The role of macrolides in the treatment of chronic bacterial prostatitis in the context of growing antibiotic resistance: a review

Full Text

Введение

Хронический бактериальный простатит (ХБП) является важной проблемой современной уроандрологии. Актуальность исследования обусловлена растущей частотой встречаемости ХБП среди мужчин репродуктивного и зрелого возраста, а также сохраняющимися сложностями в подборе эффективной антибактериальной терапии. В современных условиях отмечается тенденция к увеличению числа случаев резистентности уропатогенов к традиционно применяемым антибактериальным препаратам, что напрямую влияет на рост числа рецидивирующих форм заболевания.

Стратегия литературного поиска

Электронный поиск литературы осуществлен с использованием баз данных Medline, PubMed, EMBASE и китайских баз данных CNKI и WANG FANG с целью выделить исследования, имеющие отношение к анализу антибактериальной терапии ХБП. Использованы следующие ключевые слова: «хронический бактериальный простатит», «фторхинолоны», «макролиды», «джозамицин», «антибактериальная терапия», «уропатогены», «резистентность».

Цель – систематизировать данные клинических исследований и метаанализов, посвященных антибактериальной терапии ХБП.

Результаты

Диагностика и лечение ХБП являются одной из нерешенных проблем современной уроандрологии. Показатели распространенности данной патологии не имеют тенденции к снижению и в ряде случаев заболевание характеризуется рецидивирующим течением, что существенно ухудшает качество жизни мужчин с данным заболеванием [1–3].

Антибактериальная терапия действительно считается ведущим методом лечения ХБП при условии подтвержденной бактериальной этиологии согласно результатам культурального исследования секрета предстательной железы [3].

Проблема выбора оптимальной антибактериальной терапии ХБП остается значимой для современной урологии. Особую сложность представляет подбор антибактериального препарата с учетом этиологического фактора, фармакокинетических характеристик и способности проникать в ткани предстательной железы. Актуальность исследования обусловлена необходимостью разработки четких подходов к медикаментозному лечению данного заболевания для своевременного назначения адекватной терапии и достижения стойкой ремиссии [1, 2].

В последние годы наблюдается тенденция к увеличению числа пациентов с ХБП с рецидивирующим течением. Это связано с рядом факторов, таких как рост резистентности уропатогенов к традиционно применяемым антибактериальным препаратам, распространение инфекций, передаваемых половым путем, дисфункция иммунитета и др., что требует длительного и комплексного лечения [2].

Соответственно, особую значимость приобретает проблема своевременного и обоснованного выбора антибактериального средства, поскольку от этого зависит не только эффективность купирования воспалительного процесса, но и прогноз для пациента – снижение частоты рецидивов, предотвращение осложнений, восстановление репродуктивной функции и улучшение качества жизни [3].

Последние открытия в области эпидемиологии, этиологии и патогенеза простатита, по всей видимости, приведут к более индивидуальному и целенаправленному подходу в лечении, учитывающему все сопутствующие факторы при воспалительных заболеваниях предстательной железы. Кроме того, рост резистентности заставляет урологическое сообщество акцентировать внимание на новых препаратах и их сочетании с фитотерапией, что открывает целый ряд нестандартных возможностей для лечения ХБП, хотя для более полного понимания данных обстоятельств требуются дальнейшие рандомизированные исследования. Несмотря на все накопленные знания о патофизиологии инфекционно-воспалительных заболеваний предстательной железы и их взаимосвязи с другими системами и органами малого таза, все еще существуют пробелы, которые затрудняют подбор оптимального и стандартизированного антибактериального лечения ХБП. Понимание влияния всех факторов, которые потенциально могут вызывать симптомы простатита, крайне важно для постановки правильного диагноза и составления эффективного плана лечения [4].

Клиническая картина ХБП зачастую имеет множество неспецифических проявлений, а эффективность лечения напрямую зависит от правильного подбора антибактериальной терапии с учетом этиологического фактора, состояния гемодинамических, иммунологических параметров простаты и, конечно, фармакокинетических, фармакодинамических характеристик антибактериальных препаратов [5].

