Russian-made coagulation factor Xa inhibitor tedixaban: Clinical data and prospects. Results of the Expert Council meeting

Full Text

СОСТАВ ЭКСПЕРТНОГО СОВЕТА

Варданян Аршак Варданович – д-р мед. наук, доц., проф. каф. хирургии, трансплантологии и прикладной онкологии ФГАОУ ДПО РМАНПО, Москва, Российская Федерация

Золотухин Игорь Анатольевич – проф. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. отд. фундаментальных и прикладных исследований в сердечно-сосудистой хирургии, проф. каф. факультетской хирургии №1 Института хирургии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (Пироговский Университет), исполнительный секретарь Ассоциации флебологов России, Москва, Российская Федерация

Ломакин Никита Валерьевич – д-р мед. наук, зав. отд. неотложной кардиологии, гл. кардиолог ФГБУ ДПО ЦГМА, зав. каф. кардиологии ФГАОУ ДПО РМАНПО, Москва, Российская Федерация

Отделенов Виталий Александрович – канд. мед. наук, нач. отд. рациональной фармакотерапии и анализа лекарственного обеспечения ФГБУ «НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова», доц. каф. клинической фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала ФГАОУ ДПО РМАНПО, Москва, Российская Федерация

Сагалова Ольга Игоревна – д-р мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней ФГБОУ ВО ЮУГМУ, гл. внештатный специалист по инфекционным болезням Минздрава России в Уральском федеральном округе, Челябинск, Российская Федерация

Сучков Игорь Александрович – д-р мед. наук, проф., проф. каф. сердечно-сосудистой хирургии, рентгенэндоваскулярной хирургии и лучевой диагностики, проректор по научной работе и инновационному развитию ФГБОУ ВО РязГМУ, президент Ассоциации флебологов России, вице-президент Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов, гл. вед. сосудистый хирург Минздрава Рязанской области (Рязань)

Сычев Дмитрий Алексеевич – акад. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. Центра геномных исследований мирового уровня – Центра предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», зав. каф. клин. фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала ФГАОУ ДПО РМАНПО, президент Евразийской ассоциации клинической фармакологии и фармаконадзора, гл. внештатный специалист клин. фармаколог Минздрава России, засл. деят. науки РФ, Москва, Российская Федерация

Хаертынов Халит Саубанович – д-р мед. наук, доц., проф. каф. детских инфекций ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ», гл. внештатный специалист по инфекционным болезням Минздрава России Республики Татарстан, Казань, Российская Федерация

Чуланов Владимир Петрович – д-р мед. наук, зам. дир. по научной работе и инновационному развитию ФГБУ НМИЦ ФПИ, гл. внештатный специалист по инфекционным болезням Минздрава России, Москва, Российская Федерация

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз подкожных вен и тромбоэмболию легочной артерии, остаются одной из наиболее актуальных проблем современной клинической медицины. Тромбоэмболия легочной артерии является одной из ведущих причин смерти в остром периоде заболевания, а ВТЭО в целом характеризуются высокой распространенностью и сопровождаются значительной нагрузкой на систему здравоохранения. В Российской Федерации ежегодно регистрируют около 160–200 тыс. новых случаев ВТЭО. Кроме того, ВТЭО развиваются при широком спектре заболеваний, поэтому с ними сталкиваются врачи практически всех клинических специальностей [1].

За последние десятилетия значительный прогресс в профилактике и лечении ВТЭО связан с внедрением антикоагулянтной терапии (АКТ) и особенно прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). Благодаря предсказуемой фармакокинетике, фиксированному режиму дозирования и отсутствию необходимости в рутинном лабораторном мониторинге ПОАК стали основой современной АКТ [2].

Несмотря на значительные успехи современной АКТ, разработка новых ингибиторов фактора Xa сохраняет свою актуальность. Это обусловлено необходимостью совершенствования фармакологических свойств антикоагулянтов, расширения терапевтических возможностей, экономической целесообразностью и развитием отечественной фармацевтической науки. Одной из таких разработок является тедиксабан – оригинальный ингибитор фактора Xa, разработанный и выпускаемый по полному производственному циклу в РФ.

18 мая 2026 г. в Москве состоялось заседание Экспертного совета «Российский ингибитор Ха фактора свертывания крови тедиксабан: клинические данные и перспективы».

Цель заседания – обсуждение клинических данных по применению тедиксабана, его фармакологических преимуществ, перспектив расширения зарегистрированных показаний, а также определение приоритетных направлений дальнейших исследований и расширения его клинического применения.

Предпосылки создания и особенности тедиксабана

Одним из центральных вопросов заседания стало обсуждение места тедиксабана среди современных ингибиторов фактора Xa и предпосылок его создания. Несмотря на широкое внедрение ПОАК, разработка новых препаратов этого класса остается актуальной задачей, что связано как с необходимостью дальнейшего совершенствования фармакологических характеристик антикоагулянтов, так и с развитием отечественной фармацевтической науки и технологий.

