Antiseptics in the treatment of urological infections: pharmacological basis and clinical results. A review

Full Text

Введение

Повышение эффективности лечения инфекций мочевыводящих путей и мужских половых органов является значимой проблемой современной урологии и медицины в целом. Ее актуальность обусловлена как высокой распространенностью урологических инфекций, ухудшающих качество жизни пациентов, так и недостаточной эффективностью существующих методов профилактики и лечения [1]. Важной проблемой при лечении инфекций, в том числе урологических, остается антибиотикорезистентность, значимость которой постоянно повышается [1]. О масштабе проблемы свидетельствует принятие в 2017 г. Правительством РФ Распоряжения №2045-р «Об утверждении Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 г.» [2]. Основной причиной снижения чувствительности уропатогенов к антибактериальным препаратам считают их нерациональное и избыточное применение [3]. Вследствие этого возрастает роль альтернативных методов воздействия на уропатогенные микроорганизмы, в том числе поэтому в настоящее время все большее значение придается локальному применению антисептических средств. Последние используются для уничтожения или существенного уменьшения числа бактерий, вирусов или грибов на поверхности тканей человека: кожи, слизистых, а также раневых поверхностях [4]. Кроме того, использование антисептических средств стимулирует заживление ран и положительно влияет на пролиферацию и регенерацию клеток [5].

Отечественный антисептический препарат с высокой фармакологической активностью

Одним из широко используемых антисептических средств является препарат на основе бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония – Мирамистин®. По своему химическому строению он относится к группе катионных поверхностно-активных веществ, а именно к четвертичным аммониевым соединениям [6]. Препарат разработан отечественными учеными и разрешен к медицинскому применению [регистрационное удостоверение №ЛП-№(005744)-(РГ-RU)].

Фармакологические свойства

Мирамистин® обладает широким спектром фармакологической активности. Наиболее значимым является бактерицидный эффект, механизм которого достаточно хорошо изучен. В его основе лежит взаимодействие отрицательно заряженных фосфолипидов в мембранах микроорганизмов с положительно заряженным атомом азота [7]. Это взаимодействие инициирует процессы фрагментации и разрушения мембран бактерий, повышает их проницаемость, снижает энзиматическую активность клеток [8, 9]. Вследствие этого нарушаются процессы жизнедеятельности бактерий, что приводит к их гибели. Важной особенностью препарата Мирамистин® является избирательность действия – эффект направлен только на микроорганизмы без значимого влияния на клетки организма [6]. Это обусловливает отсутствие повреждающего действия на слизистую оболочку и кожные покровы, а также местно-раздражающего, аллергизирующего, мутагенного и токсического эффектов [6, 10]. Указанное антимикробное действие препарата направлено против не только патогенных бактерий, но и вирусов, грибов.

Антибактериальная активность препарата проявляется бактерицидным эффектом в отношении аэробных и анаэробных бактерий, в том числе резистентных к антибиотикам. Данный эффект доказан еще в 1993 г. Т.В. Васильевой и соавт., показавших, что инкубация 236 бактериальных штаммов с раствором препарата Мирамистин® в концентрации 100 мг/л в течение 18 ч приводит к гибели 90,3% микроорганизмов [11]. В дальнейшем эти данные подтверждены Е.Е. Битковой и соавт. (1995 г.), которые установили для препарата минимальную ингибирующую концентрацию 25 мг/л для таких микроорганизмов, как Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris и Klebsiella pneumoniae [12]. Установлено наличие у препарата бактерицидного эффекта in vitro в отношении инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), в частности Treponema pallidum, Trichomonas vaginalis и Neisseria gonorrhoeae [13]. Кроме того, следует отметить, что при одновременном применении препарата с антибиотиками отмечается синергичное действие, вероятно, за счет увеличения проницаемости стенки бактерий¹. Мирамистин® оказывает выраженное действие на биопленки, при этом отмечено, что он предотвращает образование новых биопленок и воздействует на уже сформировавшиеся биопленки [14]. По данным T.A. Даниловой и соавт. (2017 г.), подавление формирования биопленок проявляется уже при использовании низких концентраций водного раствора бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония (3–12 мкг/ мл), а ингибирование роста сформированной биопленки – при более высоких концентрациях (25–50 мкг/мл) [14]. Наличие у препарата антибиопленочного эффекта представляется чрезвычайно важным, поскольку именно образование биопленок рассматривают как ключевой процесс хронизации инфекционного воспаления.

