Adjuvant therapy in glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment: Enhancement of efficacy and mitigation of adverse events. A review

Full Text

Введение

В настоящее время агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) занимают центральное место в ведении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) и ожирением благодаря уникальному сочетанию глюкозозависимого инсулинотропного действия и выраженного анорексигенного эффекта, реализуемого через центральные и периферические механизмы [1]. Крупные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) убедительно продемонстрировали, что применение семаглутида и тирзепатида обеспечивает снижение массы тела на 10–20% от исходной, что сопоставимо с результатами бариатрической хирургии [2, 3]. Однако стремительное расширение показаний и популяции пациентов, получающих арГПП-1, выявило высокую распространенность дозозависимых гастроинтестинальных нежелательных явлений (НЯ), частота которых может достигать 40–50%, становясь одной из основных причин преждевременного прекращения терапии [4], что крайне нежелательно ввиду реального отсутствия иных альтернатив консервативного лечения ожирения. Тошнота, рвота, запор и абдоминальный дискомфорт лимитируют эскалацию дозы и снижают долгосрочную комплаентность пациентов, что создает предпосылки для поиска стратегий, направленных на модуляцию функционирования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) без ослабления метаболической эффективности основного препарата.

Патофизиологической основой гастроинтестинальной непереносимости арГПП-1 выступает выраженное замедление эвакуаторной функции желудка [5]. Этот эффект, с одной стороны, вносит значимый вклад в постпрандиальный гликемический контроль, с другой – индуцирует симптоматику функционального гастропареза, особенно в период титрации дозы [6]. Помимо замедления моторики верхних отделов ЖКТ, возможен регресс транзита по тонкой и толстой кишке, способствующий избыточному бактериальному росту, изменению композиции кишечной микробиоты в пользу протеолитических таксонов и формированию метаболической эндотоксемии, что парадоксально может лимитировать эффект снижения массы тела на отдаленных этапах терапии [7]. Компенсаторная модуляция моторики на уровне антрума и двенадцатиперстной кишки, а также таргетная коррекция состава микробиоты с целью восстановления продукции короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) рассматриваются как ключевые точки приложения адъювантной терапии.

Не менее значимая проблема, сопряженная с применением арГПП-1, – негативное влияние на гепатобилиарную систему. Подавление сократимости желчного пузыря и быстрое снижение массы тела на фоне терапии ассоциированы с перенасыщением желчи холестерином и значительным повышением риска формирования билиарного сладжа (БС) и холестериновых желчных камней [8]. Параллельные исследования механизмов энтерогепатической циркуляции желчных кислот показали, что урсодезоксихолевая кислота (УДХК) и другие гидрофильные желчные кислоты, активируя мембранный рецептор TGR5, не только улучшают реологические свойства желчи, но и напрямую стимулируют секрецию ГПП-1 и пептида YY энтероэндокринными L-клетками подвздошной и толстой кишки [9–11]. Это позволяет рассматривать УДХК не только как средство профилактики желчнокаменной болезни (ЖКБ) при быстрой потере массы тела [11], но и как потенциальный синергист инкретинового эффекта арГПП-1.

Цель исследования – обобщение имеющихся клинических и экспериментальных данных, обосновывающих применение адъювантной терапии для повышения переносимости арГПП-1, профилактики гастроинтестинальных НЯ и сохранения долгосрочной эффективности лечения.

Прокинетики в улучшении моторики верхних отделов ЖКТ

Ключевым механизмом развития тошноты, рвоты, раннего насыщения и вздутия выступает замедление опорожнения желудка, опосредованное активацией вагусных афферентов и прямой релаксацией гладкой мускулатуры фундального отдела [5, 6]. В связи с этим селективное ускорение эвакуаторной функции желудка с помощью прокинетиков рассматривается как рациональная стратегия, направленная на повышение переносимости арГПП-1 без ослабления их центрального анорексигенного действия. Накопленная к настоящему времени доказательная база позволяет очертить круг препаратов, обладающих благоприятным профилем эффективности и безопасности при симптоматическом лечении функциональных нарушений, индуцирующих симптомы диспепсии.

Фармакологический арсенал прокинетиков представлен несколькими классами, различающимися по механизму действия: антагонисты дофаминовых D2-рецепторов (метоклопрамид, домперидон), ингибиторы ацетилхолинэстеразы с дополнительной D2-блокирующей активностью (итоприд) и антагонизмом по отношению к мускариновым М1- и М2-рецепторам (акотиамид), а также агонисты серотониновых 5-HT4-рецепторов (мозаприд) [12–14]. Систематический обзор и метаанализ, включивший 38 РКИ, продемонстрировал, что прокинетики как класс статистически значимо превосходят плацебо в отношении купирования симптомов функциональной диспепсии [отношение шансов (ОШ) 0,81, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,74–0,89], однако выраженность эффекта варьирует в зависимости от конкретного препарата и оцениваемого симптома [15]. Другая метааналитическая работа подтвердила, что прокинетики значительно ускоряют эвакуаторную функцию желудка (T1/2) во всех исследованиях (среднее снижение T1/2 – 16,3 мин, 95% ДИ от -22,1 до -10,6 мин), приводя к снижению частоты симптомов диспепсии (среднее снижение – 0,25 SD, 95% ДИ от -0,37 до -0,13 SD) [16].

