка и MALT-лимфомы. Инфекция H. рylori также может нарушать ряд биологических процессов и влиять на развитие и тяжесть внежелудочной патологии, включая метаболический синдром (МС), сахарный диабет (СД), сердечно-сосудистые, неврологические, респираторные, гематологические и ряд других заболеваний [6].

НАЖБП и инфекция H. рylori

Одной из отправных точек установления ассоциации между инфекцией H. рylori и НАЖБП стало выделение H. рylori из ткани печени пациента с неалкогольным стеатогепатитом в 2008 г. [7]. К настоящему времени проведены сотни экспериментальных и клинических исследований, резюмированных в более чем десяток СО и метаанализов (МА), посвященных данной проблеме.

В МА 28 исследований, включивших 68 047 пациентов с НАЖБП и 134 866 лиц контрольной группы, у инфицированных H. рylori установлен повышенный на 27,5% риск выявления НАЖБП в сравнении с неинфицированными лицами (отношение шансов – ОШ 1,275, 95% доверительный интервал – ДИ 1,179–1,379) [8].

В другом МА 34 исследований с 175 575 участниками сделан вывод о двунаправленной связи между НАЖБП и H. рylori. В 14 исследованиях продемонстрирована более высокая частота диагностики НАЖБП у пациентов с наличием инфекции H. рylori по сравнению с лицами без нее (относительный риск 1,17, 95% ДИ 1,10–1,24; р< 0,001). В 17 исследованиях показана более высокая частота выявления инфекции H. рylori у пациентов с НАЖБП по сравнению с пациентами без НАЖБП (относительный риск 1,13, 95% ДИ 1,02–1,24; р=0,017) [9].

Продольные исследования установили причинно-следственную связь между H. рylori и НАЖБП. Результаты МА 20 исследований показали у пациентов с исходным отсутствием НАЖБП, но инфицированных H. рylori против не инфицированных, увеличение риска ее развития со скорректированным ОШ 1,22, 95% ДИ 1,09–1,35 [10].

В серии клинических исследований рассмотрено влияние инфекции H. рylori на течение НАЖБП. В одном из них приняли участие 484 пациента с НАЖБП, подтвержденной с помощью трансабдоминального ультразвукового исследования, у лиц с инфекцией H. рylori наблюдали более выраженную степень стеатоза по сравнению с H. рylori-отрицательными пациентами [11]. В другом исследовании у H. рylori-положительных пациентов с НАЖБП степень баллонной дегенерации гепатоцитов и гистологической активности неалкогольного стеатогепатита была значительно выше по сравнению с H. рylori-отрицательными [12]. Исследование пациентов с морбидным ожирением и НАЖБП показало, что у пациентов с инфекцией H. рylori в биоптатах печени выявлены более выраженные стеатоз, баллонная дегенерация, дольковое воспаление и стадия фиброза, чем у не инфицированных H. рylori [13].

Выделяют патогенетические механизмы взаимосвязи. У пациентов с персистирующей инфекцией H. рylori может развиться хроническое системное вялотекущее воспаление, сопровождающееся повышением уровней инфламмасом NOD-подобного рецепторного белка 3 (NLRP3) и воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α). Инфламмасомы и воспалительные цитокины секретируются инфицированными H. рylori эпителиальными клетками желудка, а также слизистыми и циркулирующими моноцитами, достигающими печени через кровеносную систему. Уровни матричной РНК NLRP3, прокаспазы-1, ИЛ-1β и ИЛ-18 значительно увеличены в печени пациентов с НАЖБП по сравнению со здоровыми лицами. NLRP3 и ИЛ-1β участвуют в процессах ИР и дисрегуляции липидного обмена, запуская или интенсифицируя стеатоз, стеатогепатит и фиброз печени. ИЛ-6 прогрессирует НАЖБП через сигнальный путь ИЛ-6/трансдуктора сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3). ФНО-α непосредственно увеличивает экспрессию протеиназы 1 тучных клеток (Tgfb1) и тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 в гепатоцитах, также участвуя в метаболизме липидов, воспалении и процессах фиброза в печени. ФНО-α индуцирует серин/треонин-опосредованное фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1), что ослабляет сигнал инсулина, опосредованный IRS-1, индуцируя ИР [14].

