Background. Recent advances in targeted chemotherapy have led to improved outcomes in patients with breast cancer (BC) and reduced overall mortality. Neoadjuvant chemotherapy (NAC) is used to reduce the degree of invasion and dissemination in the body in cancer patients. The traditional approach of assessing serial echocardiography detects significant changes in left ventricular ejection fraction (LV EF) and provides limited predictive sensitivity and specificity for continuous cardiac monitoring. Algorithms for assessing the state of the cardiovascular system, proposed in the world literature, include the assessment of LV EF, tissue Doppler sonography, and the determination of serum biomarker levels. However, the use of this approach in clinical routine practice is limited due to low cost-effectiveness and awareness of physicians.
Aim. To conduct a comprehensive assessment systolic and diastolic function, deformity, myocardial tissue harmonics and levels of cardiac biomarkers as a tool for predicting and stratifying the risk of CAH.
Materials and methods. The prospective study included 72 patients with a confirmed diagnosis of BC during NAC, who underwent a comprehensive assessment of the cardiovascular system at the Bakulev National Medical Research Center for Cardiovascular Surgery, as a continuous cardiac monitoring in the period from March 2021 to February 2022, the average age of all patients was 47.9±11.9 years, the stages of the tumor process varied between I and IV. Clinical research methods included the collection of clinical and anamnestic data and sequential analysis of echocardiographic parameters and the level of serum biomarkers. All patients underwent 2D and M-mode echocardiography, pulsed wave Doppler to determine the velocity of blood flow through the mitral valve and TD for the right and left ventricles in accordance with the recommendations of the American Society of Echocardiographers (ASE). LV systolic and diastolic function was assessed according to the ASE clinical guidelines. Peak longitudinal deformation of the LV and the left atrium in various projections was analyzed using the Qlab workstation (Philips Qlab, version 10.5, CMQ; Philips Healthcare, Bothell, Washington, USA). Serum levels of cardiac biomarkers such as brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and ST-2 protein (growth stimulating factor) were also analyzed. Fasting blood was used to determine the level of soluble ST-2 and NT-proBNP before NAC, at the intermediate and final stages. Soluble ST-2 was measured using ELISA (R/D Systems, Minneapolis, Minnesota) and NT-proBNP using electrochemiluminescent immunoassay (Elecsys proBNP, Roche Diagnostics, Indianapolis, Ind.) according to the manufacturer's instructions.
Results. In our study, we assessed early changes in the LV myocardium during NAC in patients with BC. As can be seen from the figure, the level of both markers begins to increase already during NAC with a subsequent increase after the end of therapy. Thus, NT-ProBNP increased from 74.4±25 pg/ml to 98.9±22 pg/ml at the intermediate stage and to 110.7±21 pg/ml at the final stage. ST-2 increased from 25±4.5 ng/ml to 29±3 ng/ml (p=0.00001) and 31±3 ng/ml. In some patients (24%), at the final stage of the examination, the level of NT-proBNP had pathological values and exceeded 124 pg/ml. The situation is different with LV EF – which in group 1 decreases by 11%, and in group 2 by only 6%, but nevertheless significantly. Indicators of LV diastolic function suffer on the background of taking NAC, the main indicators that increased after NAC were the volumes of the left atrium in both groups, the E/A ratio and the systolic filling fraction. Early diastolic lateral wall velocity significantly decreased only in the group with an excessive increase in NT-proBNP after NAC. For other indicators, there was a trend of deterioration in diastolic function. The results of changes in the parameters of LV and left atrium myocardial deformation before and after NAC are also presented. We observe a significant deterioration in overall myocardial deformity and deformity in various positions after NAC. In the analysis of serum biomarkers, the percentage increase in NT-proBNP correlated with the deterioration of LV EF (Spearman coefficient -0.34). A deterioration in the NT-proBNP biomarker of more than 10% has a prognostic value of severe NAC cardiotoxicity with χ2=7.17. With multiple regression, a model was obtained where the combination of the following indicators had statistical significance. The degree of change in the other marker ST-2 had significant correlations with the degree of change in CSR, LA volume, total longitudinal strain, strain and strain rate in 4- and 2-chamber studies, as well as LA strain rate. All 72 patients with BC initially had intact LV systolic function before NAC. During NACT, at the stage of the interim study, an increase in the CSR index was noted (p=0.02 compared with the outcome), immediately after the end of the NACT course, further progression of the CSR index was observed (p=0.006 compared with the initial value). EF at the interim study decreased by 4.5% and after the end of NAC by 8.3%.