Наиболее сбалансированным профилем эффективности и безопасности среди доступных прокинетиков обладают итоприд и акотиамид [12–14, 17–19]. Важное преимущество этих препаратов – отсутствие клинически значимого удлинения интервала QT и риска экстрапирамидных расстройств. Такой профиль безопасности позволяет рассматривать итоприд и акотиамид как предпочтительные препараты для краткосрочного купирования симптомов диспепсии на этапе титрации дозы арГПП-1. Настоятельной потребностью остается проведение проспективных РКИ, непосредственно оценивающих эффективность и безопасность комбинированной терапии прокинетиками и арГПП-1, что позволит имплементировать эту стратегию в клинические рекомендации с высоким уровнем доказательности.

В контексте сказанного следует отметить, что использование прокинетиков не столько нивелирует эффект торможения моторики арГПП-1, сколько позволяет не прекратить, а продлить терапию из-за купирования явлений диспепсии, тошноты и рвоты. Важно подчеркнуть, что арГПП-1, обладая плейотропными эффектами, позволяет достичь ряда других метаболических эффектов, пусть и с замедлением тренда эскалации дозы, более поздним достижением цели снижения массы тела. Таким образом, управляя диспептическими явлениями с помощью прокинетика на старте терапии, врач сохраняет шансы пациента на лонгитюдное применение арГПП-1 и общий успех лечения ожирения.

Псиллиум в регуляции функции ЖКТ

Нарушения моторно-эвакуаторной функции толстой кишки и изменение состава кишечной микробиоты представляют собой закономерные последствия терапии арГПП-1, проявляющиеся клинически развитием запора, абдоминального вздутия и дискомфорта [20–22]. Замедление толстокишечного транзита наряду со снижением потребления пищевых волокон на фоне анорексигенного эффекта создает условия для протеолитической ферментации и уменьшения пула сахаролитических бактерий, что ведет к дефициту КЦЖК, в частности бутирата, необходимого для трофики колоноцитов и поддержания целостности кишечного барьера. В этом контексте псиллиум (Мукофальк®) – гидрофильная шелуха семян подорожника (Plantago ovata) – занимает особое место благодаря двойному механизму действия: в качестве механического модулятора кишечного транзита и пребиотического субстрата для микробиоты [23].

Механизм действия псиллиума основан на его уникальной способности формировать вязкий гель при контакте с водой, что замедляет всасывание глюкозы и липидов в тонкой кишке, способствуя улучшению постпрандиальной гликемии, и одновременно увеличивает объем и влажность каловых масс, облегчая их пассаж [24, 25]. В дистальных отделах толстой кишки псиллиум подвергается частичной бактериальной ферментации, что стимулирует рост сахаролитических бактерий, продуцирующих ацетат и пропионат, которые, в свою очередь, через рецепторы GPR41/GPR43 могут активировать секрецию ГПП-1 и пептида YY энтероэндокринными L-клетками [12]. В отличие от многих других ферментируемых волокон, псиллиум сохраняет гелеобразующую способность на всем протяжении толстой кишки благодаря относительно медленной деградации бактериальными ферментами, что объясняет его эффективность как при запорах, так и при диарее из-за нормализации консистенции стула.

Убедительная доказательная база подтверждает метаболические преимущества добавления псиллиума к стандартной терапии СД 2 и ожирения. Метаанализ 11 РКИ продемонстрировал, что прием псиллиума в дозе 10–15 г/сут перед едой ассоциирован со статистически значимым снижением уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) на 0,5–0,8%, глюкозы натощак и инсулина плазмы по сравнению с плацебо, причем выраженность эффекта пропорциональна исходной степени гипергликемии [25]. Более поздний метаанализ, включивший 11 РКИ у пациентов с метаболическим синдромом, СД 2 и гиперхолестеринемией, показал, что псиллиум обеспечивает дополнительное снижение общего холестерина на 0,33 ммоль/л и холестерина липопротеинов низкой плотности на 0,26 ммоль/л, а также способствует умеренной редукции систолического артериального давления [26]. Для псиллиума показано и влияние на регресс массы тела [24], поэтому его комбинация с арГПП-1 может потенцировать анорексигенный эффект и способствовать пролонгации чувства сытости после приема пищи.