Другой механизм обусловлен дисбалансом пищеварительных гормонов. Инфекция H. рylori вызывает снижение уровня адипонектина и повышение лептина, фетуина А. Висцеральная жировая ткань при инфильтрации воспалительными клетками высвобождает адипоцитокины (включая адипонектин и лептин), которые участвуют в регуляции ИР, липидного обмена и воспаления через эндокринные или паракринные механизмы. Адипонектин ингибирует гликогенолиз и глюконеогенез, усиливает β-окисление жирных кислот в гепатоцитах, снижая внутрипеченочное накопление липидов. Лептин подавляет продукцию глюкозы в печени и улучшает чувствительность к инсулину. Кроме того, лептин также может активировать сигнальный путь янус-киназы 2/STAT3 в печени и регулировать функцию супрессоров цитокиновой сигнализации 3 (SOSC3), молекулы, регулирующей сигнальный путь рецептора лептина с отрицательной обратной связью. Фетуин А – это гликопротеин, который транспортирует свободные жирные кислоты (СЖК) и может приводить к их повышенному отложению в гепатоцитах. Фетуин А также влияет на чувствительность к инсулину, ингибируя рецепторы инсулина в печени, мышцах и жировой ткани, нарушает сигнал инсулина посредством подавления активности тирозинкиназы инсулинового рецептора и способствуя воспалению посредством активации toll-подобного рецептора 4 (TLR4) [15].

Многочисленные исследования установили, что инфекция H. рylori является независимым фактором развития ИР. У пациентов с ИР распространенность инфекции H. рylori была значительно выше, чем у лиц без ИР, даже после поправки на пол, возраст, индекс массы тела, окружность талии, статус курения, употребление алкоголя, пищевые привычки и физическую активность. Инфекция H. рylori увеличивает экспрессию ассоциированного с воспалением транскрипционного фактора c-Jun, который может связываться с промоторной областью гена miR-203, подавляя экспрессию miR-203, ингибитора регулятора отрицательной обратной связи инсулина SOCS3, и, в конечном итоге, стимулировать печеночную ИР через путь c-Jun/miR-203/SOCS3. Кроме того, как показано ранее, H. рylori снижает чувствительность к инсулину опосредовано через провоспалительные цитокины и пищеварительные гормоны. Описаны механизмы, ассоциированные с продукцией активных форм кислорода, активацией тромбоцитов и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 [16].

Повышенный синтез триглицеридов (ТГ) и снижение их утилизации являются основными причинами избытка СЖК в гепатоцитах при НАЖБП. Инфекция H. рylori ассоциирована с дислипидемией (ДЛ). МА 17 исследований с участием более 150 тыс. человек выявил более высокие уровни общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), ТГ, а также более низкие уровни ХС ЛПВП у инфицированных лиц [17]. В поперечном исследовании, не вошедшем в указанный СО и МА, уровни ОХ и ХС ЛПНП, 10-летний риск сердечо-сосудистых заболеваний были выше, а уровни ХС ЛПВП были ниже в группе пациентов с СД, инфицированной H. рylori, чем в неинфицированной группе. Регрессионный анализ показал, что инфекция H. рylori является независимым предиктором ДЛ (р< 0,05) [18]. В другом поперечном исследовании обследованы 346 пациентов с диспепсией. Среди лиц с положительным результатом теста на H. рylori в 68,39% случаев выявлена ДЛ как минимум в одном липидном профиле, а в 4,60% – во всех липидных профилях. Инфекция H. рylori была связана с повышенным уровнем ТГ, ОХ, ХС ЛПНП и аполипопротеина B в крови, а также со сниженнными уровнями аполипопротеина A и ХС ЛПВП. После корректировки с учетом традиционных факторов риска серопозитивность к H. рylori определена независимым предиктором ДЛ (скорректированное ОШ 0,555, 95% ДИ 0,318–0,967; р=0,038) [19].