Противогрибковая активность подтверждена результатами многочисленных исследований [10, 15, 16]. В работе В.А. Молочкова и соавт. (2004 г.) выявлен выраженный фунгицидный эффект в отношении 101 штамма грибов, относящихся к 13 родам. В отношении представителей рода Candida фунгицидная активность препарата превосходила таковую всех других изучаемых препаратов, в том числе нафтифина, хлорнитрофенола, нистатина и др. [15]. Отметив высокую микробиологическую эффективность и отсутствие роста резистентности грибов к препарату, авторы указали на обоснованность его применения при лечении микозов [15]. Ю.Л. Криворутченко и соавт. (2010 г.) подтвердили фунгицидное действие водного раствора препарата Мирамистин® в концентрации 0,01% (100 мг/л), причем некоторые изоляты погибали всего через 15 мин инкубации [16]. По данным A. Osmanov и соавт. (2020 г.), величина минимальной ингибирующей концентрации для грибов родов Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Penicillium spp., Mucorales spp., Neoscytalidium spp., Scedosporium spp., Alternaria alternata, Trichophyton spp. составляла 1,56–25 мг/л [10]. Подобно влиянию на бактериальные патогены, Мирамистин® эффективен в отношении как чувствительных, так и устойчивых к другим антимикотическим препаратам грибов, что позволяет рекомендовать его пациентам при неэффективности предшествующей терапии.

Противовирусная активность доказана в отношении вируса гриппа A, вируса папилломы человека, простого вируса герпеса 1 и 2-го типов, корона- и аденовирусов, ВИЧ [10, 17–19]. Противовирусный эффект реализуется, по-видимому, за счет блокирования адсорбции и пенетрации вируса в клетки хозяина и торможения репликации вирусов в уже инфицированных клетках [6].

Иммуноадъювантные свойства

Бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний оказывает прямое стимулирующее влияние на фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов, тем самым способствует активации поглотительной и переваривающей функции фагоцитов. За счет этого препарат потенцирует активность моноцитарно-макрофагальной системы [20]. Впервые о влиянии препарата на фагоцитарную активность лейкоцитов указали в 1990 г. А.Ф. Возианов и соавт. [21], В.А. Шатров и соавт. [22]. Получены данные о том, что препарат оказывает влияние на концентрацию иммуноглобулинов M, G и A в биологических жидкостях [23], нормализует функциональную активность нейтрофилов [24].

Возможности применения для лечения и профилактики урологических инфекций

За последние 30 лет проведено большое количество исследований, подтверждающих эффективность применения препарата Мирамистин® для лечения и профилактики урологических заболеваний [21, 24–36].

Хронический уретропростатит

Показано, что проведение инстилляций раствором препарата Мирамистин® в уретру повышает эффективность лечения хронического уретропростатита [21]. Результаты исследования И.М. Кириченко (2013 г.) подтвердили эти результаты [24]. При включении препарата в комплексное лечение больных хроническим уретропростатитом положительный эффект отметили 90% пролеченных пациентов по сравнению с 60% получавших только стандартную терапию [24].

Хронический уретрит

Мирамистин® использовали в качестве дополнительного лечения урогенитальной инфекции путем введения в уретру [25]. Установлено, что препарат оказывает бактерицидное действие в отношении условно-патогенных микроорганизмов, являющихся причиной развития неспецифического уретрита, а также действует как на грамположительные, так и на грамотрицательные микроорганизмы [11].

Хронический уретрит, вызванный ИППП

Ш.К. Ахмедов и соавт. (2012 г.) выявили, что добавление инстилляций уретры 0,01% раствором препарата Мирамистин® к стандартному лечению больных с урогенитальным хламидиозом повышает эффективность терапии [26]. В другом исследовании подтверждена целесообразность назначения наряду с системной и локальной терапии препаратом Мирамистин® больным с хроническим уретритом, вызванным ИППП [9]. Находящиеся под наблюдением 150 больных были случайным образом разделены на 2 группы: основную (n=110) и группу сравнения (n=40). Пациентам основной группы дополнительно проводили инстилляции препаратом Мирамистин® ежедневно на протяжении всего курса лечения, а пациентам группы сравнения инстилляции не проводили. Оказалось, что в группе сравнения лечение оказалось неэффективным в 15% случаев, тогда как в основной группе – только в 3,6% [9]. Эффективность местного применения препарата при хламидийном уретрите показана и в других исследованиях [27].

Индивидуальная профилактика ИППП

Индивидуальная (личная) профилактика – это самостоятельное применение здоровыми лицами мер, направленных на предупреждение заражения ИППП [28]. Применение 0,01% раствора препарата Мирамистин® в виде инстилляций до или после полового акта является одним из методов профилактики ИППП, эффективность которого подтверждена в нескольких исследованиях [28, 29]. Основой для использования препарата в качестве средства пре- или посткоитальной профилактики является наличие у него микробицидного действия в отношении всех возбудителей ИППП [10]. В условиях in vitro 0,01% раствор препарата Мирамистин® при прямом контакте с N. gonorrhoeae оказывал данный эффект в течение 3 мин [31]. Подобные результаты получены и для других ИППП [32, 33].