Применение псиллиума обосновано не только метаболическими, но и выраженными гастроинтестинальными эффектами, позволяющими нивелировать побочные реакции арГПП-1. Систематический обзор и сетевой метаанализ, сравнивавший эффективность безрецептурных средств терапии хронического запора, подтвердил, что псиллиум значимо увеличивает частоту спонтанных дефекаций и улучшает консистенцию стула, превосходя по этим показателям докузат натрия и не уступая полиэтиленгликолю [27]. Ранее в систематическом обзоре слабительных средств при хроническом идиопатическом запоре продемонстрировали, что псиллиум ассоциирован с двукратным повышением частоты стула по сравнению с плацебо [28]. Важно подчеркнуть, что, в отличие от стимулирующих слабительных, псиллиум не вызывает тахифилаксии и безопасен для длительного применения, что особенно актуально при планировании многомесячной терапии арГПП-1. Кроме того, способность псиллиума стабилизировать консистенцию стула делает его эффективным при смешанном характере стула, когда эпизоды запора сменяются диареей вследствие быстрой эвакуации из проксимальных отделов.

Отдельные клинические преимущества применения псиллиума у пациентов, находящихся на терапии арГПП-1, реализуются у лиц с формированием симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), включая изжогу и регургитацию. Крупнейший метаанализ, обобщивший результаты 55 РКИ (n=106 395), показал, что терапия арГПП-1 значимо повышает риск симптомов ГЭРБ [отношение рисков (ОР) 2,19, 95% ДИ 1,48–3,25] по сравнению с плацебо [29]. Учитывая высокую распространенность ГЭРБ в популяции, трудно дифференцировать первичные лекарственно индуцированные симптомы этого заболевания от обострения уже имеющейся хронической болезни [30]. У пациентов, у которых симптомы ГЭРБ развиваются de novo на фоне терапии арГПП-1, оправдано рассмотрение адъювантных подходов, направленных на минимизацию симптоматики без рутинного долгосрочного назначения антисекреторных препаратов ввиду известных рисков их длительного применения, включая синдром избыточного бактериального роста (СИБР) [31, 32]. В качестве одной из эффективных мер, способных «смягчить» ситуацию, можно рассматривать включение псиллиума. Такая стратегия находит убедительное патогенетическое и клиническое обоснование в результатах проспективного исследования S. Morozov и соавт. (2018 г.), в котором оценивалось влияние обогащенной клетчаткой диеты (добавка 12,5 г растворимой клетчатки в сутки) на течение неэрозивной ГЭРБ [33]. Авторы продемонстрировали, что прием псиллиума ассоциировался с достоверным повышением минимального давления покоя нижнего пищеводного сфинктера с 5,41 до 11,3 мм рт. ст. (p=0,023), а также значительным снижением общего числа гастроэзофагеальных рефлюксов (с 67,9 до 42,4; p<0,001). Клинически это выражалось в двукратном уменьшении частоты изжоги (с 93,3 до 40% за 7 сут; p<0,001) и снижении балльной оценки по опроснику GERD-Q [33]. Таким образом, при коррекции симптомов ГЭРБ у этой категории пациентов (при отсутствии эрозивного эзофагита) назначение псиллиума может выступать в качестве действенной адъювантной опции, потенциально позволяющей снизить потребность в длительной антисекреторной терапии. Вместе с тем у больных, у которых уже была ГЭРБ в анамнезе, с эскалацией симптомов на фоне терапии арГПП-1 целесообразно назначение повторного курса антисекреторной терапии, усиленной прокинетиком, для контроля симптоматики и нормализации эвакуаторной функции желудка [34, 35].

С практической точки зрения инициация терапии псиллиумом должна проводиться одновременно с назначением арГПП-1, начиная с низкой дозы (3–5 г/сут) и постепенно титруя до 10–15 г/сут в 2–3 приема за 20–30 мин до еды, что синхронизирует пик гелеобразования с постпрандиальным подъемом гликемии. Обязательное условие – адекватная водная нагрузка (не менее 250–300 мл жидкости на 5 г псиллиума) для достижения оптимального модулирующего моторику эффекта и лаксативного действия. У пациентов с выраженной тошнотой на старте терапии арГПП-1 целесообразно временно отсрочить введение псиллиума до частичной адаптации желудка с помощью прокинетиков.

Важно отметить, что Мукофальк®, являясь лекарственным препаратом, гарантирует использование исключительно фармацевтического сырья псиллиума, прошедшего строгий многоступенчатый контроль качества в соответствии со стандартами Евросоюза, включая проверку на содержание тяжелых металлов, радионуклидов, микробиологическую чистоту и зараженность вредителями. В отличие от биологически активных добавок, это растительное сырье отвечает высоким требованиям фармацевтического производства, что исключает применение нестандартизированного псиллиума.