Влияние на НАЖБП инфекции H. рylori может быть опосредовано повышением проницаемости кишечного барьера и изменением микробиоты кишечника. Везикулы наружной мембраны H. рylori представляют собой сферические образования с двухслойной мембраной, содержащие различные бактериальные элементы, такие как липополисахариды (ЛПС), белки наружной мембраны (CagA) и белки вирулентности (Vac A). Внеклеточные везикулы представляют собой мембранные везикулы, секретируемые инфицированными H. рylori клетками хозяина, которые поддерживают межклеточную коммуникацию, стимулируют воспалительные реакции и манипулируют микросредой поражения. Везикулы, содержащие белки наружной мембраны, увеличивают кишечную проницаемость за счет повышения экспрессии белков плотных контактов посредством активации CDX2 (транскрипции каудального гомеодомена). Дисфункция кишечного барьера приводит к повышению кишечной проницаемости, накоплению кишечных бактерий, их метаболитов и ЛПС в печени, способствуя окислительному стрессу и воспалению через пути, в том числе опосредованные TLR4, а также активации звездчатых клеток и повышению экспрессии маркеров фиброза печени (виментина, кадгерина-1 и β-катенина-1) [14]. Некоторые исследования показали, что уровень ЛПС, суррогатного маркера эндотоксина, повышен у пациентов с НАЖБП [20].

МА выявил существенные изменения микробного состава желудочно-кишечного тракта, связанные с инфекцией H. рylori, включая обогащение Proteobacteria, Fusobacterium spp. и Prevotella spp., а также истощение полезных таксонов, таких как Lactobacillus spp. и Faecalibacterium prausnitzii [21]. У пациентов с НАЖБП в целом наблюдаются уникальные особенности кишечного микробиома, характеризующиеся преобладанием грамотрицательных (G-) бактерий, снижением соотношения Firmicutes/Bacteroidetes и повышением Prevotella. На разных стадиях НАЖБП регистрируют свои собственные характеристики микробиоты кишечника. У пациентов с ранней стадией НАЖБП наблюдается рост обилия Firmicutes, c поздней – снижение. Обилие Enterococcus, Granulicatella и Morganellaceae положительно коррелирует с количеством иммунных клеток и уровнем экспрессии генов воспаления. Число грамотрицательных бактерий, включая семейства Enterobacteriaceae, Proteobacteria и Lachnospiraceae, увеличивается от простого стеатоза печени к фиброзу [22].

Инфекция H. рylori может влиять на инициацию и течение НАЖБП через ассоциированные состояния, являющиеся компонентами МС. МА, включивший 22 статьи, показал, что H. рylori увеличивает риск ожирения (ОШ 1,2) [23]. Инфекция вызывает воспалительные реакции в клетках желудка, ответственных за выработку лептина. Благодаря анорексигенному эффекту лептина инфекция H. рylori может стимулировать переедание, инициируя ожирение. Вместе с тем созревание моноцитов в макрофаги замедляется, а бактерицидная способность полиморфноядерных нейтрофилов снижается у лиц с ожирением, что позволяет предположить, что ослабленный иммунитет при ожирении снижает способность противостоять инфекции H. рylori . У 18 076 пациентов с СД были проведены измерения площади висцерального жира (VFA) и анализы сыворотки крови (для оценки VFA использовали биоэлектрический импеданс, ИР – индекс триглицеридов-глюкозы – TyG). H. рylori был признан фактором, способствующим росту VFA. Индекс TyG выступал в качестве медиатора во взаимосвязи между H. рylori и VFA [24].

МА 9559 человек показал, что H. рylori повышает риск развития СД 1 и 2-го типов (ОШ 1,43 [95% ДИ 1,11–1,85] и 1,17 [95% ДИ 0,94–1,45]) [25]. Механизмы, посредством которых инфекция H. рylori влияет на гликемический контроль и ИР, сложны. Помимо ранее указанных H. рylori может модулировать аутоиммунный ответ и синдром ИР посредством хронического воспаления вне желудка, приводя к разрушению β-клеток островков Лангерганса, усугубляя дефицит секреции инсулина.

