Relevant adverse effects of systemic isotretinoin in acne vulgaris treatment: strategies for prevention and management in clinical practice. A review

Full Text

Введение

Вульгарные акне являются хронической воспалительной патологией пилосебацейной единицы с рецидивирующим течением, разрешение которой у большинства пациентов происходит с формированием картины симптомокомплекса постакне в виде стойких структурных изменений кожи, что сопряжено со значительной стигматизацией и потенциальным снижением качества жизни [1, 2]. Распространенность акне неуклонно растет во всем мире, что делает его одним из наиболее часто встречающихся в дерматологической практике заболеваний, при этом высокая заболеваемость отмечается не только в подростковом возрасте, но и среди взрослого населения [3]. Несмотря на то что подавляющее число случаев акне связано с легкими и умеренными формами (80%), а тяжелое течение регистрируется приблизительно в 20% наблюдений, клиническая и психосоциальная значимость заболевания обусловливает необходимость назначения адекватной и эффективной терапии во всех случаях независимо от степени тяжести [3, 4].

Системный изотретиноин является препаратом выбора при акне тяжелого течения, особенно у пациентов с множественными воспалительными узлами, кроме того, в настоящее время он широко используется для лечения акне легкой и умеренной тяжести, резистентных к другим вариантам топической и системной терапии, а также его применение обосновано при часто рецидивирующих формах заболевания, сопровождающихся высоким риском формирования рубцовых изменений кожи [4, 5]. Согласно данным глобальной статистики за последние десятилетия во многих странах отмечается значительный и устойчивый рост количества ежегодно выписываемых рецептов на изотретиноин, в том числе для лечения легких и умеренных форм акне [6, 7]. Такая тенденция клинической практики позволяет обеспечить быстрое достижение высокого терапевтического ответа, значительно повышая эффективность проводимого лечения, однако вместе с тем требует от специалиста высокого уровня знаний в отношении профиля безопасности препарата и умения своевременной идентификации, правильной оценки и коррекции развившихся нежелательных явлений (НЯ) на фоне системной терапии изотретиноином, что определяет необходимость систематизации наиболее актуальных рисков и современных подходов к их минимизации [8].

Механизм действия изотретиноина в контексте НЯ

Изотретиноин является системным ретиноидом, синтетическим аналогом витамина A, который, благодаря уникальному сочетанию фармакологических свойств и генно-регуляторных эффектов, позволяет оказать комплексное воздействие на все ключевые звенья патогенеза акне, что определяет его высокую клиническую эффективность [9]. При этом следует отметить, что механизмы действия изотретиноина тесно связаны не только с реализацией терапевтического эффекта, но и с развитием НЯ, которые следует рассматривать не как случайные побочные реакции, а как закономерное, ожидаемое и прогнозируемое следствие фармакодинамики препарата [10]. Многогранное действие изотретиноина, включающее в себя геномные и негеномные эффекты, осуществляется только после его изомеризации в клетке-мишени в активный метаболит – полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA). После этого ATRA связывается со специальным внутриклеточным белком-переносчиком CRABP2, транспортирующим ретиноевую кислоту из цитоплазмы в ядро клетки, где ATRA взаимодействует с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (retinoic acid receptors – RAR-α, RAR-β, RAR-γ) и ретиноидными X-рецепторами (RXR) [11].

Изотретиноин, как ретиноид I поколения, по причине высокой конформационной гибкости молекулы с чередующимися одинарными и двойными связями менее избирателен, поэтому связывается со всеми RAR- и RXR-рецепторами, обеспечивая регуляцию транскрипции широкого спектра генов-мишеней, контролирующих множество ключевых процессов в тканях-мишенях. Таким образом, плейотропные эффекты системного изотретиноина включают противовоспалительное, антипролиферативное и проапоптотическое действие, нормализацию кератинизации, активацию регенерации, стимуляцию синтеза коллагена и ремоделирование внеклеточного матрикса кожи, что в совокупности обеспечивает комплексное патогенетическое воздействие на все ключевые звенья акне, дополнительно способствуя профилактике развития рубцовых изменений постакне [12]. Во многом именно благодаря ингибированию пролиферации и индукции апоптоза себоцитов, наряду с их стволовыми клетками, объясняется себосупрессивное действие изотретиноина, однако за счет неселективного связывания ATRA с RAR-рецепторами апоптотические и антипролиферативные свойства препарата реализуются также в отношении других клеток и тканей организма, что приводит к развитию широкого спектра НЯ (табл. 1) [13, 14].