Тедиксабан представляет собой первый оригинальный отечественный ингибитор фактора Xa, разработанный методом молекулярного докинга [3]. При создании молекулы особое внимание уделено достижению высокой аффинности к фактору Xa. По степени сродства к фактору Xa тедиксабан превосходил существовавшие на тот момент аналоги, включая ривароксабан и апиксабан. Препарат создан компанией ООО «Авексима Диол» и зарегистрирован под торговым наименованием Димолегин¹. Его разработка сопровождалась полным циклом доклинических и клинических исследований. Весь цикл синтеза фармацевтической субстанции и производства готовой лекарственной формы реализован на территории РФ.

В 2026 г. Всемирная организация здравоохранения присвоила препарату международное непатентованное наименование тедиксабан. В настоящее время он зарегистрирован в Евразийском экономическом союзе, включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и зарегистрирован для профилактики ВТЭО после эндопротезирования крупных суставов и тромботических осложнений у пациентов с COVID-19¹.

Фармакологические особенности препарата

Эксперты также обсудили практическое значение фармакокинетических особенностей препарата. Тедиксабан характеризуется высокой аффинностью к фактору Xa, длительным периодом полувыведения, позволяющим применять препарат 1 раз в сутки, а также предсказуемым фармакокинетическим профилем, не требующим проведения рутинного лабораторного мониторинга¹. Эти особенности имеют важное практическое значение и могут способствовать повышению удобства применения препарата и приверженности пациентов терапии.

Метаболизм тедиксабана осуществляется преимущественно с участием изофермента CYP2C9 системы цитохрома P450, что следует учитывать при оценке потенциальных межлекарственных взаимодействий¹.

В доклинических исследованиях тедиксабан отнесен к IV классу токсичности (малотоксичные соединения). Не выявлено признаков генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности, а также подтверждено отсутствие влияния препарата на фертильность и эмбриональное развитие (в исследованиях на крысах).

Антикоагулянтную активность тедиксабана оценивали по концентрации препарата, при которой протромбиновое время увеличивалось более чем в 2 раза. По сравнению с ривароксабаном аналогичный эффект достигался при концентрации препарата, в 7 раз меньшей, что свидетельствует о высокой антикоагулянтной активности тедиксабана.

Клинические данные: опыт применения в ортопедии

Первые клинические исследования тедиксабана проведены у пациентов после эндопротезирования крупных суставов. Выбор этой когорты обусловлен высоким риском ВТЭО, сохраняющимся в течение нескольких недель после операции, что делает ее оптимальной моделью для клинической оценки антикоагулянтных препаратов.

В многоцентровом исследовании II фазы, включившем 240 пациентов в 13 клинических центрах, изучали применение тедиксабана в дозах 40 и 60 мг/сут для профилактики ТГВ после эндопротезирования коленного сустава. Продолжительность терапии составляла 12 дней, в качестве препарата сравнения использовали далтепарин натрия. Тедиксабан в дозе 60 мг продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению как с дозой 40 мг, так и с далтепарином натрия при сопоставимой частоте геморрагических осложнений во всех группах (Clinical Trials.gov NCT 05189002).

Эффективность и безопасность тедиксабана дополнительно изучены в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы, проведенном в 8 клинических центрах. В исследование включили 215 пациентов после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. Тедиксабан в дозе 60 мг 1 раз в сутки сравнивали с эноксапарином натрия в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Частота ТГВ составила 3,74% в группе тедиксабана и 7,41% – в группе эноксапарина натрия, что подтвердило эффективность тедиксабана в профилактике ВТЭО по сравнению с референтным препаратом. Больших кровотечений в группе тедиксабана не зарегистрировано, тогда как в группе эноксапарина натрия отмечен 1 такой случай. Результаты исследования подтвердили эффективность тедиксабана в профилактике ВТЭО после эндопротезирования крупных суставов при сопоставимом профиле безопасности [4].

Тедиксабан в профилактике тромботических осложнений при COVID-19

Эксперты отметили, что коронавирусная инфекция сопровождается выраженными нарушениями системы гемостаза. Повреждение сосудистого эндотелия вирусом SARS-CoV-2 в сочетании с гипервоспалительной реакцией приводит к активации коагуляционного каскада и значительному повышению риска венозных и артериальных тромбозов. Среди пациентов отделений интенсивной терапии частота венозных тромбозов достигает 36–46%, артериальные тромбозы регистрируются у 1–5% больных [5–7]. В связи с этим антикоагулянтная профилактика стала одним из ключевых компонентов терапии пациентов с COVID-19. Особое значение она имеет у мультиморбидных больных со среднетяжелым течением COVID-19, получающих лечение как в амбулаторных условиях, так и в стационаре, а также у госпитализированных пациентов со среднетяжелой формой заболевания.