В крупном исследовании 100 708 человек распространенность МС в группе с положительным результатом теста на H. рylori была выше, чем в группе с отрицательным результатом теста. У мужчин распространенность всех компонентов МС в группе с положительным результатом теста на H. рylori превышала таковую в группе с отрицательным результатом теста. У женщин значимые различия наблюдали в распространенности ДЛ и абдоминального ожирения [26]. В другом исследовании из 28 624 взрослых, соответствовавших критериям МС, у пациентов с верифицированной НАЖБП инфекция H. рylori была связана с повышением уровня глюкозы, ОХ, индекса массы тела и артериального давления [27].

Таким образом, H. рylori вызывает каскад взаимосвязанных процессов, ассоциированных напрямую или опосредовано через коморбидную патологию с развитием и прогрессированием НАЖБП. Возможные механизмы влияния инфекции H. рylori на инициацию и интенсификацию течения НАЖБП представлены на рис. 1.

 

Рис. 1. Возможные механизмы влияния инфекции H. рylori на инициацию и интенсификацию течения НАЖБП [14].

Fig.1. Possible mechanisms of the influence of H. рylori infection on the initiation and intensification of NAFLD progression [14].

 

Эрадикация инфекта оказывает положительное влияние на течение НАЖБП. В исследовании 80 пациентов с НАЖБП и ко-инфекцией H. рylori были рандомизированы в группы 1 (диета и физические упражнения) и 2 (модификация образа жизни + эрадикация). Успешная эрадикация H. рylori через 24 нед привела к более выраженному снижению уровня ТГ, индекса HOMA-IR по сравнению с группой 1 или пациентами, не ответившими на терапию [28]. Долгосрочные последствия эрадикационной терапии отслежены у 200 пациентов с НАЖБП, у которых тест на инфекцию H. рylori исходно оказался положительным. Пациенты были рандомизированы в группу эрадикационной терапии H. рylori или контрольную группу. Через 1 год после лечения снижение уровня глюкозы в крови натощак, гликированного гемоглобина, индекса HOMA-IR, ТГ, а также индекса массы тела и САР было более выражено в группе эрадикации. Кроме того, у этих пациентов количество лейкоцитов в крови и уровни высокочувствительного С-реактивного белка, ИЛ-6 и ФНО-α также значительно снизились [29].

Общий итог влияния эффективной эрадикации H. рylori на НАЖБП подведен в СО и МА 4 рандомизированных контролируемых исследований. По сравнению с одной лишь модификацией образа жизни эрадикация H. рylori оказала значительное влияние на снижение выраженности стеатоза печени и уровня ФНО-α [30].

Таким образом, проведение эрадикационной терапии (ЭТ) у H. рylori-положительных пациентов с НАЖБП приобретает патогенетическое значение.

Проблемы эрадикационной терапии при НАЖБП и пути их решения

Между тем выполнение 4-компонентных схем эрадикации при НАЖБП может быть ассоциировано с дополнительными проблемами. Согласно данным СО 45 исследований, в которых оценивали изменения микробного состава у лиц, инфицированных H. рylori, до и после ЭТ, установлено, что эрадикационная терапия, как правило, ухудшала дисбиоз [31]. В исследовании L. Chen и соавт. пациенты с хеликобактерным гастритом получали квадротерапию с висмутом. Микробиоту кишечника исследовали методом секвенирования 16S рибосомной РНК до лечения и на 14-й день ЭТ. Значительное снижение альфа-разнообразия микробиоты и количества бутират-продуцирующей микрофлоры в первые дни лечения и наиболее выраженное на 14-й день зарегистрировано на уровне таксонов основных бутират-продуцентов: Faecalibacterium prausnitzii, Intestinimonas butyrici producens, Roseburiai nulinivoran, Butyric imonasvirosa [32].

В 2022 г. российские эксперты кроме оптимизации схем ЭТ предложили меры, повышающие ее эффективность, среди которых – включение в схему пробиотиков [6]. В клинических рекомендациях по гастриту/дуодениту и язвенной болезни Минздрава России уточнено, что для проведения ЭТ возможно назначение метабиотиков. К метабиотикам (постбиотикам) относятся нежизнеспособные бактерии или их компоненты, а также продукты микробного метаболизма, которые обладают активностью в отношении организма человека [33, 34].