Масляная кислота как ключевой энергетический субстрат колоноцитов и регулятор кишечного барьера

В норме сахаролитическая микробиота толстой кишки продуцирует КЦЖК, среди которых масляная кислота (бутират) – главный энергетический субстрат для колоноцитов и ключевой регулятор целостности кишечного барьера. Применение арГПП-1 на фоне снижения потребления пищевых волокон (что характерно для пациентов) и замедления пассажа ведет к дефициту эндогенного бутирата, что проявляется повышением кишечной проницаемости, транслокацией липополисахаридов в системный кровоток и хроническим низкоинтенсивным воспалением. Экзогенное восполнение масляной кислоты в формах с таргетной доставкой (Закофальк®) в толстую кишку рассматривается как патогенетически обоснованная стратегия, направленная на восстановление трофики колоноцитов, укрепление плотных контактов эпителия толстой кишки и потенцирование инкретинового ответа на терапию арГПП-1.

Механизмы действия бутирата в контексте адъювантной терапии реализуются на нескольких уровнях. На уровне эпителия слизистой оболочки бутират служит основным источником аденозинтрифосфата, обеспечивая до 70% энергетических потребностей колоноцитов, и активирует транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию белков плотных контактов – окклюдина, клаудина-1 и ZO-1 [36, 37]. На уровне иммунной системы слизистой оболочки бутират выступает как ингибитор гистоновых деацетилаз (HDAC), подавляя активацию ядерного фактора κB и снижая продукцию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α и интерлейкин-6 [38].

Доказательная база эффективности экзогенного бутирата при метаболических нарушениях продолжает накапливаться. В ключевом РКИ прием бутирата натрия в дозе 600 мг/сут в комбинации с инулином в течение 45 сут у пациентов с СД 2 сопровождался достоверным повышением базального уровня ГПП-1 в плазме на 32% и значимым снижением концентрации С-реактивного белка [39]. K. Bouter и соавт. (2018 г.) в перекрестном исследовании с участием субъектов с метаболическим синдромом продемонстрировали, что 4-недельный курс бутирата натрия улучшал чувствительность к инсулину, измеренную методом гиперинсулинемического эугликемического клэмпа, и способствовал умеренному увеличению расхода энергии в покое [40]. Эти данные позволяют рассматривать бутират не только как нутрицевтик, но и как метаболически активный агент, способный потенцировать эффекты арГПП-1 из-за одновременного улучшения инсулиночувствительности и стимуляции инкретиновой оси.

Комбинация экзогенного бутирата и псиллиума фундаментально оправдана, так как псиллиум стимулирует рост бутират-продуцирующих бактерий и увеличивает концентрацию эндогенного бутирата в просвете толстой кишки [41]. Экзогенный бутират, доставляемый в таргетных формах с pH-зависимым высвобождением (Закофальк®), дополняет этот пул в проксимальных отделах толстой кишки, где микробная плотность и ферментативная активность могут быть недостаточными для полного покрытия потребностей колоноцитов. Сочетание двух источников бутирата – эндогенного (индуцированного псиллиумом) и экзогенного – создает оптимальный градиент концентрации вдоль всей толстой кишки, обеспечивая равномерную трофическую поддержку колоноцитов, реализуя весь спектр своих метаболических свойств.

С практической точки зрения назначение масляной кислоты в составе адъювантной терапии арГПП-1 целесообразно начинать на 1–3-м месяце терапии, когда симптомы диспепсии уже полностью купированы с помощью прокинетиков, а пациент адаптирован к приему псиллиума. Рекомендуемая стартовая доза бутирата составляет 500–750 мг/сут в 1–2 приема во время еды, с возможной титрацией до 1000 мг/сут. Терапия бутиратом характеризуется высоким профилем безопасности: при пероральном приеме в рекомендуемых дозах он не оказывает системных побочных эффектов, что крайне актуально для пациентов, находящихся на долгосрочной терапии арГПП-1.

УДХК в снижении риска развития камнеобразования и реализации гепатопротективных свойств

Применение арГПП-1 сопряжено с двумя тесно ассоциированными гепатобилиарными рисками: значительным повышением частоты БС и ЖКБ вследствие подавления сократимости желчного пузыря и быстрой мобилизации холестерина из жировой ткани, а также необходимостью воздействия на неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), которая присутствует у подавляющего большинства пациентов с ожирением и СД 2, получающих арГПП-1 [22, 42]. УДХК – гидрофильная желчная кислота, десятилетиями применявшаяся для растворения холестериновых камней и лечения холестатических заболеваний печени, в последние годы привлекла внимание как многоцелевой агент, способный одновременно решать задачи билиарной профилактики, улучшения стеатоза и воспаления при НАЖБП, а также потенцировать инкретиновый ответ на арГПП-1 через активацию рецептора TGR5 [9–11]. Это делает УДХК уникальным компонентом адъювантной терапии, подключаемым на этапе активного липолиза и долгосрочного поддержания метаболического эффекта.

