Biliary abdominal pain: from pathogenesis to clinical solutions through the lens of updated Rome V criteria. A review

Full Text

Введение

В последнее время во всем мире растет число пациентов с билиарной абдоминальной болью, ключевыми причинами которой являются дисфункция сфинктера Одди и дисфункциональное расстройство желчного пузыря (ДРЖП).

Результаты глобального эпидемиологического исследования с использованием определения функциональной билиарной боли, согласно Римскому консенсусу IV пересмотра (Римскому консенсусу IV), показали общую распространенность моторных нарушений желчевыводящих путей менее 1% [1]. Современные европейские и американские данные о распространенности билиарной дисфункции базируются в основном на количестве проведенных хирургических вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях. В США отмечается значительный рост числа холецистэктомий по поводу моторных нарушений желчевыводящих путей в 1991–2011 гг. – с 43 до 89 случаев на 1 млн населения, что намного выше показателей, наблюдаемых в международных когортах (<25 случаев на 1 млн населения) [1]. Представления об эпидемиологии дисфункции сфинктера Одди панкреатического типа основываются преимущественно на сведениях о распространенности идиопатического рецидивирующего острого панкреатита. Среди этой группы пациентов гипертензия сфинктера Одди отмечена у 25–75% пациентов [1].

В настоящее время, согласно Римскому консенсусу V, все дискинезии делятся на билиарное расстройство сфинктера Одди и ДРЖП [2].

К основным критериям ДРЖП относят:

• соответствие критериям билиарной боли;
• отсутствие камней или другой структурной патологии желчного пузыря, подтвержденное ультразвуковым исследованием (УЗИ) [2].

Подтверждающие критерии включают нормальные уровни печеночных ферментов, прямого билирубина, амилазы и липазы во время эпизода боли и персистирование симптомов, несмотря на выжидательную тактику продолжительностью не менее 3 мес [2]. При этом важной диагностической особенностью является отсутствие необходимости подтверждения сниженной фракции выброса желчного пузыря по данным холесцинтиграфии.

К основным критериям билиарного расстройства сфинктера Одди относят:

• наличие типичной билиарной боли;
• отсутствие камней и/или других структурных аномалий в желчных протоках по данным УЗИ, магнитно-резонансной томографии (МРТ), эндоскопического ультразвукового исследования (ЭУС) или компьютерной томографии (КТ);
• объективные признаки билиарной обструкции: повышение уровней печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы – АЛТ, аспартатаминотрансферазы – АСТ, щелочной фосфатазы – ЩФ) или расширение общего желчного протока [2].

Таким образом, главное изменение в Римских критериях V – смещение акцента с результатов инструментальных исследований на клинические симптомы и признаки.

Такой подход соответствует российской клинической практике, когда диагноз нарушений мототрики билиарного тракта выставляют, исходя из типичной симптоматики и оптимально достаточного комплекса диагностических исследований.

Первоначально считалось, что билиарное расстройство сфинктера Одди возникает в результате нарушения функции сфинктера, что приводит к увеличению сопротивления току желчи и повышению внутрипротокового давления [3]. Для того чтобы объяснить боль в животе гипертензией сфинктера Одди, требовались эндоскопическое подтверждение повышенного давления в сфинктере и устранение боли после проведения папиллосфинктеротомии [3]. Однако исследования не смогли продемонстрировать взаимосвязь боли в животе с повышением давления сфинктера Одди и ослаблением боли после папиллосфинктеротомии, что привело к принятию концепции ноцицептивной сенсибилизации и перекрестной сенсибилизации к другим висцеральным раздражителям в качестве более общепринятого объяснения происхождения билиарного абдоминального синдрома [3].

Данный аспект нашел отражение в обновленных Римских критериях V, согласно которым патогенез функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта рассматривается как нарушение взаимодействия по оси «головной мозг – желудочно-кишечный тракт» [2]. Имеются данные о том, что пациенты с дисфункцией сфинктера Одди характеризуются высокой степенью соматизации во взрослом возрасте, а также более чем в 4 раза частыми, чем в контрольной группе, сообщениями о насилии в детстве [4]. Тяжесть перенесенного в детстве насилия коррелировала с тяжестью соматизации в более позднем возрасте. На основе полученных данных была предложена психологическая модель дисфункции сфинктера Одди, которая легла в основу обновленных Римских критериев. Ключевым звеном патогенеза в этой модели является нарушение взаимодействия между головным мозгом и желудочно-кишечным трактом. Психосоматические факторы, по сути, запускают процесс перекрестной сенсибилизации к различным висцеральным раздражителям и обостренного восприятия пациентами болевого синдрома [2].