Эволюция антибактериальных подходов при ХБП

ХБП диктует необходимость длительных курсов антибактериальной терапии с обязательным учетом двух ключевых факторов. Во-первых, антибиотик должен обладать высокой способностью преодолевать гематопростатический барьер и накапливаться в ткани предстательной железы в терапевтических концентрациях. Во-вторых, сам орган при ХБП находится в особых условиях: паренхима железы хронически инфицирована, характеризуется сдвигом рН в щелочную сторону, а также нередко демонстрирует сниженные гемодинамические параметры (гипоперфузию, фиброзные изменения, микроциркуляторные нарушения). Следовательно, выбор препарата должен основываться не только на спектре активности и данных антибиотикограммы, но и на способности создавать эффективную концентрацию в патологически измененной и гипоперфузируемой ткани предстательной железы [1].

В связи с этим для лечения ХБП предпочтительны антибиотики с активным транспортом лекарственного средства в ткань простаты, высокой константой диссоциации, высокой растворимостью в липидах и минимальным связыванием с белками, что является оптимальными условиями для поступления антибиотика в предстательную железу [6].

К пероральным антибактериальным препаратам с таким благоприятным фармакокинетическим профилем относят фторхинолоны (ФХ), ко-тримоксазол, тетрациклины и макролиды [7–9].

ФХ являются препаратами 1-й линии лечения БП из-за их широкого спектра действия в отношении типичных уропатогенов, превосходной способности проникать в ткань предстательной железы, отличной биодоступности при пероральном приеме и низкой частоты клинических и микробиологических неудач по сравнению с альтернативными пероральными препаратами [10].

Клиническая эффективность ФХ зависит от чувствительности возбудителя, правильности выбора дозы, длительности курса лечения и соблюдения пациентом схемы приема препарата [10, 11].

Несмотря на то что ФХ являлись «золотым стандартом» лечения в современных рекомендациях, их статус пересматривается из-за растущей проблемы резистентности и развивающихся на фоне их приема нежелательных явлений [11].

К основным побочным эффектам левофлоксацина относятся тошнота, повышенная чувствительность к свету, диарея, головная боль, тендинит, разрыв сухожилий, гипер- и гипогликемия, судороги, удлинение интервала QT и периферическая нейропатия. Врачи должны с осторожностью назначать левофлоксацин пациентам с удлиненным интервалом QT в анамнезе [12]. Во время приема ФХ, левофлоксацина в частности, необходимо избегать или свести к минимуму воздействие естественного или искусственного солнечного света, чтобы снизить риск фототоксичности. Исследования последних лет также показали, что длительный прием левофлоксацина связан с повышенным риском дисбиотических нарушений, грибковых и бактериальных суперинфекций (например, псевдомембранозного колита) [13].

Известно, что ФХ могут вызывать гепатотоксичность. При этом повышение уровня ферментов может быть гепатоцеллюлярным, холестатическим или смешанным. Описаны случаи желтухи и синдрома исчезающих желчных протоков. Гепатотоксичность может сопровождаться иммуноаллергическими проявлениями, такими как лихорадка, сыпь и эозинофилия [14]. Имеются единичные сообщения о том, что ФХ, включая левофлоксацин, повышают риск развития аневризмы и расслоения аорты, что нужно учитывать при назначении ФХ пациентам с ХБП, имеющим сопутствующую патологию в анамнезе (синдромом Марфана или Элерса–Данло) [15].

Кроме того, ФХ не всегда являются препаратами терапии 1-й линии при БП. Согласно современным рекомендациям и результатам клинических исследований последних лет их статус ограничивается из-за растущей проблемы антибиотикорезистентности. Например, в регионах с уровнем резистентности уропатогенов к ФХ более 10–20% их использование в качестве эмпирической терапии не рекомендуется. В некоторых случаях при панрезистентных штаммах или наличии микст-инфекции предпочтение отдается альтернативным препаратам, например цефалоспоринам, макролидам и тетрациклинам [5, 10].

Широкий спектр действия ФХ не абсолютен, хотя они активны в отношении многих грамотрицательных микроорганизмов (Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas spp.). Некоторые представители коагулазоотрицательных стафилококков, анаэробных бактерий и внутриклеточных патогенов устойчивы к действию ФХ. В данных ситуациях активно используются антибактериальные препараты, которые проявляют активность к данным микроорганизмам (макролиды и тетрациклины) [10].

