Prostatic peptides in the treatment of overactive bladder: pharmacological and pathogenetic aspects. Case report

Full Text

Введение

Термином «гиперактивный мочевой пузырь» (ГМП) обозначают симптомокомплекс, проявляющийся императивными позывами на мочеиспускание, с ургентным недержанием мочи или без него, и обычно сопровождающийся учащением мочеиспускания в дневное и/или ночное время в отсутствие инфекционных и других явных поражений мочевого пузыря (МП) [1]. Распространенность ГМП достигает, по разным оценкам, 15–25% среди взрослых [2, 3], что позволяет рассматривать его как одну из ведущих причин нарушений мочеиспускания. Значимость ГМП обусловлена не только большой частотой, но и крайне отрицательным влиянием на качество жизни больных.

Патогенез ГМП

Несмотря на то что многие аспекты патогенеза ГМП остаются неясными, не подлежит сомнению его многофакторность. Симптомы ГМП часто развиваются у пациентов с неврологическими заболеваниями вследствие нарушения регуляции функции нижних мочевых путей (нейрогенный ГМП). При отсутствии явной связи между ГМП и заболеваниями нервной системы используют термин «ненейрогенный ГМП». К основным причинам такой формы ГМП относят инфравезикальную обструкцию (ИО) и дисфункцию уротелия [4]. Развитие ГМП и детрузорной гиперактивности у пациентов с ИО связывают с гипертрофией детрузора. Возникающие при этом морфологические и функциональные изменения, в частности уменьшение расстояний между миоцитами и их повышенная возбудимость, могут быть причиной появления непроизвольных сокращений детрузора и возникновения симптомов ГМП [4]. Дисфункции уротелия проявляются повышенной чувствительностью МП к наполнению, что также может вызывать симптомы ГМП. В таких случаях обычно отсутствует детрузорная гиперактивность, а само состояние обозначают как гиперсенсорный или гиперсенситивный МП. Ведущую роль в уротелиальном механизме развития ГМП отводят повышению активности афферентных рецепторов уротелия и субуротелиального слоя [5]. Доказана связь возникновения уротелиальных дисфункций и гиперсенсорного МП у женщин с метаболическим синдромом, эстрогенодефицитом, изменением микробиоты мочи, расстройствами функции желудочно-кишечного тракта, субклиническими нарушениями вегетативной нервной системы [6–8].

Роль ишемии и воспаления в патогенезе ГМП

В последние годы все большее значение в патогенезе ГМП придается нарушению кровотока в стенке МП и ее воспалению. Ишемию, наряду с неврологическими заболеваниями и ИО, рассматривают в качестве независимого фактора риска развития ГМП [9]. Необходимо отметить, что указанные патогенетические факторы тесно связаны между собой. Так, ИО ухудшает кровоток в МП, а нарушения гемодинамики, в свою очередь, могут быть причиной уротелиальной дисфункции [10, 11]. Ишемию детрузора у пациентов с длительной ИО рассматривают как основную причину декомпенсации МП [10, 11].

Ишемия и вызванный ею оксидативный стресс вызывают значимые изменения в стенке МП на молекулярном уровне (рис. 1). Нарушение кровотока может быть активатором асептического воспаления, которое, в свою очередь, приводит к еще большим расстройствам микроциркуляции [12]. На фоне ишемии усиливается экспрессия холинергических и пуринергических рецепторов, играющих ведущую роль в обеспечении сенсорной функции МП [13, 14]. Указанные процессы приводят к повышению чувствительности МП и появлению симптомов ГМП [15].

Рис. 1. Влияние ишемии и оксидативного стресса на накопительную функцию МП.

Fig. 1. The effect of ischemia and oxidative stress on the reservoir function of the bladder.

