Consilium MedicumConsilium MedicumConsilium MedicumConsilium Medicum2075-17532542-2170Consilium Medicum94672ArticlesСтатьиReview ArticlePersonalized medicine: clinical pharmacologist’s opinionПерсонализированная медицина: взгляд клинического фармакологаSychevD. AСычевД. А

д-р мед. наук, проф., проф. РАН, чл.-кор. РАН, проректор по развитию и инновациям ФГБОУ ДПО РМАНПО, зав. каф. клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО

dmitry.alex.sychev@gmail.comShuevG. NШуевГ. Н

аспирант каф. клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО, врач-терапевт клиники ФГБОУ ДПО РМАНПО

shuevgrigorii@gmail.comTorbenkovE. SТорбенковЕ. С

аспирант каф. клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО

torbenkov_egor@mail.ruAdrijanovaM. AАдрияноваМ. А

ассистент каф. терапии и подростковой медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО

mawalusa@gmail.comRussian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian FederationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России15012017191VOL 19, NO1 (2017)ТОМ 19, №1 (2017)616828122021Copyright ©; 2017, Consilium MedicumCopyright ©; 2017, ООО "Консилиум Медикум"2017Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/94672

Currently, clinical pharmacogenetics is a promising technology of personalized medicine. This makes it possible to assess risk factors for the development of the disease and adverse drug reactions better. Single nucleotide polymorphisms of the ADME determine an individual pharmacological response. We studied the role of CYP2C9*3 in response to warfarin, the association between CYP2C9 and NSAID-gastropathies, the association between CYP2D6*4 and the biotransformation of tricyclic antidepressants, the association between CYP2C19*2 and the efficacy of clopidogrel, the association between SLCO1B1*5 and statin-induced myopathies. We showed ethnic features of the distribution of allelic variants of genes. We proposed the module "Pharmacogenetics" in the framework of the introduction of computerized decision support systems. Thus, pharmacogenetic testing is a promising tool for personalized medicine, to improve the quality of therapy.

В настоящее время клиническая фармакогенетика является перспективной технологией персонализированной медицины, позволяющей индивидуализировать подход к оценке факторов риска развития заболевания, их профилактики и лечения с применением лекарственных средств (ЛС). Индивидуальный фармакологический ответ на ЛС определяется однонуклеотидными полиморфизмами в генах, кодирующих белки - участники биотрансформации ЛС в организме человека. Нами изучена роль полиморфного маркера CYP2C9*3 в ответе на варфарин, полиморфизма гена CYP2C9 в развитии НПВП-гастропатии, аллельного варианта CYP2D6*4 в замедлении биотранформации трициклических антидепрессантов, CYP2C19*2 в снижении эффективности клопидогрела, полиморфизма SLCO1B1*5 в частоте нежелательных лекарственных реакций статинов и др. Также нами показаны этнические особенности распределения аллельных вариантов генов. Предложен модуль «Фармакогенетика» в рамках внедрения компьютеризированных систем поддержки принятия решений. Таким образом, фармакогенетическое тестирование - перспективный инструмент персонализированной медицины, готовый к активному внедрению в клиническую практику с целью повышения эффективности и безопасности медикаментозной терапии.