Проникновение в ткань предстательной железы – не уникальная прерогатива ФХ. Несмотря на то что ФХ создают высокие концентрации в простате, существуют конкурирующие по фармакокинетическим показателям препараты (доксициклин, миноциклин, джозамицин и др.) [16–18].

Кроме того, в исследованиях последних лет доказано, что рост резистентности и снижение эффективности проводимой антибактериальной терапии ХБП обусловлены тем, что в этиологической структуре ХБП участвует микст-инфекция, сочетающая как грамотрицательные, так и грамположительные микроорганизмы. При такой микробиологической картине антибактериальные препараты, применяемые для лечения простатита, должны быть чувствительны ко всем ассоциантам, выделенным при культуральном исследовании секрета предстательной железы [10, 17, 19].

Еще одно объяснение недостаточной эффективности антибактериальной терапии может заключаться в том, что в клинической практике урологи обычно игнорируют наличие так называемых спорных или дебатируемых бактерий в биоматериале, ориентируя свои назначения только на устранение так называемых причинных уропатогенов. Рассмотрение всех бактерий в биоматериале как потенциально причинных может увеличить потребность в комбинированной терапии [10].

Клинически предпочтительным вариантом лечения пациентов с ХБП является мультимодальный и индивидуализированный подход. Выбор такого режима лечения следует осуществлять с осторожностью, чтобы обеспечить наилучшую клиническую практику, при этом антибактериальная терапия должна быть определена согласно данным культурального исследования и индивидуальным антибиотикограммам, а также фармакокинетическим особенностям антибактериальных препаратов [20].

В современных условиях на фоне роста резистентности к антибактериальным препаратам макролиды рассматриваются как альтернативный вариант лечения ХБП вместо ФХ. Это связано с тем, что показатели резистентности к макролидам у большинства патогенов остаются относительно низкими, в то время как устойчивость к ФХ достигает более 20% [21].

Макролидные антибиотики характеризуются впечатляющим набором различных фармакокинетических и фармакодинамических свойств, которые включают высокую внутриклеточную аккумуляцию в фагоцитах и местах инфекции, в том числе в тканях предстательной железы, широкий спектр антибиотических, а также ингибирующих образование биопленок свойств, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Приведенные особенности предоставляют особые преимущества в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний предстательной железы, которые трудно поддаются медикаментозной терапии [22].

У пациентов с ХБП макролиды демонстрируют более высокие показатели микробиологического и клинического излечения по сравнению с ФХ, несмотря на то что ранее они рекомендовались для лечения специфических инфекций: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium. В связи с этим макролиды широко стали использовать как в монотерапии, так и в составе комбинированного лечения ХБП [10, 22].

В настоящее время макролиды рассматриваются как важная альтернатива лечения ХБП при неудовлетворительных предыдущих результатах лечения, микст-инфекции или грамположительной флоре в этиологической структуре, непереносимости и резистентности к ФХ [1, 18].

Роль джозамицина в урологической практике

Среди макролидов самым благоприятным фармакокинетическим профилем обладает джозамицин – 16-членный макролид, который имеет ряд преимуществ перед другими препаратами этой группы (14- и 15-членными) благодаря особенностям химической структуры, механизма действия и клинического применения. Так, 16-членная структура лактонного кольца джозамицина делает его устойчивым к эффлюкс-механизму резистентности (активное выведение антибиотика из микробной клетки), который характерен для 14- и 15-членных макролидов (например, для эритромицина, кларитромицина, азитромицина). Кроме того, джозамицин не вызывает формирования микробной резистентности MLSB-типа (модификации 50S-субъединицы рибосом, катализируемой метилазами). В России пневмококки и гемолитический стрептококк группы А устойчивы к 14- и 15-членным макролидам в 10–15% случаев, а к 16-членным – только в 5% [23].

Джозамицин – самый активный среди макролидов в отношении полирезистентных штаммов. Кроме того, доказано, что джозамицин активен в отношении некоторых эритромицин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus и коагулазонегативных стафилококков [24, 25].

По липофильности джозамицин более чем в 15 раз превосходит эритромицин. Степень связывания его с белками сыворотки составляет всего 15%, т.е. значительно ниже таковой у эритромицина (80–90%). Благодаря этому джозамицин очень хорошо проникает в различные ткани. В целом уровни препарата в тканях превышают минимальные подавляющие концентрации для чувствительных к нему возбудителей (хламидий, микоплазм, уреаплазм) [26].