Механизм снижения литогенности желчи под действием УДХК хорошо изучен. УДХК, составляя в норме не более 2–5% пула желчных кислот, при экзогенном введении становится преобладающей, замещая токсичные гидрофобные желчные кислоты. Это приводит к уменьшению секреции холестерина в желчь, десатурации желчи и формированию жидкокристаллической фазы, что препятствует нуклеации кристаллов холестерина [43, 44]. Метаанализ C. Stokes и соавт. (2015 г.), объединивший 7 РКИ с участием пациентов, быстро терявших массу тела на фоне низкокалорийных диет или бариатрической хирургии, продемонстрировал, что профилактический прием УДХК в дозе 600–1200 мг/сут снижает риск развития ЖКБ на 57% (ОР 0,43, 95% ДИ 0,26–0,72) и полностью предотвращает формирование БС [11]. Отечественный метаанализ, систематизировавший 6 исследований, показал, что Урсофальк®¹ значимо эффективнее других препаратов УДХК в растворении БС как при оценке через 3 мес терапии (ОШ 3,18, 95% ДИ 1,49–6,77), так и при 6-месячном курсе (ОШ 4,61, 95% ДИ 2,88–7,38) [45]. Отдельно стоит подчеркнуть, что исследования последних лет также показали, что УДХК позволяет улучшить метаболические параметры у пациентов (индекс массы тела, артериальное давление, контроль гликемии), потенцируя эффекты арГПП-1 [44, 46, 47].

Помимо билиарной протекции, УДХК реализует гепатопротективные эффекты, чрезвычайно актуальные для популяции пациентов с НАЖБП [48–50]. Последние крупные метаанализы и зонтичные обзоры демонстрируют воспроизводимый эффект УДХК в рамках регресса маркеров цитолиза и холестаза при НАЖБП [51, 52]. В частности, недавний зонтичный обзор, включивший 5 метаанализов, подтвердил, что наиболее выраженный эффект зафиксирован в отношении аланинаминотрансферазы [стандартизированное среднее различие (СРС) -0,36, 95% ДИ от -0,69 до -0,03] и γ-глутамилтрансферазы (СРС -0,40, 95% ДИ от -0,63 до -0,18), что указывает на значимое снижение гепатоцеллюлярного воспаления и внутрипеченочного холестаза у пациентов [52]. Помимо этого, недавно опубликованный метаанализ А.Р. Хурматуллиной и соавт. (2026 г.), включивший 8 исследований (n=729), показал, что терапия УДХК также ассоциировалась со статистически значимым снижением индекса FLI (СРС -0,58, 95% ДИ от -0,75 до -0,41), FIB-4 (СРС -0,63, 95% ДИ от -1,15 до -0,11) и APRI (СРС -0,49, 95% ДИ от -0,93 до -0,05, n=3), что говорит о благоприятном влиянии препарата на стеатоз и фиброз печени [53]. Эти результаты носят однонаправленный характер с данными, полученными в работах с применением визуализационных методов исследования стеатоза и фиброза печени [54–56].

Плейотропизм УДХК заключается также в способности нивелировать явления рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита, часто присутствующих у пациентов с ожирением и способных эскалировать на фоне терапии арГПП-1.

УДХК должна подключаться к терапии с 2–3-го месяца лечения арГПП-1 в дозе не менее 500 мг/сут или сразу при скорости снижения массы тела более 1 кг/нед, когда риск развития БС максимален [57]. При этом у пациентов с НАЖБП терапия УДХК должна рассматриваться как базисная. Рекомендуемая доза при НАЖБП выше и составляет 10–15 мг/кг в сутки, разделенная на 2–3 приема, с обязательным вечерним приемом для синхронизации с циркадным пиком синтеза холестерина. Препарат характеризуется благоприятным профилем безопасности – наиболее частым НЯ выступает послабление стула, которое в контексте склонности к запору на фоне арГПП-1 может даже рассматриваться как желательное дополнение.