Таблица 1. Тканевое распределение изотипов RAR-рецепторов и связанные с ними НЯ изотретиноина

Table 1. Tissue distribution of retinoic acid receptor isotypes and related AEs of isotretinoin

Стоит отметить, что перечисленные изотипы RAR-рецепторов широко представлены в различных тканях организма, при этом они нередко коэкспрессируются в одних и тех же органах и клеточных популяциях, что опять же во многом определяет плейотропность фармакологических эффектов изотретиноина и характер развивающихся НЯ [12]. Последние, несмотря на свое многообразие и многочисленность, в рамках дерматологической практики в основном представлены следующими наиболее актуальными побочными эффектами: тератогенностью (эмбриотоксичностью), головной болью, тошнотой, артралгией, миалгией, отклонениями лабораторных показателей (липидного профиля и печеночной функции), нарушениями менструального цикла и проявлениями слизисто-кожной токсичности [11].

Примечательно, что как терапевтическая эффективность изотретиноина, так и риск развития и тяжесть конкретных НЯ в значительной мере определяются индивидуальными особенностями пациента, в частности полиморфизмом генов RAR-рецепторов, обусловливающим вариабельную чувствительность к препарату [15]. В целом указанные ранее НЯ, за исключением тератогенного эффекта препарата, являются дозозависимыми и потенциально обратимыми – в основном симптомы полностью разрешаются в течение нескольких недель-месяцев после отмены изотретиноина [10]. Как правило, наиболее распространенные в практике НЯ успешно контролируются с помощью адекватной симптоматической терапии и соблюдения рекомендаций по модификации образа жизни, а при необходимости они могут дополняться коррекцией дозировки изотретиноина, что в совокупности позволяет значительно улучшить переносимость и успешно завершить курс лечения [4].

Среднее время развития НЯ на фоне лечения системным изотретиноином составляет 1–4 мес, а более выраженная интенсивность и более высокая частота регистрируемых НЯ отмечаются у пациентов, получавших изотретиноин в дозе > 0,5–0,75 мг/кг/сут и/или превысивших кумулятивную дозу в 120–150 мг/кг, особенно при получении 1–2 мг/кг/сут изотретиноина с суммарной курсовой дозой > 220 мг/кг при тяжелых рефрактерных формах заболевания [11, 16]. Во многом это определило современную тенденцию к более персонифицированному характеру терапии изотретиноином, обеспечивающую лучший баланс эффективности и переносимости в большинстве сценариев акне: так, в клинической практике все большее распространение получают «ступенчатые» восходящие и нисходящие схемы дозирования, а также режимы применения препарата в «низких дозах» – в течение длительного времени или вплоть до полного регресса высыпаний с последующим двухмесячным периодом дополнительной поддерживающей терапии изотретиноином без учета достижения расчетной кумулятивной дозы [16–18]. При этом «традиционные» высокодозовые схемы сохраняют свое значение преимущественно в лечении акне тяжелого течения и зачастую связаны с меньшим риском развития рецидива акне, но требуют у части пациентов тщательного мониторинга профиля безопасности [19].

Следует помнить о том, что большую роль в развитии лабораторных отклонений и некоторых побочных эффектов на фоне приема изотретиноина играет межлекарственное взаимодействие, в связи с чем особого внимания заслуживает параллельное назначение антибактериальных препаратов тетрациклинового ряда, гиполипидемических средств (статинов) и витаминных комплексов, содержащих витамин А [20]. Разумеется, помимо уже упомянутых частых НЯ, ассоциированных с приемом изотретиноина, есть и другие, более редкие, но принципиально значимые с клинической точки зрения, характеристика которых также будет представлена далее.