Проведенные на кафедре урологии ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова» исследования подтвердили связь между нарушением кровотока в стенке МП и ГМП [16–18]. В исследовании С.Х. Аль-Шукри и соавт. (2010 г.) с помощью внутрипузырной ультразвуковой допплерографии оценивали состояние микроциркуляции в стенке МП у 48 пациенток с ГМП и 32 здоровых женщин без каких-либо нарушений мочеиспускания. У женщин с симптомами ГМП выявлено достоверное уменьшение линейной скорости кровотока как в артериальном, так и в венозном звеньях микроциркуляторного русла по сравнению с контролем. Снижение значений этих показателей свидетельствует о нарушении кровоснабжения стенки МП и ее ишемии. Отмечена достоверная связь между степенью нарушения кровотока и выраженностью симптоматики ГМП, в частности количеством мочеиспусканий и императивных позывов [16]. В другом исследовании подтверждена связь между нарушением кровотока в МП и эффективностью антихолинергической терапии (АХТ). Женщинам с симптомами ГМП (n=66, средний возраст – 47,3±2,8 года) назначали антихолинергические препараты (АХП) в стандартных дозах в течение 4 нед. В зависимости от полученного эффекта пациентки разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 52 (78,8%) женщины, указавшие на высокую или среднюю эффективность лечения, во 2-ю группу – 14 (21,2%) пациенток, отметивших низкую эффективность лечения. Оказалось, что у пациенток 2-й группы достоверно ниже значения показателей, характеризующих кровоток в микроциркуляторном русле по данным внутрипузырной ультразвуковой допплерографии, по сравнению с больными из 1-й группы. Сделан вывод о возможном влиянии ишемии на нервно-мышечные структуры стенки МП как причине снижения эффективности М-холиноблокаторов и развития холинорезистентного ГМП [17]. Включение в комплексную терапию женщин с ГМП c недостаточной эффективностью стандартной терапии препаратов, влияющих на микроциркуляцию в МП, достоверно улучшало результаты лечения [18].

Субклиническое низкоинтенсивное воспаление стенки МП инфекционной и неинфекционной природы даже при отсутствии ишемии рассматривается в качестве значимого фактора патогенеза ГМП, особенно у женщин [8, 19, 20]. Установлено, что в моче таких больных по сравнению со здоровыми выше содержание провоспалительных цитокинов и хемокинов в отсутствие клинических признаков цистита, причем концентрация биомаркеров воспаления коррелирует с выраженностью симптоматики ГМП [21, 22]. Большинство исследователей полагают, что механизм влияния воспаления на сенсорную функцию МП заключается в усилении высвобождения из уротелиоцитов нейротрансмиттеров, воздействующих на афферентные нервные окончания [19, 20]. В первую очередь это относится к аденозинтрифосфорной кислоте, нейромедиатору пуринергической сигнальной системы, играющему ведущую роль в обеспечении сенсорной функции уротелия, а также и к другим субстанциям – ацетилхолину, нейрокинину А и простагландинам [23, 24].

Лечение ГМП

Фармакотерапия играет ведущую роль в лечении пациентов с ГМП. С этой целью применяют препараты нескольких фармакологических групп, но решающее значение принадлежит М-холиноблокаторам и β3-адреномиметикам [25, 26]. Наибольший опыт в лечении ГМП накоплен при применении АХП, которые используют уже более 50 лет. Лекарственные средства этой группы назначают для лечения как нейрогенной, так и ненейрогенной форм ГМП, что обеспечивает улучшение уродинамических показателей и снижение выраженности симптоматики. Однако при использовании препаратов этой группы существует ряд ограничений. В первую очередь это относится к развитию зачастую неприемлемых побочных эффектов, обусловленных антимускариновым действием М-холиноблокаторов, – сухости во рту, запоров, тошноты, нарушению аккомодации. Для пациентов с ИО важное значение имеет снижение под влиянием АХП сократительной активности детрузора, приводящей к ухудшению эвакуаторной функции МП. Большинство М-холиноблокаторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер, вызывая негативные проявления со стороны центральной нервной системы: сонливость, спутанность сознания, эмоциональную лабильность, когнитивные нарушения [27]. Прием препаратов с антихолинергической активностью противопоказан также при ряде заболеваний, в частности при закрытоугольной форме глаукомы, миастении, обструктивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Кроме того, эффективность М-холиноблокаторов достаточна не у всех пациентов – частота холинорезистентных форм ГМП достигает 20% [28]. После окончания даже успешной АХТ высока вероятность рецидива заболевания: стойкий эффект лечения достигается только у каждой пятой пациентки [29].