Ребамипид в укреплении эпителиального барьера ЖКТ и снижении симптомов диспепсии

Замедление эвакуаторной функции желудка и дуоденальной моторики на фоне применения арГПП-1 приводит к длительному контакту алиментарных факторов и агрессивных дуоденальных компонентов (желчные кислоты и панкреатические ферменты) со слизистой оболочкой антрального отдела и двенадцатиперстной кишки, индуцируя повышение эпителиальной проницаемости и развитие низкоинтенсивного воспаления в слизистой, усугубляя диспептическую симптоматику [58]. Кроме того, у пациентов с ожирением, СД 2 и НАЖБП исходно выявляется дисфункция кишечного барьера вследствие хронического низкоинтенсивного воспаления – синдром повышенной эпителиальной проницаемости [58, 59]. Ребамипид (Ребагит®), обладая многофакторным механизмом действия, направленным на восстановление целостности слизистой оболочки, потенцирует эффект масляной кислоты в отношении укрепления плотных контактов и обеспечивает дополнительную цитопротекцию проксимальных отделов ЖКТ [60, 61].

Ребамипид стимулирует синтез эндогенных простагландинов (PGE₂, PGI₂) в слизистой оболочке желудка и тонкой кишки, улучшает микроциркуляцию и секрецию слизи, а также ускоряет заживление эпителиальных дефектов [60]. Ключевое свойство препарата – способность активировать экспрессию белков плотных контактов (окклюдина, клаудина-1, ZO-1) и подавлять провоспалительную сигнализацию через ингибирование ядерного фактора κB, что напрямую снижает парацеллюлярную проницаемость [60, 61]. В отличие от бутирата, действующего преимущественно в толстой кишке, ребамипид реализует барьер-протективный эффект на уровне желудка и всей тонкой кишки, дополняя субстратно-метаболитную ось «псиллиум – бутират» проксимальной гастроинтестинальной защитой. Кроме того, ребамипид увеличивает продукцию эпидермального фактора роста, способствуя регенерации эпителия в условиях застоя химуса и возможного дуоденогастрального рефлюкса, усугубляющего повреждение слизистой оболочки желудка [61, 62].

Фундаментальные механизмы ребамипида находят свое отражение в клинической практике, приводя к снижению выраженности постпрандиальной боли и раннего насыщения – симптомов, феноменологически близких к комплексу диспептических жалоб, характерных для НЯ арГПП-1. Согласно данным недавнего зонтичного обзора, синтезировавшего результаты 2 метаанализов (29 РКИ, n=1678), адъювантная терапия ребамипидом статистически значимо повышает эффективность купирования симптомов диспепсии (ОШ 2,95, 95% ДИ 1,04–8,37) по сравнению со стандартным лечением, включая ингибиторы протонной помпы и прокинетики [63]. При этом частота достижения терапевтического эффекта при добавлении ребамипида к терапии оказалась выше на 19,2% [63]. Хотя прямых исследований комбинации ребамипида с арГПП-1 пока не проводилось, его доказанные эффекты на проницаемость, целостность слизистой и висцеральную гиперчувствительность создают веские предпосылки для его использования в качестве адъювантного цитопротектора.

Ребамипид целесообразно назначать на этапе инициации арГПП-1 (одновременно с прокинетиком для потенцирования эффективности) в дозе 100 мг 3 раза в сутки курсами 4–8 нед (с последующими повторениями). Терапия ребамипидом характеризуется высоким профилем безопасности, что позволяет ее пролонгировать и назначать повторные курсы пациентам.

Опциональные адъюванты

Рифаксимин-α. Замедление тонкокишечного транзита, индуцируемое арГПП-1, создает предпосылки для развития СИБР, проявляющегося вздутием, флатуленцией и абдоминальным дискомфортом. Рифаксимин-α – невсасывающийся кишечный антибиотик широкого спектра с минимальной системной абсорбцией – избирательно подавляет избыточную пролиферацию бактерий в просвете тонкой кишки, не вызывая значимой резистентности при коротких курсах. Его эффективность в эрадикации СИБР и устранении ассоциированных симптомов подтверждена метаанализом, продемонстрировавшим значимое снижение выраженности вздутия по сравнению с плацебо [64]. Кроме того, в исследовании A. Lembo и соавт. (2016 г.) 2-недельный курс рифаксимина в дозе 550 мг 3 раза в сутки обеспечивал устойчивое уменьшение симптомов абдоминального дискомфорта и нормализацию консистенции стула с сохранением эффекта до 10 нед [65]. Рифаксимин может применяться коротким курсом (7–14 сут) в качестве ситуационного адъюванта у пациентов с персистирующим метеоризмом, резистентным к действию псиллиума и диетической коррекции, позволяя разорвать порочный круг «замедленный транзит – СИБР – вздутие» с последующим поддержанием эубиоза с помощью пребиотиков и масляной кислоты.