Джозамицин не оказывает прокинетического действия на желудочно-кишечный тракт и слабее ингибирует печеночные оксидазы, чем другие макролиды. Он незначительно влияет на энтеробактерии, поэтому мало изменяет естественную бактериальную флору желудочно-кишечного тракта [25].

Анализ результатов фармакоэпидемиологического ретроспективного исследования спонтанных сообщений о нежелательных лекарственных реакциях, возникших при применении всех зарегистрированных в России антибиотиков класса макролидов и азалидов и представленных в электронной базе данных подсистемы «Фармаконадзор 2.0» автоматизированной информационной системы Росздравнадзора за период с 01.04.2019 по 30.11.2022, показал, что развитие осложнений фармакотерапии в большинстве случаев связано с применением азитромицина и кларитромицина. При применении джозамицина зарегистрировано в общей сложности 38 нежелательных лекарственных реакций, что оказалось меньше в 12,3 раза, чем для азитромицина, и в 4 раза, чем для кларитромицина [27].

На молекулярном уровне джозамицин селективно связывается с 50S-субъединицей рибосомы без взаимодействия с ионными каналами. Он не блокирует hERG-каналы – ключевой механизм удлинения интервала QT. В терапевтических дозах джозамицин не влияет на параметры электрокардиографии, безопасен для пациентов с сердечной недостаточностью, что позволяет использовать его у спортсменов, а также у людей с сердечно-сосудистой патологией [26].

Таким образом, макролиды занимают важное, а в последние годы и ведущее место в терапии ХБП. Их применение наиболее оправдано при наличии или подозрении на инфекцию, вызванную внутриклеточными патогенами (хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами), или микст-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью, а также при непереносимости препаратов терапии 1-й линии. Выбор конкретного макролида (джозамицина, азитромицина, кларитромицина) зависит от спектра активности, фармакокинетических свойств и профиля безопасности препарата, а также от данных индивидуальных анитибиотикограмм [10].

В последние годы российский фармацевтический рынок претерпевал определенные изменения, в том числе связанные с уходом ряда оригинальных препаратов, в частности наблюдался непродолжительный период, когда джозамицин был ограниченно доступен для отечественных пациентов. Однако в настоящее время ситуация стабилизировалась: на рынке появились качественные отечественные аналоги, обеспечивающие преемственность терапии и сохранение доступа к этой важной группе антибактериальных средств. Особое внимание исследователей и практикующих врачей привлекает препарат Джозафен® (производитель – «Фармстандарт-Лексредства»), содержащий джозамицин в дозе 500 мг. Его значимость обусловлена не только восстановлением доступности антибиотика из группы макролидов, но и доказанной биоэквивалентностью ранее использовавшемуся оригинальному препарату. Проведенные исследования фармакокинетических параметров подтверждают сопоставимость профиля всасывания, распределения, выведения препарата Джозафен® и оригинального препарата [28]. В настоящее время Джозафен® является единственным на российском рынке препаратом джозамицина, выпускаемым в дозе 500 мг¹. С клинической точки зрения ценность препарата Джозафен® определяется широким спектром антибактериальной активности, включая атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы), а также относительно благоприятным профилем безопасности, в частности низкой частотой желудочно-кишечных и аллергических нежелательных реакций. Кроме того, препарат демонстрирует устойчивость к ряду механизмов бактериальной резистентности, что повышает его эффективность в условиях растущей антибиотикорезистентности.

Обсуждение

Настоящий обзор посвящен анализу современных подходов к антибактериальной терапии ХБП с акцентом на проблему растущей резистентности уропатогенов и поиск оптимальных направлений лечения. Анализ полученных данных показывает, что ФХ долгое время считались «золотым стандартом» лечения ХБП благодаря широкому спектру действия, высокой биодоступности и способности проникать в ткань предстательной железы. Однако в последние годы их статус пересматривается из за роста резистентности уропатогенов (в ряде регионов уровень превышает 10–20%) и риска серьезных нежелательных явлений. В связи с этим возрастает значимость альтернативных групп антибиотиков, в частности макролидов, которые обладают рядом преимуществ: высокой внутриклеточной аккумуляцией, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, способностью ингибировать образование биопленок. Доказано, что макролиды в монотерапии или в комбинации с другими антибактериальными препаратами оказывают многофакторное терапевтическое действие при ХБП – не только подавляют рост патогенных микроорганизмов (включая атипичные и внутриклеточные возбудители), но и уменьшают выраженность воспалительного процесса, модулируют иммунный ответ и препятствуют формированию биопленок. При комбинированном применении с другими антибактериальными средствами (например, с ФХ или тетрациклинами) достигается синергизм действия, что особенно важно при микст-инфекциях и штаммах с множественной резистентностью.