Conclusion. Based on our results, taking into account the entire patient population, NAC undoubtedly causes changes in systolic and diastolic function, a decrease in wall velocity and LV and LA myocardial deformity, and an increase in serum biomarkers. The most sensitive and specific marker of subclinical LV myocardial dysfunction is indicators of diastolic function and deformation of the LV and LA myocardium, as well as the level of serum biomarkers – NT-proBNP and ST-2. The variety of clinical manifestations of cardiotoxicity, the long latency period and the progressive nature of the disease emphasize the need for early screening and long-term follow-up of patients after chemotherapy. This algorithm for comprehensive assessment of the cardiovascular system can become a more widely used non-invasive method and an effective tool in predicting a high risk of cardiotoxicity.
Обоснование. Недавние достижения в области таргетной химиотерапии привели к улучшению исходов у пациенток с раком молочной железы (РМЖ) и снижению общей смертности. Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) используется для уменьшения степени инвазии и процессов диссеминации в организме у онкологических пациентов. Традиционный подход с помощью оценки серийной эхокардиографии выявляет значительные изменения фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и обеспечивает ограниченную прогностическую чувствительность и специфичность при непрерывном кардиомониторинге. Алгоритмы оценки состояния сердечно-сосудистой системы (ССС), предложенные в мировой литературе, включают оценку ФВ ЛЖ, тканевую допплерографию (ТД) и определение уровней сывороточных биомаркеров. Однако применение данного подхода в клинической рутинной практике ограничено из-за низкой экономической эффективности и осведомленности врачей.
Цель. Провести комплексную оценку показателей систолической и диастолической функции, деформации, тканевой гармоники миокарда и уровней кардиоспецифических биомаркеров в качестве инструмента прогнозирования и стратификации риска кардиотоксичности, ассоциированной с химиотерапией.
Материалы и методы. В проспективное наблюдательное исследование включены 72 пациентки с подтвержденным диагнозом РМЖ во время проведения НАХТ, которым проведена комплексная оценка ССС в ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» в качестве непрерывного кардиомониторинга в период с марта 2021 по февраль 2022 г., средний возраст всех пациенток составил 47,9±11,9 года, стадии опухолевого процесса варьировали между I и IV. Клинические методы исследования включали в себя сбор клинико-анамнестических данных и последовательный анализ эхокардиографических параметров, а также уровень сывороточных биомаркеров. Всем пациентам проводились 2D- и М-режимы эхокардиографии, импульсно-волновая допплерография для определения скорости кровотока через митральный клапан и ТД для правого и левого желудочков в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографистов (ASE). Согласно клиническим рекомендациям ASE оценена систолическая и диастолическая функция ЛЖ. Пиковая продольная деформация ЛЖ и левого предсердия (ЛП) в различных проекциях проанализирована с помощью рабочей станции Qlab (Philips Qlab, версия 10.5, CMQ; Philips Healthcare, Ботелл, Вашингтон, США). Также проводился анализ сывороточных уровней кардиоспецифических биомаркеров, таких как мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) и белок ST-2 (стимулирующий фактор роста). Кровь натощак использовали для определения уровня растворимого ST-2 и NT-proBNP до проведения НАХТ, на промежуточном и конечном этапе. Уровень растворимого ST-2 измеряли с использованием метода ELISA (R/D Systems, Миннеаполис, Миннесота) и NT-proBNP с использованием метода электрохемилюминесцентного иммуноанализа (Elecsys proBNP, Roche Diagnostics, Индианаполис, Индиана) в соответствии с инструкциями производителя.