Дополнительными факторами, поддерживающими нарушения нормального функционирования сфинктера Одди, являются гормональные нарушения. Наиболее важным гормоном, участвующим в функционировании сфинктера Одди, является холецистокинин, выделяемый энтероэндокринными клетками в ответ на прием пищи, оказывающий прямое гормональное воздействие, а также косвенные эффекты, взаимодействуя с нервными путями, что приводит к сокращению желчного пузыря и секреции ферментов поджелудочной железой. Холецистокинин снижает базальное давление в сфинктере Одди и подавляет фазные сокращения, тем самым способствуя антероградному току [5]. Вазоактивный кишечный полипептид и оксид азота, присутствующие во внутренних нейронах сфинктера Одди, поддерживают реакцию расслабления сфинктера в ответ на холецистокинин, а также расслабляют сфинктер во время фазы приема пищи [5]. Мотилин, соматостатин и октреотид также оказывают влияние на функцию сфинктера Одди. Мотилин, секретируемый М-клетками двенадцатиперстной и тощей кишки, вызывает сокращение гладкой мускулатуры желчного пузыря и стимулирует секрецию желчи [5]. Соматостатин, присутствующий в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта, вероятно, оказывает ингибирующее действие как на сокращение желчного пузыря, так и на расслабление сфинктера Одди, что подтверждают экспериментальные исследования, согласно которым внутривенное введение 50 мкг октреотида – средства, имитирующего соматостатин, вызывает значительное повышение базального давления и частоты фазовых сокращений сфинктера Одди [6].

Результаты исследования по использованию эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии при нарушениях сфинктера Одди (Response) возрождают идею необходимости проведения сфинктеротомии при дисфункции сфинктера Одди [7], однако при отборе пациентов требуется соблюдать особую осторожность. Почти 2 десятилетия назад продемонстрировано, что благоприятные исходы после билиарной и/или панкреатической сфинктеротомии связаны скорее с клиническими характеристиками пациента, чем с размером протока и патологическими изменениями биохимических показателей [7]. Пациенты, ежедневно принимающие наркотические препараты, страдающие задержкой опорожнения желудка, в возрасте <40 лет и с нормальными результатами манометрии панкреатической части сфинктера Одди характеризовались неблагоприятными отдаленными результатами после сфинктеротомии как билиарного, так и панкреатического сегмента сфинктера Одди [7].

При этом эксперты тщательно учли ранее проведенные исследования (EPISOD, RESPOnD) и в новых критериях отменили требование о нормальном уровне амилазы и липазы, рекомендовали отказаться от обязательного проведения манометрии и исключили манометрию сфинктера Одди из поддерживающих критериев диагностики из-за ее низкой чувствительности и воспроизводимости, а также исключили необходимость проведения гепатобилиарной сцинтиграфии [2, 8–10].

Клинической ситуации, проявляющейся билиарной болью при сохранном желчном пузыре без конкрементов, которая устраняется с помощью холецистэктомии, присвоено множество терминов, включая дискинезию желчного пузыря, дискинезию желчевыводящих путей, хроническую некаменную дисфункцию желчного пузыря и хронический бескаменный холецистит. Однако все указанные термины указывают на патогенез данного расстройства, что не всегда поддается доказательству [11].