По-видимому, причина рецидивирования симптомов ГМП после терапии – отсутствие влияния стандартной фармакотерапии на патогенетические основы ГМП, в частности на воспаление и ишемию стенки МП [20]. Соответственно, поиск патогенетических подходов к лечению ГМП, в частности его гиперсенсорных форм, представляет собой актуальную проблему современной урологии.

Основные свойства регуляторных пептидов

Регуляторные (биорегуляторные) пептиды представляют собой уникальный класс молекул, основные функции которых – обеспечение межклеточного взаимодействия, регуляция функциональной активности клеток, поддержание гомеостаза клеточных популяций и их адекватное реагирование на различные стимулы [30]. Для регуляторных пептидов характерна полифункциональность, когда одна и та же молекула способна оказывать влияние на разные биологические процессы. Свою функцию они выполняют посредством так называемого пептидного каскада – способности индуцировать синтез множества новых регуляторных молекул со своими уникальными характеристиками [31]. Регуляторные пептиды проникают в клеточное ядро, их активные локусы взаимодействуют с промоторными зонами ДНК и регулируют экcпрессию генов, ответственных за пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток [32].

Использование регуляторных пептидов в медицине берет начало с исследований В.Х. Хавинсона и В.Г. Морозова, проведенных в 1970-х годах и посвященных разработке методики экстракции из тканей животных низкомолекулярных пептидов [33]. Эти субстанции, получившие наименование «цитомедины», обладают всеми свойствами регуляторных пептидов. Для каждого органа пул этих пептидов уникален, но совпадает с пулом одного и того же органа у разных видов млекопитающих. Обнаружено еще одно важное свойство цитомединов – способность оказывать влияние не только на те ткани, из которых они выделены, но и на весь организм [34].

Первым органом, из которого получены цитомедины, стала вилочковая железа. Впоследствии эти вещества выделены из многих других органов и тканей, и значительное число из них нашли широкое применение в разных областях медицины [33]. В урологии наибольшее распространение получили лекарственные средства, созданные на основе простатических пептидов.

Фармакологические свойства простатических пептидов

Простатические пептиды впервые получены в середине 1980-х годов из предстательной железы быков и представляли собой комплекс щелочных пептидов с молекулярной массой, не превышающей 10 кДа. Исследования позволили выявить высокую биологическую активность указанных субстанций, при этом их эффекты не только проявлялись в предстательной железе, но и носили системный характер. Одно из наиболее важных свойств простатических пептидов – способность улучшать кровоток в микроциркуляторном русле. Этот эффект обусловлен несколькими факторами. Во-первых, они оказывают влияние на свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов [35, 36]. Пептиды предстательной железы способны повышать антиагрегационную активность сосудистой стенки, что препятствует адгезии тромбоцитов при повреждении эндотелия и приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов. Простатические пептиды оказывают непосредственное влияние на тромбообразование. Установлено, что частота тромбоза венул у экспериментальных животных при воздействии этих препаратов существенно ниже, чем в контрольной группе. Возможная причина повышения тромборезистентности венул – влияние простатических пептидов на биосинтез простациклина в сосудистой стенке [36]. Кроме того, у простатических пептидов обнаружена способность усиливать фибринолитическую активность крови [37, 38]. Таким образом, влияние пептидов простаты на систему гемостаза обусловлено воздействием как на процессы свертывания крови и фибринолиза, так и на тромбоцитарно-сосудистый механизм. Эти эффекты обусловливают способность пептидных биорегуляторов восстанавливать реологические свойства крови и улучшать микроциркуляцию в пораженных органах. Нормализация гемодинамики – важнейший фактор успешного лечения различных болезней. При этом у простатических пептидов обнаружено и прямое противовоспалительное действие, которое связывают с их способностью увеличивать продукцию антигистаминовых и антисеротониновых антител [39].

Важное клиническое значение имеет наличие у простатических пептидов иммунотропной активности. Установлено, что они способствуют увеличению функциональной активности Т-лимфоцитов, NK-клеток и фагоцитов [38, 40]. Такой эффект особенно важен при лечении заболеваний, проявляющихся хроническим воспалением.

У пептидов простаты выявлено прямое миотропное действие на гладкие мышцы МП. Важно отметить, что этот эффект может быть разнонаправленным и выражаться в увеличении сниженной сократительной активности детрузора и уменьшении повышенной [37, 41]. В последнем случае регулирующее действие на детрузор проявляется изменением ритма его спонтанной сократительной активности, вероятно, из-за влияния на пейсмейкерные гладкомышечные клетки детрузора [37]. Этот эффект пептидов простаты имеет важное клиническое значение, в частности при применении у пациентов с детрузорной гиперактивностью и ГМП.