Результаты. В нашем исследовании мы оценили ранние изменения миокарда ЛЖ во время проведения НАХТ у пациенток с РМЖ. Уровень содержания обоих маркеров начинает увеличиваться уже во время проведения НАХТ с последующим увеличением после окончания терапии. Так, NT-proBNP с 74,4±25 пг/мл увеличился до 98,9±22 пг/мл на промежуточном этапе и до 110,7±21 пг/мл на конечном этапе. ST-2 увеличился с 25±4,5 нг/мл до 29±3 нг/мл и 31±3 нг/мл. У части (24%) пациентов на конечном этапе обследования уровень NT-ProBNP имел патологические значения и превышал 124 пг/мл. По-другому обстоит дело с ФВ ЛЖ – которая в 1-й группе снижалась на 11%, а во 2-й группе – всего лишь на 6%, но тем не менее значимо. Показатели диастолической функции ЛЖ страдают на фоне приема НАХТ, основными показателями, увеличившимися после НАХТ, оказались объемы ЛП в обеих группах, отношение Е/А и фракция систолического наполнения. Ранняя диастолическая скорость по боковой стенке достоверно уменьшалась только в группе с чрезмерным повышением NT-proBNP после НАХТ. Также представлены результаты изменения показателей деформации миокарда ЛЖ и ЛП до и после НАХТ. Мы наблюдаем значимое ухудшение показателей общей деформации миокарда и деформацию при различных позициях после НАХТ. При анализе сывороточных биомаркеров процент прироста NT-proBNP коррелировал с ухудшением ФВ ЛЖ (коэффициент Спирмана -0,34, р<0,05). Ухудшение по биомаркеру NT-proBNP более 10% имеет прогностическое значение выраженной кардиотоксичности НАХТ с χ2=7,17, р=0,008. При множественной регрессии получена модель, где сочетание указанных показателей имело статистическое значение. Степень изменения маркера ST-2 имела достоверные корреляционные связи со степенью изменения конечно-систолического объема (КСО), объема ЛП, общей продольной деформации, деформации и скорости деформации при 4- и 2-камерном исследовании, а также скорости деформации ЛП. Все 72 пациентки с РМЖ исходно до проведения НАХТ имели сохранную систолическую функцию ЛЖ. Во время НАХТ на этапе промежуточного исследования отмечается увеличение индекса КСО (р=0,02 по сравнению с исходным значением), сразу после окончания курса НАХТ наблюдалось дальнейшее прогрессирование индекса КСО (р=0,006 по сравнению с исходным значением). ФВ при промежуточном исследовании снизилась на 4,5% и после окончания НАХТ – на 8,3%.
Заключение. На основании наших результатов, принимая во внимание всю популяцию пациентов, НАХТ, несомненно, вызывает изменения систолической и диастолической функции, снижение скоростных показателей стенок и показателей деформации миокарда ЛЖ и ЛП, увеличение уровней сывороточных биомаркеров. Наиболее чувствительным и специфичным маркером субклинической дисфункции миокарда ЛЖ являются показатели диастолической функции и деформации миокарда ЛЖ и ЛП, также уровень сывороточных биомаркеров – NT-proBNP и ST-2. Многообразие клинических проявлений кардиотоксичности, длительный период скрытого течения и прогрессирующий характер заболевания подчеркивают необходимость раннего скрининга и продолжительного динамического наблюдения за пациентами после химиотерапии. Данный алгоритм комплексной оценки ССС может стать более широко используемым неинвазивным методом и эффективным инструментом в прогнозировании высокого риска кардиотоксичности.