Профилактика баланопостита

Перспективным представляется использование препарата при лечении баланопостита – воспаления головки полового члена и крайней плоти, являющегося распространенным заболеванием как у взрослых, так и у детей [34]. У взрослых распространенность баланопостита оценивают в диапазоне 6–20% [35], а у пациентов с заболеваниями кожи полового члена эта величина достигает 47% [36]. Баланопостит чаще всего является проявлением локального инфекционного процесса, однако в 15–20% случаев он обусловлен наличием системных кожных заболеваний (красного плоского лишая, псориаза, эритроплазии Кейра и др.) [37]. Среди основных бактериальных агентов, вызывающих баланопостит, выделяют в первую очередь возбудители ИППП, такие как N. gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium и T. vaginalis. В этом случае баланопостит протекает, как правило, с уретритом, вызванным перечисленными возбудителями [34]. К местным факторам риска развития баланопостита относят несоблюдение гигиены препуциальной области или, наоборот, чрезмерно частую гигиеническую обработку головки и крайней плоти с применением антисептических средств, травматизацию головки и крайней плоти, фимоз, а к общим – иммуносупрессию, бесконтрольное применение антибиотиков и сахарный диабет [38]. В последнем случае этиологическим фактором баланопостита часто являются представители рода Candida [39]. Представляется оправданным использование для лечения больных баланопоститом раствора 0,01% препарата Мирамистин® для промываний головки и крайней плоти, а по окончании – их обработку 0,5% мазью² для повышения эффективности терапии. Широкий спектр действия препарата позволяет применять его в составе комплексной терапии баланопостита различной этиологии – как при бактериальных (включая возбудителей ИППП), так и при грибковых инфекциях, а также для местной обработки кожи и слизистых оболочек при системных дерматозах, сахарном диабете и иммуносупрессии.

Таким образом, Мирамистин® обладает значимым микробицидным действием, при этом он не оказывает системного действия и не приводит к развитию резистентности к антибактериальным препаратам. В ряде исследований показано, что включение препарата в комплексное лечение инфекций мочевых или половых органов не только повышает эффективность терапии, но и в ряде случаев позволяет снизить дозу системного антибиотика. Мирамистин® хорошо переносится больными, у него отсутствуют раздражающий, аллергизирующий и мутагенный эффекты. Для препарата характерна избирательность действия: он воздействует только на патогенные микроорганизмы, не влияя на ткани организма.

Для профилактики ИППП рекомендуется проведение инстилляций в мочеиспускательный канал 0,01% раствором препарата Мирамистин® с помощью урологического аппликатора в течение первых 2 ч после полового акта, а длительность инстилляции составляет 2–3 мин. При лечении хронического уретрита и уретропростатита рекомендуются инстилляции в уретру 2–3 мл 0,01% раствора препарата Мирамистин® 1–2 раза в сутки, курс лечения – 10 дней³.

Заключение

Результаты экспериментальных и клинических исследований подтверждают эффективность, хорошую переносимость и обоснованность применения антисептического средства Мирамистин® при лечении заболеваний урологического профиля. Его клиническое действие обусловлено прямым антибактериальным, противогрибковым и противовирусным эффектами, а также наличием опосредованного иммуномодулирующего и регенеративного действия. Препарат выпускается в виде раствора 0,01% во флаконах по 50 мл с урологическим аппликатором, а также в форме мази 0,5% для местного и наружного применения. Его можно использовать как в виде монотерапии, так и в составе комплексного лечения. Наличие антисептического средства Мирамистин® с доказанной микробиологической эффективностью расширяет возможности лечения урологических инфекций. Представляется целесообразным проведение дополнительных клинических исследований для расширения показаний к применению данного лекарственного препарата.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы.

Disclosure of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. И.В. Кузьмин – концептуализация, формальный анализ, написание – первоначальный вариант; М.Н. Слесаревская – формальный анализ, написание – рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. I.V. Kuzmin – сonceptualization, formal analysis, writing – original draft; M.N. Slesarevskaya – formal analysis, writing – review & editing.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке АО «Фармстандарт». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of JSC Pharmstandard. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

 

¹ Общая характеристика лекарственного препарата Мирамистин®, 0,01%, раствор для местного применения. ЛП-№(005744)-(РГ-RU).^.

² Общая характеристика лекарственного препарата Мирамистин®, 0,5%, мазь для местного и наружного применения. ЛП-№(010010)-(РГ-RU).

³ Общая характеристика лекарственного препарата Мирамистин®, 0,01%, раствор для местного применения. ЛП-№(005744)-(РГ-RU).

About the authors

Igor V. Kuzmin

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: kuzminigor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7724-7832

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Margarita N. Slesarevskaya

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: kuzminigor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4911-6018

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files