Результаты экспериментальных исследований, подтвержденные затем в клинических условиях, не выявили у пептидов простаты негативного влияния на структуру и функцию каких-либо органов и систем и наличия у них мутагенного эффекта [42].

Первые данные о применении простатических пептидов в клинической практике относятся к первой половине 1990-х годов [37]. В дальнейшем их эффективность подтверждена при лечении заболеваний предстательной железы и других органов [38, 43–45].

В настоящее время среди лекарственных средств, созданных на основе экстракта предстательной железы, широкое распространение получили препараты линейки Витапрост®. Результаты многочисленных исследований показали эффективность назначения ректальных суппозиториев Витапрост® и Витапрост® Форте, а также таблеток Витапрост® у пациентов с заболеваниями предстательной железы [46–48]. Их назначение способствует снижению выраженности симптомов нижних мочевых путей, повышению качества жизни больных и сопровождается улучшением эвакуаторной функции МП.

Важная особенность простатических пептидов – возможность их использования при заболеваниях не только простаты, но и других органов, причем как у мужчин, так и у женщин. В основе такого эффекта лежит системное действие пептидов простаты, которое не зависит от пола пациента. Например, у препарата Витапрост® Форте есть показание для терапии неосложненных форм ГМП у женщин в климактерическом и постклимактерическом периодах. Весьма значимые результаты получены В.Г. Гомбергом и соавт. (2010 г.), изучавшими эффективность использования Витапрост® Форте у женщин с ГМП [49]. Под наблюдением находились 40 пациенток в возрасте 49–80 лет, которым назначали по 1 ректальному суппозиторию Витапрост® Форте ежедневно в течение 30 сут. Оценку выраженности симптомов ГМП проводили на основании дневников мочеиспускания и опросников самооценки степени беспокойства и дискомфорта до лечения, через 15 и 30 сут лечения, а также через 1 мес после его окончания. Авторы отметили снижение после завершения терапии числа императивных позывов на 46% и эпизодов ургентного недержания мочи на 69%, что сопровождалось существенным улучшением оценки пациентками состояния МП. Степень дискомфорта из-за императивных позывов снизилась в 2,1 раза, степень беспокойства – на 70%, тревоги – на 38%, влияние на повседневную жизнь симптомов, связанных с мочевым пузырем, – на 48%, удовлетворенность лечением составила 74%. Через 1 мес после окончания лечения у всех больных сохранилось достигнутое улучшение симптоматики, а емкость МП увеличилась на 20–40%. Авторы объяснили достигнутые результаты применения Витапрост® Форте снижением выраженности ишемии МП – значимого фактора патогенеза ГМП.

Длительное сохранение эффекта после окончания лечения – важная особенность клинического применения биорегуляторных пептидов, в том числе препарата Витапрост® Форте. Это свойство обусловлено каскадным принципом пептидной регуляции, когда экзогенный пептид выполняет роль триггера, запускающего выделение эндогенных пептидов по типу цепной реакции. Вследствие этого лечебный эффект регуляторных пептидов сохраняется длительное время после окончания терапии. У лекарственных препаратов на основе регуляторных пептидов имеется и другая важная особенность – невозможность передозировки, поскольку после достижения определенного порогового значения их фармакологический эффект не увеличивается.

Применение препарата Витапрост® Форте у описанной категории пациенток патогенетически обосновано, поскольку ишемия и воспаление рассматриваются как значимые факторы патогенеза ГМП. Рекомендуемая схема применения препарата – по 1 суппозиторию ректально ежедневно в течение не менее 20 сут. Далее представлены 2 клинических примера применения препарата Витапрост® Форте в клинической практике.