Клинические характеристики и возможности коррекции кожно-слизистой токсичности изотретиноина

Ассоциированные с приемом изотретиноина НЯ со стороны кожи и слизистых составляют наиболее обширную и клинически значимую группу состояний, встречающихся в клинической практике чаще всего [10]. Мукокутанные проявления токсичности системного изотретиноина развиваются приблизительно у 90% пациентов с акне и в первую очередь представлены хейлитом, ксерозом кожи, проявлениями экзема-подобного дерматита, сухостью слизистых оболочек глаз, влагалища и полости носа, ксеростомией и повышенной фоточувствительностью. Субъективные жалобы со стороны кожного покрова включают в себя ощущения стянутости кожи, раздражение, чувство зуда, которые сопровождаются объективными проявлениями в виде эритемы, шелушения и трещин, – совокупность указанных симптомов описывается как ретиноидный дерматит [21]. Более выраженные проявления ксероза кожи и ретиноидного дерматита закономерно описываются у лиц с чувствительной кожей, а также у пациентов с отягощенным личным анамнезом хронической экземы или атопического дерматита, связанных с наличием генетически детерминированной барьерной дисфункции, значительно усугубляющейся на фоне терапии изотретиноином [22]. Центральное значение в патогенезе данной группы НЯ принадлежит механизмам воздействия метаболитов изотретиноина на доминирующую в коже и слизистых оболочках изоформу γ-рецептора ретиноевой кислоты (RAR-γ), активация которого приводит к подавлению секреции себума сальными железами, нарушению процесса терминальной дифференцировки кератиноцитов с ускорением их клеточного цикла, истончением рогового слоя и гидролипидной мантии [23, 24]. Вместе с этим наблюдаются повышение уровня трансэпидермальной потери воды, изменение pH поверхности кожи и снижение гидратации рогового слоя [25]. Такие изменения барьерных свойств у предрасположенных пациентов могут привести к запуску цикла высвобождения провоспалительных цитокинов и развитию воспаления, которое может осложниться присоединением вторичной инфекции, чаще бактериальной этиологии [26]. Высокий риск инфекционных поражений кожи на фоне получения пациентами с акне изотретиноина вызван не только нарушением целостности эпидермального барьера, изменением pH поверхности кожи, уменьшением количества секрета желез внешней секреции и свободных жирных кислот кожного сала, обладающих противомикробной активностью, но и снижением экспрессии таких антимикробных пептидов кожи, как кателицидин (LL-37), β-дефензин-2 (HBD-2), лактоферрин и псориазин (S100A7), являющихся важными компонентами системы врожденного иммунитета [27]. Установлено, что в течение всего периода получения пациентами с акне изотретиноина отмечалось увеличение колонизации кожи, слизистой носа и конъюнктивы золотистым стафилококком [28, 29].

Среди всех анатомических зон наибольшей восприимчивостью к негативным эффектам изотретиноина отличается красная кайма губ, характеризующаяся наличием тонкого многослойного плоского эпителия, полностью лишенного потовых и сальных желез. Данная чувствительная переходная область кожного покрова дополнительно подвергается постоянным механическим нагрузкам во время речи, приема пищи и мимических движений, что в сочетании с действием неблагоприятных факторов внешней среды и навязчивой привычкой облизывания у некоторых лиц дополнительно потенцирует ее уязвимость [30], поэтому самыми ранними проявлениями кожно-слизистой токсичности изотретиноина, наблюдаемыми уже в течение первых недель лечения, нередко выступают ксероз кожи и хейлит, которые легко поддаются коррекции [11]. Их своевременная профилактика и купирование являются принципиально важным аспектом ведения пациентов с акне, получающих системный изотретиноин, поскольку в противном случае возрастает риск прогрессирования этих НЯ с формированием болезненных трещин, зуда, воспаления и инфекционных осложнений, снижающих приверженность лечению и порой вынуждающих специалиста изменить режим дозирования препарата или прервать курс лечения [31].