Препаратом, способным восполнить дефицит масляной кислоты на фоне снижения численности бутират-продуцентов в ходе ЭТ, является Закофальк, содержащий продукт микробного метаболизма – масляную кислоту, обладающую доказанной активностью в отношении организма человека, и инулин – субстрат для ее продукции собственной микробиотой. МА 6 контролируемых исследований с участием 736 пациентов показал, что добавление масляной кислоты в схемы ЭТ достоверно повышает эффективность эрадикации (ОШ 5,35, 95% ДИ 3,50–8,18; p< 0,001). Обобщенная эффективность эрадикации в группах с масляной кислотой составила 90,23% (95% ДИ 86,73–93,06), тогда как в группах сравнения – 65,69% (95% ДИ 60,44–70,66). Присутствие масляной кислоты в схеме ЭТ достоверно снижало риск развития диареи и вздутия живота к концу 1-й недели лечения [35].

Масляная кислота способна ингибировать рост H. рylori, оказывать деструктивное действие на клеточную оболочку микроорганизма и усиливать защиту СО желудка и ДПК. Возможными антихеликобактерными механизмами масляной кислоты являются: ↓ выработки факторов вирулентности H. рylori , ↓ синтеза провоспалительных цитокинов в желудке, ↑ образования секреторных иммуноглобулинов A и противовоспалительных факторов в слизистой желудка [36].

S. Abdulkhakov и соавт. оценили качественные и количественные изменения в микробиоте кишечника до начала, после окончания и через 1 мес после окончания ЭТ в группах, леченных в течение 14 дней эзомепразолом, кларитромицином, амоксициллином и висмутата трикалия дицитратом (ECAB ), и той же схемой вместе с масляной кислотой и инулином (препарат Закофальк по 2 таблетки в день, ECAB-Z-14). В группе ECAB-Z-14 наблюдали меньше изменений функционального потенциала микробиоты кишечника. Количество генов, ответственных за метаболический путь, связанный с выработкой бутирата, снизилось только в группе лечения ECAB-14. Распространенность генов устойчивости к антибактериальным препаратам (АБП) в микробиоте кишечника значительно увеличилась в обеих группах к концу лечения. Однако более серьезные изменения резистома отмечены в группе ECAB-14. В группе пациентов, получавших Закофальк, после окончания ЭТ повысилась представленность 42 генов резистентности против 65 генов в группе пациентов ECAB-14. Через 4 нед после окончания ЭТ в группе пациентов, получавших Закофальк, остались измененными только 3 гена резистентности к антибиотикам против 11 генов в группе ECAB-14 [37].

В другом исследовании установлены существенно более высокие показатели эффективности эрадикации в группе ЭТ + Закофальк (91,3% против 74,4%; р< 0,05) и более низкая частота побочных эффектов (р< 0,01) по сравнению с группой контроля (только ЭТ). Кроме того, в группе ЭТ + Закофальк, по сравнению с группой контроля, были выше приверженность пациентов (87% против 63%; р=0,04) и ниже частота досрочного завершения ЭТ (р=0,0041) [38].

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), такие как ацетат, пропионат и бутират, являются основными конечными продуктами метаболизма сложных углеводов кишечной микробиотой. КЖК играют важную роль в гомеостазе кишечника, но они также всасываются и попадают в кровоток, влияя на накопление глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, а также оказывают прямое воздействие на β-клетки поджелудочной железы. Будучи малыми молекулами, они достигают головного мозга, благотворно влияя на контроль аппетита, что приводит к снижению массы тела и ИР [39]. По данным СО бутират способствует широкому спектру биологических эффектов на ось «кишечник–печень». При НАЖБП бутират подавляет сигнальные пути TLR 4/MyD88/нуклеарного фактора каппа-би и активирует сигнальные пути, связанные с PPAR-рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом. Бутират улучшает печеночные ферменты, липидный обмен, гликемический контроль, восстанавливает функцию митохондрий в гепатоцитах, окислительный статус, накопление липидов и маркеры воспаления в печени. В кишечнике бутират изменяет микробиоту, модулирует белки плотных контактов, повышает целостность СО кишечника, снижает эндотоксемию, повышает уровень анорексигенных гормонов, таких как полипептид YY и глюкагоноподобный пептид 1 [40].