Панкреатин. Десинхронизация поступления химуса и секреции панкреатических ферментов вследствие лекарственного гастропареза на фоне арГПП-1 приводит к функциональной мальдигестии, проявляющейся стеатореей, постпрандиальным вздутием и осмотической диареей. Помимо этого, у значительной части пациентов с СД 2 исходно выявляется внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, достигающая 30–50% даже при отсутствии клинически явного хронического панкреатита [66]. Назначение микронизированного панкреатина с энтеросолюбильным покрытием компенсирует дефицит липазы, амилазы и протеаз, улучшая переваривание нутриентов и уменьшая осмотическую нагрузку на толстую кишку [67, 68]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании V. Thorat и соавт. (2012 г.) применение панкреатина в дозе 25 000–50 000 ЕД липазы на прием пищи приводило к значимому уменьшению стеатореи и вздутия [69]. В контексте адъювантной терапии пациентов, принимающих арГПП-1, панкреатин целесообразно назначать короткими курсами при появлении клинических признаков мальдигестии, а при сохраняющейся потребности может рассматриваться неопределенно длительная заместительная терапия, особенно у пациентов с сопутствующим хроническим панкреатитом или исходной внешнесекреторной недостаточностью.

Клиническое применение

Растущая распространенность клинического применения арГПП-1 при ожирении и СД 2 существенно повышает востребованность гастроэнтеролога как ключевого участника междисциплинарной команды. Ожирение сопряжено с высокой частотой коморбидной патологии пищеварительной системы, включая ГЭРБ, НАЖБП, ЖКБ, синдром раздраженного кишечника (СРК), дивертикулярную болезнь толстой кишки и многие другие [57]. Многие из этих состояний длительное время протекают субклинически, однако на фоне выраженного замедления моторики и изменения состава микробиоты под действием арГПП-1 могут манифестировать или обостряться. Своевременная диагностика и стратификация рисков со стороны пищеварительной системы до назначения арГПП-1 и в процессе терапии становятся неотъемлемой составляющей безопасного ведения такой категории пациентов, что относит эту задачу к компетенции гастроэнтеролога.

Важный аспект работы гастроэнтеролога – информирование пациента о том, что терапия арГПП-1 может приводить к эскалации симптомов уже существующих хронических заболеваний ЖКТ. В частности, замедление опорожнения желудка способно утяжелять проявления функциональной диспепсии и ГЭРБ, а замедление толстокишечного транзита – провоцировать обострение СРК с запором и дивертикулярной болезни [70]. Подавление сократимости желчного пузыря одновременно с быстрой мобилизацией холестерина увеличивает риск БС и ЖКБ, особенно у лиц с исходной НАЖБП [57]. Предварительное обследование, включающее ультразвуковое исследование органов брюшной полости, оценку характера стула и при необходимости дыхательные тесты на СИБР, позволяет выявить пациентов, нуждающихся в индивидуальном подборе адъювантной терапии, а разъяснительная работа формирует приверженность долгосрочному сопровождению.

Обсуждение

Значительное преимущество рассмотренных в обзоре адъювантных средств – их плейотропизм – способность воздействовать сразу на несколько патофизиологических мишеней, характерных для ожирения и коморбидных гастроэнтерологических заболеваний. Псиллиум, обладая доказанной эффективностью при СРК [71], рекомендован и в терапии неосложненной дивертикулярной болезни, поскольку нормализует внутрипросветное давление и улучшает эвакуаторную функцию толстой кишки. Масляная кислота, помимо укрепления кишечного барьера, демонстрирует симптоматический эффект при СРК [72] и может способствовать ремиссии дивертикулита из-за подавления локального воспаления [73]. УДХК одновременно осуществляет профилактику холелитиаза и улучшает биохимические маркеры стеатоза и воспаления при НАЖБП [11, 51, 52], модулирует кишечную микробиоту и облегчает профиль симптомов, вызванных дуоденогастральным и дуоденогастроэзофагеальным рефлюксом. Ребамипид же не только восстанавливает экспрессию белков плотных контактов, снижая повышенную эпителиальную проницаемость, факторами риска которой служат ожирение и высокожировая диета, но и продемонстрировал способность замедлять прогрессирование атрофических изменений слизистой оболочки желудка. В РКИ с участием пациентов с хроническим атрофическим гастритом ребамипид способствовал значимому уменьшению выраженности атрофии, что особенно актуально для больных с длительным анамнезом инфекции Helicobacter pylori и на фоне ожирения [74]. Таким образом, адъювантная терапия не только смягчает гастроинтестинальные НЯ арГПП-1, но и вносит самостоятельный вклад в лечение широкого спектра фоновой патологии пищеварительного тракта, что подчеркивает центральную координирующую роль гастроэнтеролога на всех этапах терапии ожирения (табл. 1).