Основные рекомендации включают в себя ежедневный однократный прием 1 капсулы (1 г/сут) омега-3 жирных кислот, соблюдение водного режима с потреблением не менее 1,5–2 л чистой воды, купание с мягкими очищающими составами, лучше с увлажняющими свойствами, без большого количества поверхностно-активных веществ и не содержащих пенообразующих компонентов (очищающих масел, крем-гелей), наряду с регулярным использованием увлажняющих несмываемых уходовых средств в форме крема легкой текстуры в необходимом объеме не менее 2–3 раз в сутки [31, 32]. Соблюдение данных рекомендаций должно начинаться с первого дня приема изотретиноина, кроме того, не менее важным элементом ведения данной группы пациентов является тщательный анализ применяемой пациентом аптечной дерматокосметики с оценкой адекватности режима использования и состава, поскольку ряд средств и отдельных входящих в их рецептуру компонентов могут дополнительно иссушать кожу, обладать раздражающими свойствами или применяться в избыточной кратности, несовместимой с состоянием скомпрометированного ретиноидами кожного барьера [33]. Особое внимание следует уделять наличию в составе салициловой кислоты, липо- и альфа-гидроксикислот (LHA, AHA), а также исключать нанесение различных подсушивающих сывороток и средств с выраженными себорегулирующими свойствами, дублирующими эффекты системного изотретиноина [25]. Оптимальное увлажняющее средство должно обладать рядом характеристик: хорошо переноситься чувствительной кожей, оказывать выраженное гидратирующее действие, способствовать восстановлению защитного липидного слоя кожи, а также обладать противозудными и противовоспалительными свойствами, при этом состав средства должен соответствовать принципу «минимализма рецептуры», полностью исключая как производные витамина А (ретинола пальмитата), так и компоненты с высоким комедогенным потенциалом [34].

Перечисленным требованиям в полной мере отвечает крем Перфэктоин® Интенсивное увлажнение (разработанный фармацевтической компанией – ООО «ЯДРАН»), уникальным компонентом которого выступает эктоин – низкомолекулярное производное циклической аминокислоты природного происхождения, вырабатываемое экстремофильными микроорганизмами для выживания в суровых условиях среды. Благодаря сильным водосвязывающим способностям одна молекула эктоина способна удержать до 9 молекул воды, образуя эктоин-гидрокомплекс – своеобразный «водный щит» на поверхности эпидермальных клеток, направленный на обеспечение длительного увлажнения кожи, повышение стабильности клеток и их защиту от повреждения и разрушения под влиянием внешних агрессивных факторов. Для усиления эффектов эктоина и расширения функционального потенциала в состав крема также входит запатентованная комбинация натуральных активных ингредиентов ЛИПООПТИМУМ®-комплекс, который содержит ключевые компоненты физиологического липидного барьера рогового слоя: натуральные масла (масло ши и оливковое масло), церамид-3, триглицериды, сквалан и глицерин, оказывающие увлажняющие, смягчающие, восстанавливающие и стабилизирующие кожный барьер свойства. Дополнительной отличительной особенностью является включение в состав крема экстракта травянистой вечнозеленой быстрорастущей лианы Cardiospermum halicacabum, фитостерины которой обладают успокаивающим действием, позволяющим уменьшить выраженность воспаления и ощущение зуда. Все указанные компоненты, за исключением оливкового масла, характеризующегося низким–умеренным рейтингом комедогенности, являются некомедогенными, что позволяет за счет их сбалансированного соотношения в рецептуре практически полностью нивелировать возможный комедогенный потенциал общей формулы уходового средства. Таким образом, состав и свойства крема Перфэктоин® Интенсивное увлажнение полностью соответствуют особым потребностям пациентов с акне в период получения системной терапии изотретиноином, что обосновывает его применение в качестве средства выбора для базового ухода за кожей в целях не только профилактики НЯ, но и коррекции уже развившихся проявлений кожной токсичности [35]. Легкая текстура крема обеспечивает возможность его нанесения на чувствительные зоны, включая область век и красную кайму губ – данное свойство может иметь особое практическое значение у пациентов мужского пола, прежде всего у лиц подросткового возраста, отказывающихся от использования гигиенических средств для губ в форме стика, нередко являющегося для них неприемлемым с психологической и социальной точки зрения, как и использование косметических средств в принципе [36].