По мнению L. Wang и соавт., увеличение количества КЖК, полученных путем ферментации пищевых волокон, является важной стратегией для предотвращения и облегчения НАЖБП [41]. МА 12 экспериментальных исследований показал, что у животных в группах приема бутирата были значительно более низкими уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), ТГ, ОХ, ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, а также значительно более высокой являлась экспрессия белков плотных контактов [42].

Появились первые публикации по применению масляной кислоты при НАЖБП в клинической практике. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с НАЖБП были рандомизированы для приема в течение 3 мес пищевого продукта по одной таблетке в день, содержащего бутират кальция, глюконат цинка и витамин Д₃ или идентичного плацебо. В группе приема бутирата уровни ОХ и ТГ уменьшились по сравнению с исходными значениями и по сравнению с группой плацебо (оба; p< 0,05); индексы жировой дистрофии печени FLI и HSI снизились по сравнению с исходными значениями (оба; p< 0,05), а индекс FLI еще и по сравнению с группой плацебо (p< 0,05). В группе плацебо после лечения оба индекса стеатоза остались неизменными, а уровень ТГ несколько уменьшился по сравнению с исходным значением (p< 0,05). Ни у одного из субъектов обеих групп не наблюдалось побочных эффектов во время исследования [43].

В другом одноцентровом рандомизированном контролируемом исследовании 181 пациент с НАЖБП был рандомизирован на добавки бутирата натрия или бутирата кальция. Первичной конечной точкой стало изменение выраженности стеатоза печени, определяемое с помощью САР. Вторичные конечные точки включали индексы FLI и HSI, жесткость печени, некоторые показатели крови, уровни фекальных кальпротектина, КЖК и состав микробиома. ∆CAP составила: бутират натрия – 0,84; бутират кальция – -0,23 (p=0,70). Между тем бутират натрия значительно снижал сывороточный триметиламин N-оксид и индекс FLI, в то время как бутират кальция приводил к снижению уровня фекального кальпротектина. У пациентов, ответивших на терапию, наблюдали более низкий индекс массы тела, уровни высокочувствительного С-реактивного белка и гликированного гемоглобина, а также различные профили микробиома, характеризующиеся большей численностью Subdoligranulum. Авторы предположили, что масляная кислота может быть потенциально полезной для определенных подгрупп пациентов с НАЖБП [44].

Одним из наиболее изученных агентов за последние десятилетия для лечения НАЖБП остается урсодезоксихолевая кислота (УДХК). По мнению авторов СО, УДХК воздействует на все звенья патогенеза НАЖБП, включая измененную микробиоту [45]. В клинических рекомендациях российских экспертов УДХК определена ключевым средством для лечения НАЖБП [1]. Референтным препаратом УДХК в Российской Федерации и Европе является Урсофальк. Такой статус препарату определен на основании качества субстанции, обширной доказательной базы, скорости достижения максимального эффекта в оптимальные сроки.

Обосновывая проведение ЭТ у пациентов с НАЖБП, необходимо быть уверенным в отсутствии рисков развития лекарственного поражения печени (ЛПП). АБП рассматривают как наиболее распространенную причину ЛПП [46]. Согласно данным сайта LiverTox® сывороточный профиль ферментов, связанный с поражением печени амоксициллином, включает гепатоцеллюлярный паттерн с выраженным повышением АЛТ и АСТ, а также с минимальным повышением щелочной фосфатазы (ЩФ) и быстрым восстановлением после отмены. Между тем описаны холестатические формы поражения печени с выраженным повышением уровня ЩФ, некоторые из которых были связаны с длительным холестазом. Кларитромицин ассоциирован с низкой частотой транзиторного и обычно бессимптомного повышения уровней АЛТ и АСТ, но может вызывать острое, клинически выраженное повреждение печени с желтухой. При этом возникающий гепатит часто имеет холестатический характер и может быть длительным.