Важной частью обсуждения стали результаты многоцентрового проспективного рандомизированного контролируемого исследования, в котором оценивались эффективность и безопасность тедиксабана в сравнении с эноксапарином натрия у госпитализированных пациентов с COVID-19. В группу тедиксабана рандомизированы 198 пациентов, в группу эноксапарина натрия – 202 пациента. Согласно результатам исследования в группе тедиксабана не зарегистрировано ни одного тромботического эпизода, тогда как в группе эноксапарина натрия тромботические осложнения зарегистрированы в 3,61% случаев (7 пациентов). Кроме того, в группе тедиксабана отсутствовали крупные и клинически значимые некрупные кровотечения, тогда как в группе эноксапарина натрия их частота составила 1,0% (2 пациента) [8]. Результаты исследования послужили основанием для включения тедиксабана в действующие клинические рекомендации Минздрава России по диагностике и лечению COVID-19 [9].

Перспективы расширения клинического применения

В рамках заседания обсуждались перспективные направления дальнейшего клинического изучения тедиксабана. Одним из наиболее значимых направлений названо применение препарата у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего при фибрилляции предсердий. Отмечено, что эта категория является одной из наиболее многочисленных среди пациентов, получающих длительную АКТ, а накопленный опыт применения других ингибиторов фактора Xa может служить основой для планирования исследований тедиксабана в кардиологии. При планировании дальнейших исследований ключевыми задачами остаются выбор оптимальной дозировки и определение наиболее подходящих когорт пациентов.

Одним из перспективных направлений дальнейших исследований эксперты назвали оценку эффективности тедиксабана не только в профилактике, но и в лечении развившихся ВТЭО. По мнению участников заседания, расширение доказательной базы позволит более точно определить место препарата в современной антитромботической терапии.

Благоприятный профиль безопасности, продемонстрированный в клинических исследованиях [8, 10], поддерживает дальнейшее изучение препарата при новых показаниях.

Отмечено, что в ближайшей перспективе ожидается выпуск новой таблетированной формы тедиксабана, содержащей 60 мг действующего вещества в 1 таблетке. По мнению участников заседания, появление новой лекарственной формы станет важным этапом дальнейшего развития препарата и позволит повысить удобство его применения в клинической практике.

Фармакогенетика и персонализированная АКТ

Одной из тем заседания стали возможности применения фармакогенетических подходов при выборе ПОАК. Эксперты отметили, что для тедиксабана уже выполнено фармакогенетическое исследование с использованием технологии in silico-прогнозирования активности изоферментов системы CYP450 и транспортных белков. Результаты исследования показали, что тедиксабан преимущественно метаболизируется через изофермент CYP2C9, что отличает его от апиксабана и ривароксабана, для которых основным путем метаболизма является CYP3A. Кроме того, существенную роль в фармакокинетике препарата играет P-гликопротеин. Полиморфизмы гена ABCB1 могут влиять на скорость достижения и величину максимальной концентрации тедиксабана в плазме крови [11].

Согласно позиции экспертов полученные результаты создают предпосылки для включения тедиксабана в алгоритмы персонализированного выбора ПОАК с учетом фармакогенетических особенностей пациента. Дальнейшие исследования позволят определить место тедиксабана в алгоритмах персонализированного выбора ПОАК.

Итоговые положения экспертного совета

• Появление оригинального отечественного селективного ингибитора фактора Xa с полным циклом разработки и производства в РФ является важным этапом развития отечественной АКТ.
• Результаты завершенных клинических исследований подтвердили эффективность и благоприятный профиль безопасности тедиксабана при зарегистрированных показаниях. Фармакологические особенности препарата, включая длительный период полувыведения, возможность однократного применения в сутки и отсутствие необходимости в рутинном лабораторном мониторинге, определяют его практическую ценность для клинического применения.
• Приоритетными направлениями дальнейшего развития клинической программы тедиксабана являются расширение зарегистрированных показаний, включая применение препарата у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также изучение его эффективности при лечении ВТЭО.
• Фармакогенетические особенности тедиксабана создают предпосылки для его включения в алгоритмы персонализированного выбора ПОАК и дальнейшего развития персонализированной АКТ.

Практическое значение

Заседание экспертного совета позволило обобщить результаты клинического применения тедиксабана, определить ключевые направления дальнейших исследований и сформировать единое экспертное мнение относительно перспектив развития препарата. Представленные данные свидетельствуют о последовательном расширении доказательной базы тедиксабана и создают основу для дальнейшего изучения его возможностей в различных областях клинической практики.

¹ Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Димолегин®. ЛП-№(014151)-(РГ-RU).

References

Supplementary files