Далеко не всегда удаленные как причина возникновения боли в желчевыводящих путях желчные пузыри без конкрементов имеют двигательные нарушения, а двигательная дисфункция, наблюдаемая при многих заболеваниях, таких как желчнокаменная болезнь, ожирение и диабет, не всегда вызывает боль. Чтобы преодолеть недопонимание в терминологии, касающейся данного патологического процесса, в соответствии с номенклатурой Римских критериев V пересмотра для характеристики боли билиарного типа, которая, как предполагается, возникает из-за двигательных нарушений желчного пузыря, был предложен термин «дисфункциональное расстройство желчного пузыря» [2]. Предполагаемые патофизиологические факторы ДРЖП связаны с нарушением состава желчи в его просвете, повреждением эпителиального барьера желчного пузыря, нарушением энтерогепатической циркуляции желчных кислот, дисбиозом желчи, нарушением нервно-мышечной регуляции сокращения желчного пузыря [2]. Как оказалось, каждый из представленных факторов может нарушиться настолько, что вызовет взаимоусиливающие «цепные реакции» с другими факторами, что лишь ухудшит функциональное состояние желчного пузыря. Конечным результатом этой «цепной реакции» может стать воспаление желчного пузыря и нарушение его сократительной функции. Так, нарушение моторики желчного пузыря сопровождается застоем желчи в его просвете, что может привести к дисбиозу желчи, увеличению размеров желчного пузыря и ишемической гипоперфузии мышечного слоя стенки, что в свою очередь может способствовать нарушению барьерной функции и поддержанию воспаления эпителия, с дальнейшим нарушением моторики, формируя «порочный круг» [11]. Дополнительными механизмами, которые могут влиять на сокращение желчного пузыря, являются нарушение синтеза простагландина Е2, связанного с белком Takeda G-рецептора 5 и фактором роста фибробластов 15 [11]. В настоящее время известно, что ДРЖП и дисфункция сфинктера Одди способствуют развитию асептического воспаления в слизистой оболочке желчного пузыря – хронического бескаменного холецистита, а в дальнейшем при снижении адаптационных механизмов регуляции желчеобразования и желчеотделения инфекция проникает в желчевыводящую систему восходящим (из кишечника), гематогенным (из большого круга кровообращения) и лимфогенным путями. В свою очередь хронический воспалительный процесс в желчном пузыре (в первую очередь хронический бескаменный холецистит) и любые заболевания гепатобилиарной системы, при которых наблюдается холестаз (например, дисфункция сфинктера Одди, врожденные и приобретенные аномалии желчного пузыря и желчевыводящих протоков), рассматриваются как патогенетические факторы желчнокаменной болезни [12]. Указанную этапность заболеваний билиарной системы принято трактовать как билиарный континуум, когда у одного пациента наблюдается последовательное развитие патогенетически связанных заболеваний билиарного тракта. В концепции билиарного континуума спазм сфинктера Одди можно считать своего рода триггером билиарных заболеваний, когда нарушается отток желчи и, как следствие, формируется застой желчи с последующим прогрессированием – литогенезом [12].

Важнейшее место в современной терапии функциональных расстройств желчевыводящей системы занимают восстановление моторно-тонической функции билиарного тракта, снятие спазма сфинктера Одди и нормализация физико-химических свойств желчи для купирования болевого синдрома и улучшения качества жизни пациентов с предотвращением прогрессирования заболевания [12]. Пациентам с билиарным болевым синдромом в качестве препаратов терапии 1-й линии рекомендуется назначать спазмолитические препараты, как для купирования билиарной боли и диспепсических явлений, обусловленных спазмом гладкой мускулатуры, так и для сдерживания активности воспалительного процесса вследствие уменьшения высвобождения провоспалительных медиаторов. При формировании ДРЖП ключевой точкой приложения спазмолитиков являются как сфинктер пузырного протока, так и сама мышечная стенка желчного пузыря, а в случае дисфункции сфинктера Одди – мышечные компоненты сфинктерного аппарата [12].

При анализе имеющихся спазмолитических препаратов группа нейротропных М-холиноблокаторов (неселективные – атропин, апрофен, гиосцин, платифиллин, а также селективный блокатор М1-рецепторов – пирензепин) вызывает расслабление сфинктера Одди, а также оказывает расслабляющее действие на моторику желчевыводящих путей. Вместе с тем отсутствуют данные о влиянии данной группы препаратов на физико-химические свойства желчи [13]. Из-за недостаточной специфичности и системности холиноблокирующего эффекта нейротропных спазмолитиков большинство препаратов данной группы вызывают атропиноподобные нежелательные побочные реакции [13], и в настоящее время их применение в гастроэнтерологии ограничено.