В случае необходимости проводится адекватная фармакотерапия возникших кожных НЯ. Воспалительные высыпания купируются топическими стероидами высокой активности в форме крема, наносимого тонким слоем 1–2 раза в сутки до полного разрешения патологического процесса, при этом более предпочтителен выбор препаратов с биоактивацией непосредственно в очаге воспаления, обеспечивающей оптимальный профиль безопасности при нанесении на чувствительные зоны лица, например метилпреднизолона ацепонат. Для пациентов с атопической предрасположенностью, требующих более длительного противовоспалительного эффекта и нуждающихся в стероид-сберегающем действии, предпочтительным вариантом последующей терапии выступают топические ингибиторы кальциневрина – крем пимекролимус 1% [37]. При клинической картине пиодермий – бактериального фолликулита или импетиго – медикаментозная коррекция будет заключаться в нанесении гидрофильной мази мупироцина 2% в режиме 2–3 раза в сутки на протяжении 7–10 дней. В случаях наличия явлений мокнутия инфекционные поражения перед нанесением антибактериальной мази подлежат предварительной обработке современными неспиртовыми растворами антисептиков или тушированию водными растворами анилиновых красителей. При распространенном инфекционном процессе целесообразной тактикой является назначение антибиотиков цефалоспоринового ряда, пенициллинов или клиндамицина (при подозрении на MRSA-ассоциированную инфекцию кожи и мягких тканей) с исключением группы тетрациклинов, одновременный прием которых с изотретиноином категорически противопоказан по причине развития псевдоопухоли головного мозга (доброкачественной внутричерепной гипертензии), способной привести к необратимой потере зрения [20]. Регистрация часто рецидивирующих инфекционных поражений кожи также может потребовать проведения системной антибиотикотерапии в сочетании с деколонизацией назального носительства Staphylococcus aureus у пациента и его ближайших бытовых контактов с помощью назальной мази, содержащей мупироцин, в режиме 2 раза в сутки в течение 5 дней каждого месяца на протяжении 3 последовательных месяцев [38, 39].

Наряду с указанными ранее патомеханизмами у части пациентов ускорение обновления клеток эпидермиса сопровождается потерей контакта между десмосомами и уменьшением количества тонофибрилл, что приводит к повышенной склонности кожи к внутриэпидермальному расслоению [28]. Клинически такие пациенты имеют множественные плохо заживающие линейные ссадины и эрозии, в том числе в области ладонно-подошвенных поверхностей, возникающие порой при минимальном физическом воздействии. Подобное состояние повышенной хрупкости кожи на фоне терапии изотретиноином считается редким проявлением кожной токсичности и в основном наблюдается у подростков и молодых лиц, получающих высокие дозы препарата и продолжающих активно заниматься контактными видами спорта (борьбой) или усиленно работать со спортивным инвентарем, турником, гимнастическим оборудованием, оказывающим на кожу частое механическое давление и трение [28, 40]. Ряд пациентов испытывают значительное шелушение кожи стоп и кончиков пальцев, что может быть связано с деградацией корнеодесмосом и нарушением когезии корнеоцитов, которые легче отделяются от наружного рогового слоя [41]. В целом ведение этих пациентов основано на использовании мягких увлажняющих средств, в частности крема Перфэктоин® Интенсивное увлажнение, коррекции суточной дозировки получаемого изотретиноина и исключении избыточного давления на кожу с минимизацией трения с помощью защитных накладок, перчаток и стелек для обуви.