Пациенты с НАЖБП по сравнению со здоровыми лицами в 4 раза чаще страдают ЛПП. Нарушение перфузии печеночной крови, снижение печеночного кровотока приводят к замедлению выведения и повышению концентрации препаратов в плазме. При НАЖБП изменена активность цитохромов P450 и других ферментов, метаболизирующих ксенобиотики. Фоновая липотоксичность ассоциирована с повышением уровня окислительного стресса и провоспалительных цитокинов, модифицирующих повреждение печени, вызванное лекарственными препаратами, повышая вероятность более тяжелых форм ЛПП [47].

УДХК применяется главным образом при холестатическом ЛПП, однако, согласно недавним клиническим исследованиям, она продемонстрировала как профилактические, так и лечебные эффекты при гепатоцеллюлярном ЛПП. УДХК обладает множеством механизмов, потенциально полезных для лечения всех типов ЛПП, включая антихолестатические, антиоксидантные, противовоспалительные, антиапоптотические, антинекротические, митопротекторные, снижающие стресс эндоплазматического ретикулума и иммуномодулирующие свойства [48].

СО 33 публикаций выявил в 18 из 25 описаний случаев улучшение течения ЛПП, связанное с применением УДХК. Проведены 4 исследования, оценивающие роль УДХК в лечении ЛПП: 3 проспективных и 1 ретроспективное. В 3 исследованиях наблюдали связанное с УДХК улучшение профиля лабораторных показателей печени. В 4 исследованиях оценивали эффективность УДХК в профилактике ЛПП. В 3 из них отмечен более низкий процент пациентов с повышением уровня трансаминаз в группах, которые использовали УДХК для профилактики ЛПП. Авторы сделали вывод о том, что УДХК, по-видимому, обладает некоторыми преимуществами в профилактике и лечении ЛПП [49].

Референтный препарат УДХК Урсофальк в проспективном сравнительном исследовании с рандомизацией в параллельные группы применяли для профилактики и лечения ЛПП при проведении ЭТ. В процессе рандомизации пациентов разделили на 2 группы: группа 1 – классическая тройная схема ЭТ в течение 14 дней; группа 2 – то же самое + УДХК (Урсофальк) 13–15 мг/кг в 2–3 приема в течение 28 дней. У всех пациентов до лечения, на 14 и 28-е сутки забирали анализ крови для изучения маркеров гепатотоксичности. Эффективность ЭТ в обеих группах достоверно не отличалась. Уровни γ-глутамилтранспептидазы и ЩФ в группе 1 были значимо выше, чем в группе 2. При этом достоверные различия по показателю ЩФ отмечены между группами уже к концу ЭТ. Согласно результатам исследования назначение УДХК было оправдано для минимизации гепатотоксичности АБП, входящих в состав схем ЭТ [50].

Заключение

Пациенты с НАЖБП нуждаются в тестировании инфекции Н. pylori и ее эрадикации при обнаружении. При проведении ЭТ с целью повышения эффективности и снижения нежелательных явлений целесообразно включать в схему препарат, содержащий продукт микробного метаболизма – масляную кислоту, обладающую доказанной активностью в отношении организма человека, и инулин – субстрат для ее продукции собственной микробиотой. Закофальк при НАЖБП демонстрирует противовоспалительные, иммунорегуляторные, снижающие объем жировой ткани, сахароснижающие, гиполипидемические свойства, обусловливающие целесообразность его курсового применения в составе комбинированной терапии с УДХК в течение не менее 3 мес по 2–4 таблетки в сутки в зависимости от исходного уровня дефицита масляной кислоты и инулина. Вместе с тем продолжение приема базисного препарата для НАЖБП – УДХК – в период эрадикации инфекта позволит снизить риски ЛПП, ассоциированные с НАЖБП и приемом АБП в эрадикационной схеме.

Раскрытие конфликта интересов. Автор заявляет об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании «Др. Фальк Фарма ГмбХ».

Disclosure of interest. The author declares no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company Falk Foundation e.V.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Др. Фальк Фарма ГмбХ». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи автор сохранил независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company Falk Foundation e.V. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the author maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

 

About the authors

Elena V. Onuchina

Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education – branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: elonu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1954-6639

D. Sci. (Med.)

 

Russian Federation, Irkutsk

References

Supplementary files