В настоящее время имеется хорошая доказательная база исследований применения селективного миотропного модулятора моторики мебеверина при билиарной патологии. В опубликованных статьях представлены результаты, доказывающие эффективность и безопасность применения мебеверина (Дюспаталин) в устранении боли, связанной с ДРЖП и дисфункцией сфинктера Одди, в том числе после холецистэктомии, у пациентов с физико-химической и клинически выраженной стадиями желчнокаменной болезни, а также при билиарном сладже [14–16]. Заслуживают отдельного внимания результаты многоцентрового исследования «Одиссей» 2018 г., в которое были включены взрослые пациенты, страдающие спастического характера болями после холецистэктомии, которым не требовалось проведение хирургического лечения и которым была назначена терапия мебеверином (Дюспаталин) в дозе 200 мг 2 раза в сутки [14]. Первичной конечной точкой программы было определение частоты ответа на терапию мебеверином на основании самостоятельной оценки пациентом общей динамики симптомов спазма/дискомфорта в желудочно-кишечном тракте (Global Patient Assessment [GPA] – Глобальная оценка состояния пациентом) через 2 нед лечения − пациенты оценивали свое состояние по 5-балльной шкале Лайкерта. Вторичные конечные точки включали частоту ответа на терапию мебеверином в дозе 200 мг 2 раза в сутки на основании показателей GPA через 6 нед лечения, оценку динамики боли в животе и симптомов диспепсии через 2 и 6 нед лечения, описание изменений характера и формы стула через 2 и 6 нед лечения, определение изменений качества жизни через 2 и 6 нед лечения. Результаты исследования «Одиссей» демонстрируют, что терапия мебеверином (Дюспаталин) сопровождалась эффективным разрешением клинической симптоматики, ассоциированной с постхолецистэктомическими расстройствами. При лечении мебеверином отмечалась достоверная положительная динамика в купировании абдоминальной боли и симптомов диспепсии, а также в нормализации частоты и консистенции стула. Примечательно, что в этом случае уменьшались проявления как диареи, так и запора. Более выраженное изменение вышеуказанных показателей отмечено при пролонгированном (до 6 нед) приеме препарата [14].

Следовательно, исходя из имеющихся литературных данных и результатов исследования «Одиссей», курс лечения мебеверином (Дюспаталин) в течение 6–8 нед может быть оптимальной стратегией в ведении пациентов с билиарной патологией.

Согласно мнению экспертов, терапия селективным миотропным спазмолитиком мебеверина гидрохлоридом в дозе 200 мг 2 раза в день внутрь является наиболее предпочтительной стратегией за счет минимально выраженных системных эффектов [14]. В проведенном Э.П. Яковенко и соавт. исследовании (2009 г.) было показано, что 8-недельный курс комплексного лечения с включением препарата Дюспаталин приводил к достижению ремиссии у 88,7% пациентов с синдромом раздраженного кишечника и у 81,5% с функциональными расстройствами желчного пузыря и сфинктера Одди при хорошей переносимости лекарственной терапии [15].

Отдельного внимания заслуживает тот факт, что достигнутый в этом исследовании положительный терапевтический эффект сохранялся в течение 6 мес и более после окончания курса лечения [15].

Таким образом, Дюспаталин является эффективным и безопасным препаратом для лечения абдоминального болевого синдрома и диспепсических расстройств, обусловленных спастической и гипермоторной дискинезией гладкой мускулатуры пищеварительного тракта.

На фоне комплексной терапии с добавлением препарата Дюспаталин по 200 мг 2 раза в день за 20 мин до еды в течение 30 дней происходило также изменение биохимического состава желчи за счет нормализации моторики желчевыводящей системы. В пузырной и печеночной порциях желчи отмечены снижение уровня холестерина, увеличение уровня холевой кислоты и холатохолестеринового коэффициента, что было ассоциировано со снижением рисков образования конкрементов в желчном пузыре [16]. В данном исследовании выявлено, что на фоне применения препарата Дюспаталин наблюдалось повышение концентрации фосфолипидов и фосфолипидно-холестериновых коэффициентов, а также достоверное снижение концентрации исходно повышенного уровня кальция, что, по сути, оказывало положительное действие на состав желчи [16]. Аналогичные результаты получены и в другом недавно проведенном исследовании 2026 г., показавшем, что терапия мебеверина гидрохлоридом (Дюспаталин) даже коротким курсом в течение 2 нед сопровождалась устранением болевого синдрома у 87 % пациентов на 5–7-й день, у остальных 13% – на 7–8-й день лечения, уменьшением на 10,2% времени латентного периода желчного пузыря, достоверным (на 9,5%, р<0,001) снижением индекса сопротивления – основного параметра оценки состояния тонуса сфинктерных зон, возрастанием времени сокращения желчного пузыря, увеличением объема желчи, эвакуированной из пузыря, на 26,8% (р<0,05), а также нормализацией тонуса мышечной стенки желчного пузыря [17].