Помимо подавления активности сальных желез отмечается негативное влияние препарата на другие железы внешней секреции: регистрируются снижение функции мейбомиевых желез, угнетение активности желез слизистой оболочки влагалища, полости рта и носа с уменьшением секреции мейбума, слюны, физиологического вагинального транссудата и носовой слизи с нарушением мукоцилиарного клиренса [28]. Сухость слизистой носа сопровождается гистологическими изменениями, демонстрирующими уменьшение толщины слизистой и количества бокаловидных клеток с признаками воспаления и реактивными изменениями. Нарушение водно-электролитного баланса слизистой оболочки носа с повышением вязкости слизи усугубляет сухость и приводит к формированию корок со значительным повышением численности S. aureus, поддерживающего воспаление и барьерную дисфункцию за счет выделения экзотоксинов и других продуктов жизнедеятельности [42]. Эти изменения могут носить более выраженный характер в области носовой перегородки, где располагается сплетение Киссельбаха, что значительно повышает вероятность носовых кровотечений (эпистаксиса) [43]. Как правило, пациенты с частыми носовыми кровотечениями на фоне получения изотретиноина уже имели задолго до назначения системного ретиноида историю периодических носовых кровотечений (особенно в детском возрасте и в зимний отопительный сезон года), которые в основном возникали без каких-либо видимых причин, – практически у всех этих пациентов отоларингологи выявляют типичную сосудистую аномалию в виде расширения сосудов носовой перегородки [44]. Другим частым проявлением кожно-слизистой токсичности изотретиноина выступает сухость роговицы и конъюнктивы глаза (ксерофтальмия) с ухудшением симптомов синдрома сухого глаза: усилением ощущений жжения, «песка» или инородного тела и зуда с проявлениями сосудистой инъекции конъюнктивы [45]. В данном случае патофизиологические механизмы, помимо снижения функции мейбомиевых желез, дополнительно связаны с их структурными изменениями. Получение высоких доз изотретиноина не только вызывает нестабильность слезной пленки (подавление синтеза липидной фракции), но и запускает процесс плоскоклеточной метаплазии, при котором некератинизированные клетки эпителия слизистой оболочки глаз трансформируются в патологически кератинизированные с уменьшенным числом муцинсекретирующих бокаловидных клеток [46].

Принципиально важным и дискутабельным вопросом выступает обратимость описанных изменений: ряд исследований подтверждают улучшение функции мейбомиевых желез и восстановление состава слезной пленки после отмены лечения (в основном при получении низких доз в течение ограниченного времени), тогда как часть авторов, основываясь на собственном опыте и данных реальной клинической практики, указывают на персистенцию симптомов, свидетельствуя о том, что изотретиноин-ассоциированные НЯ могут вызывать необратимые изменения, сохраняющиеся даже после отмены препарата [46–48]. Снижение количества и качества мейбума вместе с нестабильностью слезной пленки увеличивают риск развития конъюнктивита и блефарита, а также подверженность структур глаза травматизации, что может привести к повышению чувствительности к свету, рецидивирующим эрозиям роговицы и потере остроты зрения. Указанные проявления значительно усугубляются при продолжении ношения контактных линз, которые совместно с увеличением бактериальной конъюнктивальной флоры выступают потенциальными факторами риска развития инфекционных осложнений [49]. Развивающаяся вульвовагинальная сухость и ксеростомия также сопровождаются снижением местного иммунитета, нарушением барьерной функции и изменением показателя pH и видового состава микробиома слизистых оболочек, что потенциально предрасполагает пациентов, получающих системный изотретиноин, к развитию кариеса, кандидозной инфекции, картины ангулярного хейлита и неприятных ощущений в виде жжения и диспареунии [50]. При наличии жалоб на сухость слизистых оболочек важным аспектом является сбор анамнеза, касающийся приема лекарственных средств совместно с изотретиноином, где особое внимание должно уделяться комбинированным оральным контрацептивам, диуретикам, трициклическим антидепрессантам и антигистаминным препаратам [51].

Одним из типичных сопутствующих проявлений кожной токсичности изотретиноина, являющимся следствием уменьшения толщины рогового слоя, выступает снижение фотозащитного потенциала эпидермиса с формированием повышенной чувствительности к ультрафиолетовому излучению [52]. Помимо увеличения риска развития солнечных ожогов в редких случаях могут наблюдаться частые рецидивы орофациальной герпес-вирусной инфекции [53]. Подобные наблюдения могут казаться несколько парадоксальными, поскольку производные витамина А обладают вирулицидной активностью, однако повышение чувствительности кожи к солнечному свету и прогрессирующая эпидермальная дисфункция, действительно, у части пациентов способствуют обострению герпетической инфекции, требующей не только проведения соответствующей противовирусной терапии (иногда с назначением супрессивных поддерживающих схем), но и строгого использования солнцезащитных и увлажняющих барьерных средств в области красной каймы губ и периоральной области в дальнейшем [53].