Безопасность и эффективность макролидов как в монотерапии, так и в комбинации с ФХ при лечении ХБП убедительно подтверждены в ряде предшествующих исследований [29]. Вместе с тем нарастающая резистентность уропатогенов к ФХ и некоторым макролидам (прежде всего к азитромицину, у которого отмечается низкая активность в отношении ряда клинически значимых уропатогенов) обусловила необходимость поиска альтернативных подходов к антибактериальной терапии. В фокусе внимания оказались макролиды с более благоприятными фармакокинетическими параметрами, обеспечивающие высокую концентрацию в тканях предстательной железы и активность против резистентных возбудителей.

В исследовании, опубликованном в 2015 г. (наблюдательная программа TAURUS), проанализированы данные 1218 пациентов с хроническим простатитом, получавших лечение макролидами и/или тетрациклинами в условиях реальной клинической практики. Результаты показали высокую эффективность комбинированной терапии (97,5% случаев выздоровления или улучшения против 91,1% для макролидов и 89,1% для тетрациклинов в монотерапии). Показано, что подавляющее большинство врачей оценивают режимы терапии макролидами, тетрациклинами и их комбинацией как эффективные и хорошо переносимые, что позволяет рекомендовать их для лечения пациентов с хроническим простатитом в амбулаторной клинической практике в Российской Федерации [30]. Таким образом, макролиды являются обоснованной альтернативой ФХ в лечении ХБП. Их применение в качестве монотерапии или в комбинации с другими антибактериальными препаратами позволяет повысить эффективность лечения, снизить риск рецидивов и улучшить прогноз для пациентов, особенно при резистентных и рецидивирующих формах заболевания.

Заключение

Таким образом, анализ современных данных подтверждает обоснованность применения макролидов в лечении ХБП. Фармакокинетические свойства данной группы препаратов, в частности создание высокой концентрации в тканях предстательной железы и активность против внутриклеточных патогенов, определяют их терапевтический потенциал. Препарат Джозафен® (джозамицин), согласно имеющимся данным, демонстрирует сопоставимую с оригинальным джозамицином эффективность и безопасность, что позволяет позиционировать его как рациональную альтернативу в рамках антибактериальной терапии ХБП. При этом фундаментальным принципом лечения остается индивидуализация терапевтической стратегии.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны АО «Фармстандарт».

Disclosure of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by JSC Pharmstandard.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Х.С. Ибишев – концептуализация, методология, написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование, надзор; А.В. Иванов – написание – первоначальный вариант, исследование; М.Х. Махов – методология, курация данных, написание – первоначальный вариант.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. Kh.S. Ibishev – conceptualization, methodology, writing – a draft, reviewing, editing, supervision; A.V. Ivanov – writing – a draft, investigation; M.Kh. Makhov – methodology, data curation, writing – a draft.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке АО «Фармстандарт». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of JSC Pharmstandard. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

 

¹ Государственный реестр лекарственных средств. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx?PageSize=10&RegNumber=&OrderNumber=&OrderBy=pklimprice&OrderType=desc&INN=%d0%b4%d0%b6%d0%be%d0%b7%d0%b0%d0%bc%d0%b8%d1%86%d0%b8%d0%bd&pageNum=1&token=05687589-e9e2-4346-8019-d2a91190bce2. Ссылка активна на 10.05.2026.

About the authors

Khalid S. Ibishev

Rostov State Medical University

Author for correspondence.
Email: Ibishev22@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2954-842X

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Rostov-on-Don

Artem V. Ivanov

Southern District Medical Center

Email: Ibishev22@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9717-6277

MD, Urol.

Russian Federation, Rostov-on-Don

Murat Kh. Makhov

Berbekov Kabardino-Balkarian State University

Email: Ibishev22@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2747-3898

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Nalchik

References

Supplementary files