 

Таблица 1. Обобщенная характеристика адъювантных препаратов при терапии арГПП-1 Table 1. Summary characteristics of adjuvant drugs during the arGLP-1 treatment
Препарат	Ключевой механизм	Основная цель в контексте арГПП-1	Рекомендуемый этап подключения к арГПП-1
Прокинетики	Стимуляция моторики желудка	Купирование тошноты, диспепсии в период титрации дозы	Старт терапии (курс 4 нед)
Псиллиум	Гелеобразование, пребиотический субстрат для продукции КЦЖК	Нормализация стула, стимуляция секреции эндогенного ГПП-1	С 1-го дня, постоянно
Масляная кислота	Трофика колоноцитов, укрепление плотных контактов, ингибирование HDAC	Восстановление кишечного барьера, снижение эндотоксемии, потенцирование инкретинового ответа	1–3-й месяц (кишечная реабилитация)
УДХК	Гидрофильная желчная кислота, агонист TGR5	Профилактика ЖКБ, уменьшение стеатоза и воспаления при НАЖБП, стимуляция ГПП-1	С 2–3-го месяца или сразу при быстрой потере массы тела или сопутствующей НАЖБП
Ребамипид	Цитопротекция, усиление синтеза простагландинов и белков плотных контактов	Укрепление барьера проксимальных отделов ЖКТ, потенцирование регресса диспепсии	Старт терапии (курс 4–8 нед)
Рифаксимин-α	Невсасывающийся кишечный антибиотик	Эрадикация СИБР, устранение вздутия и метеоризма	Опционально при верифицированном СИБР (короткий курс 7–14 сут)
Панкреатин	Заместительная ферментная терапия (липаза, амилаза, протеаза)	Коррекция мальдигестии, стеатореи и вздутия при внешнесекреторной недостаточности	Опционально при появлении симптомов мальдигестии
Примечание. HDAC – гистоновые деацетилазы. Note. HDAC – histone deacetylases.

 

Тактика применения базовых и опциональных адъювантов при терапии арГПП-1 представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Тактика применения базовых и опциональных адъювантов при терапии арГПП-1.

Fig. 1. Approach for using basic and optional adjuvants during the arGLP-1 treatment.

 

Заключение

Представленная в настоящем обзоре концепция адъювантной терапии при применении арГПП-1 построена на поэтапной модуляции трех взаимосвязанных патофизиологических осей – «моторика – микробиота – желчные кислоты» – и объединяет селективные прокинетики, псиллиум, масляную кислоту (бутират) и УДХК в единый терапевтический алгоритм. Анализ накопленной доказательной базы свидетельствует, что прокинетики (итоприд, акотиамид) позволяют эффективно купировать явления диспепсии на этапе инициации и титрации арГПП-1, псиллиум нормализует стул и создает субстрат для эндогенной продукции КЦЖК, масляная кислота восстанавливает целостность кишечного барьера и потенцирует секрецию эндогенного ГПП-1, а УДХК решает задачи билиарной протекции, уменьшения стеатоза и воспаления при НАЖБП, одновременно выступая в роли TGR5-опосредованного синергиста инкретинового ответа. Ребамипид может использоваться в комбинации с масляной кислотой для синергичного укрепления кишечного барьера на всем протяжении ЖКТ. Сочетание этих агентов позволяет не только купировать отдельные НЯ, но и сформировать метаболически благоприятную среду, в которой потенциал арГПП-1 может быть реализован в полной мере при значительном повышении переносимости терапии. Несмотря на убедительность патофизиологических предпосылок и наличие клинических данных по каждому из компонентов, предложенная комплексная стратегия нуждается в проспективной валидации в РКИ, непосредственно оценивающих эффективность и безопасность комбинации арГПП-1 с представленной схемой адъювантной терапии в сравнении с монотерапией арГПП-1. Вместе с тем реальная клиническая практика уже демонстрирует оправданность этого подхода на столь сложной категории пациентов.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании «Др. Фальк Фарма ГмбХ».

Disclosure of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company Falk Foundation e.V.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Д.Н. Андреев – концептуализация, методология, написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование; Ю.А. Кучерявый – концептуализация, написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. D.N. Andreev – conceptualization, methodology, writing – original draft, review and editing; Yu.A. Kucheryavyy – conceptualization, writing – original draft, review and editing.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Др. Фальк Фарма ГмбХ». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company Falk Foundation e.V. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

 

¹ Урсофальк® – референтный препарат УДХК в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС), включая Россию, а также в Европейском союзе (ЕС).

About the authors

Dmitry N. Andreev

Russian University of Medicine

Author for correspondence.
Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4007-7112

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow

Yury A. Kucheryavyy

Ilyinskaya Hospital

Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7760-2091

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Glukhovo

References

Supplementary files