Полученные в исследованиях результаты были достигнуты при применении оригинального препарата мебеверина – Дюспаталин – и не гарантируют полное воспроизведение аналогичных результатов на фоне применения дженерических препаратов. По результатам сравнения профиля растворимости различных препаратов мебеверина (Дюспаталин, Ниаспам, Спарекс) отмечено, что растворение лекарственных средств в растворе с рН 4,5 было неэквивалентным: капсулы пролонгированного действия Ниаспам и Спарекс растворялись достоверно быстрее, чем референтный Дюспаталин, что объясняется ключевыми различиями в технологии производства данных препаратов [18]. В капсулах препарата Дюспаталин действующее вещество заключено в отдельные микрогранулы, при этом в дженерических средствах действующее вещество внутри капсулы содержится в виде порошка или смеси порошка и гранул, соответственно, такие различия могут оказать влияние и на клинический результат [18].

На основании изложенных данных мы предложили алгоритм диагностики и терапии пациентов с билиарной болью в животе, который приведен на рис. 1.

 

Рис. 1. Алгоритм диагностики и терапии пациентов с билиарной болью.

Fig. 1. Diagnostic and therapeutic algorithm for patients with biliary pain.

 

На I этапе следует выяснить, соответствуют ли боли в животе критериям билиарной боли. Если нет, то проводится дифференциальная диагностика с другими заболеваниями с применением лабораторных исследований, методов визуализации (УЗИ, КТ, МРТ), эндоскопии (эзофагогастродуоденоскопии, ЭУС), исследованием опорожнения желудка и переоценкой медикаментозного лечения. На время диагностического поиска назначаются терапия препаратом Дюспаталин 200 мг 2 раза в день на 4 нед и симптоматическая терапия в зависимости от сопутствующих симптомов.

Если да, то обязательно следует выяснить, есть ли камни в желчном пузыре / желчных протоках или их структурные изменения. При верификации желчнокаменной болезни проводится консультация хирурга, назначаются препарат Дюспаталин 200 мг 2 раза в день на 6–8 нед и препараты, нормализующие качество желчи, при отсутствии противопоказаний. При отсутствии выявления конкрементов в желчном пузыре следует выяснить, есть ли повышение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ или дилатация общего желчного протока. При наличии вышеперечисленных изменений наиболее вероятная причина билиарных болей – билиарное расстройство сфинктера Одди, в случае отсутствия изменений – ДРЖП.

Далее в обоих случаях используем тактику пробного безоперативного подхода в виде модификации образа жизни, назначения спазмолитика мебеверин (Дюспаталин) 200 мг 2 раза в сутки 6–8 нед, а при билиарном расстройстве сфинктера Одди возможно применение антидепрессантов (дулоксетина, амитриптилина).

Спустя 1,5–2 мес проводится оценка эффективности проводимого лечения: если эффект положительный, то терапия продолжается. При отсутствии эффекта необходимо провести коррекцию терапии. Далее переоценка медикаментозного лечения проводится еще раз через 3–4 мес. Если болевой синдром значительно уменьшился или исчез, то терапия продолжается. Если же интенсивность боли не уменьшилась или боль усилилась, то рассматривается вопрос о проведении УЗИ или ЭУС (если ранее эти обследования не были проведены). При выявлении конкрементов в желчном пузыре / желчевыводящих путях пациент направляется на холецистэктомию. При отсутствии конкрементов проводится междисциплинарное принятие решения относительно рисков и преимуществ холецистэктомии/сфинктеротомии.

Заключение

Абдоминальная билиарная боль является одной из самых частых причин обращений за медицинской помощью к гастроэнтерологам и терапевтам. Отсутствие конкретных алгоритмов принятия врачебных решений значительно затрудняет работу с данной категорией пациентов. Смещение акцентов в сторону тщательного анализа клинических симптомов в Римских критериях V позволяет значительно оптимизировать работу врачей. Практическое применение предложенного алгоритма диагностики и терапии пациента с болью в животе дает возможность упростить оказание помощи пациентам и достигать стабильных и стойких результатов в купировании болевого синдрома.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. В.А. Ахмедов – концептуализация, методология, написание – первоначальный вариант; С.Р. Абдулхаков – методология, формальный анализ; М.А. Ливзан – концептуализация, написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. V.A. Akhmedov – conceptualization, methodology, writing – original draft; S.R. Abdulkhakov – methodology, formal analysis; M.A. Livzan – conceptualization, writing – original draft, review, editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Vadim A. Akhmedov

Omsk State Medical University; Clinical Diagnostic Center

Author for correspondence.
Email: v_akhmedov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7603-8481

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Omsk;Omsk

Sayar R. Abdulkhakov

Kazan (Volga region) Federal University; Kazan State Medical University

Email: v_akhmedov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9542-3580

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kazan; Kazan

Maria A. Livzan

Omsk State Medical University

Email: v_akhmedov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6581-7017

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAMS

Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files