Клинический пример 1

Пациентка М., 55 лет. Жалобы на частое мочеиспускание, императивные позывы на мочеиспускание, эпизоды ургентного недержания мочи. Жалобы возникли в возрасте 34 лет и постепенно усиливались. Болей при мочеиспускании и его затруднения не отмечает. Больная связывает появление указанных жалоб с беременностью и родами. Менопаузальный статус. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь 1-й степени, по поводу чего постоянно принимает гипотензивные препараты. При обследовании по данным дневников мочеиспускания в среднем 14 мочеиспусканий в сутки, 3 эпизода императивных позывов, приводящих к ургентному недержанию мочи. При физикальном обследовании опущения тазовых органов не выявлено. По данным общего анализа мочи признаков мочевой инфекции нет. Остаточная моча отсутствует. Пациентке поставлен диагноз «гиперактивный МП, ургентное недержание мочи». Ранее больной неоднократно назначали М-холиноблокаторы в стандартных дозах, однако, несмотря на клиническое улучшение, из-за появления побочных эффектов лечение досрочно прекращалось. Пациентке назначен агонист β3-адренорецепторов в дозе 50 мг в сутки. Через 1 мес терапии отмечено снижение частоты мочеиспусканий в среднем до 11 в сутки, при этом сохранялись ежедневные эпизоды императивных позывов и ургентного недержания мочи. Переносимость лечения хорошая. Пациентке дополнительно назначен Витапрост® Форте по 1 ректальному суппозиторию ежедневно на ночь, на курс 20 суппозиториев. После окончания применения Витапрост® Форте отмечено значимое улучшение симптоматики – снижение частоты мочеиспусканий в среднем до 8 в сутки, императивные позывы на мочеиспускание и ургентное недержание мочи прекратились. Прием агониста β3-адренорецепторов продолжался до завершения полного 3-месячного курса лечения. Этот клинический пример показывает возможность усиления эффективности стандартной фармакотерапии при включении в комплексное лечение пациентки с ГМП средства патогенетического воздействия Витапрост® Форте.

Клинический пример 2

Пациентка Т., 60 лет. Жалобы на учащение мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание, недержания мочи нет. Болей и затруднения при мочеиспускании не отмечает. Указанные жалобы – в течение 15 лет, связывает их появление с перенесенным острым циститом. Менопаузальный статус. Значимых сопутствующих заболеваний нет. Опущение тазовых органов отсутствует. Признаков мочевой инфекции по данным общего анализа мочи нет. Остаточная моча не определяется. Пациентке поставлен диагноз ГМП. В течение последних 3 лет принимала М-холиноблокаторы в стандартных дозах с хорошим эффектом и удовлетворительной переносимостью. Длительность курсов лечения – 1–4 мес. В течение 1-й недели после окончания терапии каждый раз отмечала рецидивирование симптоматики ГМП практически до исходного уровня. Во время очередного 3-месячного курса АХТ пациентке дополнительно назначен Витапрост® Форте по 1 ректальному суппозиторию ежедневно на ночь, на курс 20 суппозиториев. Отмечено выраженное улучшение симптоматики – снижение частоты мочеиспусканий и исчезновение императивных позывов. Пациентка находилась под наблюдением на протяжении 3 мес после окончания терапии, эффект лечения сохранялся. В этом клиническом примере показана возможность пролонгирования лечебного эффекта АХТ при дополнительном назначении Витапрост® Форте.

Заключение

Патогенез ГМП – многофакторный, при этом значимая роль в нем придается нарушению кровотока и воспалению в стенке МП. Фармакологические эффекты простатических пептидов позволяют рассматривать их как средства патогенетического воздействия у пациентов с ГМП. Показания для лечения неосложненных форм ГМП у женщин в климактерическом и постклимактерическом периодах у препарата Витапрост® Форте патогенетически обоснованы и расширяют возможности лечения этой категории больных. Препарат можно использовать как в монотерапии, так и в составе комплексного лечения вместе со стандартной терапией в качестве патогенетического компонента.

Раскрытие конфликта интересов. Автор заявляет об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны АО «Нижфарм».

Disclosure of interest. The author declares no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the Nizhpharm JSC.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке АО «Нижфарм». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи автор сохранил независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the Nizhpharm JSC. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the author maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Igor V. Kuzmin

Author for correspondence.
Email: kuzminigor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7724-7832
SPIN-code: 2684-4070
Scopus Author ID: 56878681300

D. Sci. (Med.)

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. The effect of ischemia and oxidative stress on the reservoir function of the bladder.

Download (185KB)

Indexing metadata