Крайне редким НЯ, регистрирующимся исключительно у пациентов, получающих в течение длительного времени высокие суточные дозы изотретиноина (1 мг/кг) и/или превысивших стандартную кумулятивную дозу, является хроническая паронихия с формированием картины пиогенной гранулемы околоногтевого валика [54, 55]. Последняя является не только следствием частой травматизации и длительно протекающего инфекционно-воспалительного процесса, но и индукцией образования грануляционной ткани у некоторых восприимчивых пациентов. Точные патомеханизмы этого НЯ неизвестны, однако есть несколько теорий, предполагающих, что образование избыточной грануляционной ткани на фоне приема изотретиноина является результатом хрупкости кожи и развития онихолизиса с последующей десквамацией эпидермиса в области проксимального ногтевого валика, приводящей к формированию локальной воспалительной реакции на инородное тело [55, 56].

Одно из клинически значимых, но мало обсуждаемых осложнений лекарственной терапии изотретиноином представлено картиной диффузной телогеновой алопеции с истончением и повышенной ломкостью волос, манифестирующей, как правило, спустя 3–4 мес лечения [57]. Интересно, что получение низких доз изотретиноина (< 0,5 мг/кг/сут) было ассоциировано с меньшей частотой данного НЯ (3,2% пациентов), тогда как назначение изотретиноина ≥ 0,5 мг/кг/сут в течение длительного периода (> 4 мес терапии) приводило к более высокой вероятности развития телогеновой алопеции (5,7%) [58]. Диффузное выпадение волос связано с изменением нормального цикла их роста: системные ретиноиды вызывают укорочение анагеновой фазы с одновременным переходом большого количества волос в фазу телогена с ее удлинением и нарушением фиксации волоса. Большое значение оказывают и молекулярные механизмы с изменением активности ряда сигнальных путей и снижением уровня анаген-поддерживающих факторов волосяного фолликула [59].

С целью систематизации и удобства практического применения тактика ведения изложенных ранее НЯ со стороны кожи и слизистых оболочек будет обобщена в табл. 2 [21, 31, 60].

Таблица 2. Терапевтические подходы к коррекции и профилактике кожно-слизистых НЯ изотретиноина

Table 2. Therapeutic approaches for the treatment and prevention of mucocutaneous AEs of isotretinoin

Заключение

Изотретиноин остается «золотым стандартом» лечения среднетяжелых и тяжелых форм вульгарных акне, однако его исключительная эффективность неразрывно связана с широким спектром НЯ, обусловленных плейотропным влиянием на различные изоформы RAR-рецепторов, широко представленных в различных тканях организма. Частота развития и тяжесть НЯ определяются прежде всего дозой препарата, что обусловило смещение классической парадигмы в сторону персонифицированных низкодозовых и «ступенчатых» режимов назначения изотретиноина, демонстрирующих сопоставимую эффективность при более благоприятном профиле безопасности. Вместе с тем назначение изотретиноина неизменно требует глубокого понимания патомеханизмов НЯ, тонкостей индивидуального подбора дозового режима и тщательного подхода к мониторингу со своевременной курацией возникающих побочных реакций на протяжении всего курса лечения. Стратегия ведения пациентов должна включать информирование о предсказуемых НЯ до начала терапии, раннее назначение средств базового ухода за кожей и слизистыми с первого дня лечения, а также регулярный клинико-лабораторный контроль с незамедлительной коррекцией развившихся НЯ. Именно такой подход позволяет в полной мере реализовать терапевтический потенциал изотретиноина и достичь высоких результатов лечения у пациентов с вульгарными акне.

Раскрытие конфликта интересов. Автор заявляет об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны ООО «ЯДРАН».

Disclosure of interest. The author declares no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by Jadran-galenski laboratorij d.d. JGL d.d.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author's contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке ООО «ЯДРАН». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи автор сохранил независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of Jadran-galenski laboratorij d.d. JGL d.d. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the author maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Roman A. Ivanov

Author for correspondence.
Email: isxiks@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0081-0981
SPIN-code: 5423-8683

Cand. Sci. (Med.)

References

Supplementary files