SNPpharmacogeneticsclinical pharmacologySNPgenesingle nucleotide polymorphismcytochrome P450transporteradverse drug reactionsфармакогенетикаклиническая фармакологиягеноднонуклеотидный полиморфизмцитохром Р450транспортерынеблагоприятные побочные реакцииBlobel B. Translational medicine meets new technologies for enabling personalized care. Stud Health Technol Inform 2013; 189: 8-231.Минздрав разработал стратегию вхождения России в персонализированную медицину. URL: http://medportal.ru/mednovosti/news/2012/12/10/personal/Стратегия научно - технологического развития России до 2035 года утверждена указом президента РФ. URL: http://sntr-rf.ru/events/strategiya-nauchno-tekhnologicheskogo-razvitiya-rossii-do-2035-goda-utverzh..Стратегия развития медицинской науки в РФ до 2025 года. https://www.rosminzdrav.ru/documents/5413-rasporyazhenie-pravitelstva-rossiyskoy-federatsii-ot-28-de..Johnson J.A, Cavallari L.H. Pharmacogenetics and cardiovascular disease implications for personalized medicine. Pharmacol Rev 2013; 65 (3): 987-1009.Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. Под ред. В.Г.Кукеса, Н.П.Бочкова М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.Кукес В.Г., Сычев Д.А., Аль-Ахмед Фейсал, Дмитриев В.А. Влияние индивидуальных особенностей пациентов на риск развития нежелательных лекарственных реакций. Вестн. Росздравнадзора. 2011; 6: 59-63.Иващенко Д.В., Русин И.В., Грачев А.В., и др. Распространенность полиморфизмов генов VKORC1, CYP2C9 и CYP4F2 среди российских пациентов с высоким тромботическим риском, получающих варфарин в амбулаторных условиях. Профилактическая и клиническая медицина. 2013; 1: 100-5.Сычев Д.А., Гаврисюк Е.В., Аль-Ахмад Фейсал. Как сделать терапию варфарином максимально эффективной и безопасной. Сердце. 2012; 5: 264-71.Сычев Д.А., Кукес В.Г. Отечественный опыт применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина: реальная возможность для российского врача // Consilium Medicum. 2013; 15 (10): 111-5.Гаврисюк Е.В., Сычев Д.А., Казаков Р.Е. и др. Опыт использования фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина в поликлинических условиях. Тихоокеанский мед. журн. 2015; 1: 60-2.Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Кропачева Е.С. и др. Полиморфизм генов CYP2C9 и VKORC1 и антикоагулянтное действие аценокумарола у российских пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Вестн. Российской академии медицинских наук. 2011; 3: 7-9.Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В. и др. Полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1 не ассоциированы с развитием кровотечений при применении орального антикоагулянта аценокумарола у российских пациентов с высоким тромбоэмболическим риском. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2012; 6: 886-8.Обжерина А.Ю., Сычев Д.А., Казаков Р.Е. и др. Носительство аллеля CYP2C9*3 прогнозирует развитие желудочно - кишечных кровотечений у пациентов с эрозивно - явзенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки при длительном применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Ремедиум. 2011; 4: 144.Кукес В.Г., Иванец Н.Н., Сычев Д.А. и др. Влияние генетического полиморфизма CYP2D6 и MDR1 на эффективность и безопасность терапии антидепрессантами у пациентов с депрессивными расстройствами в условиях психиатрического стационара. Психиатрия и психофармакотерапия. 2013; 15 (5): 11-5.Кукес В.Г., Иванец Н.Н., Сычев Д.А., Псарева Н.А. Фармакогенетика системы цитохрома Р-450 и безопасность терапии антидепрессантами. Биомедицина. 2014; 1: 67-80.Ташенова А.И., Исмагилов Т.Г., Савельева М.И. и др. Влияние полиморфизма гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин, на развитие неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях стационара психиатрического профиля. Биомедицина. 2010; 4: 46-50.Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей). М.: Литех, 2011.Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Каркищенко В.Н. и др. Частота полиморфных маркеров CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 среди русской популяции и сравнение распространенности CYP2C19*2 у пациентов с ищемической болезнью сердца, получающих клопидогрел, и здоровых добровольцев. Биомедицина. 2013; 1: 117-21.Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Андреев Д.А., Прокофьев А.Б. Значение фармакогенетического тестирования по CYP2C19 для персонализации применения антиагрегантов в кардиологической практике. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2013; 4: 404-8.Мирзаев К.Б., Казаков Р.Е., Смирнов В.В. и др. Влияние метаболической активности изофермента CYP3A4 и полиморфных маркеров гена CYP2C19 на антиагрегантный эффект клопидогрела у больных с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2015; 4: 344-54.Арсланбекова С.М., Сычев Д.А., Казаков Р.Е. и др. Взаимосвязь особенностей дозирования варфарина с активностью CYP2C9, оцененной по содержанию лозартана и его метаболита Е-3174 в моче у пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Кардиология. 2013; 12: 21-4.Арсланбекова С.М., Сычев Д.А., Мирзаев К.Б. и др. Активность цитохрома Р450 (CYP2C9), оцененная по лозартановому тесту, как прогностический фактор подбора терапевтической дозы варфарина у пациентов в отдаленные сроки после протезирования клапанов сердца. Рос. кардиол. журн. 2015; 10: 70-4.Денисенко Н.П., Сычев Д.А., Сизова Ж.М. и др. Частота полиморфизмов гена CYP2C19, ассоциированных с измененным фармакологическим ответом на ингибиторы протонной помпы, у российских пациентов с язвенной болезнью. Молекулярная медицина. 2015; 5: 58-61.Sychev D.A, Denisenko N.P, Sizova Z.M et al. The frequency of CYP2C19 genetic polymorphisms in Russian patients with peptic ulcers treated with proton pump inhibitors. Pharmacogenomics Pers Med 2015; 8: 111-4.Кантемирова Б.И., Сычев Д.А., Стародубцев А.К. и др. Предварительные результаты популяционного исследования полиморфизма гена CYP2D6 у детей разных этнических групп, проживающих в Астраханском регионе. Кубанский научный медицинский вестн. 2012; 1: 63-7.Almazroo O.A, Miah M.K, Venkataramanan R. Drug Metabolism in the Liver. Clin Liver Dis 2017; 1: 1-20.Lancaster C.S, Bruun G.H, Peer C.J et al. OATP1B1 polymorphism as a determinant of erythromycin disposition. Clin Pharmacol Ther 2012; 5: 642-50.Link E, Parish S, Armitage J et al. SEARCH Collaborative Group. SLCO1B1 variants and statin - induced myopathy a genome wide study. N Engl J Med 2008; 8: 789-99.Sychev D.A, Shuev G.N, Chertovskih J.V et al. The frequency of SLCO1B1*5 polymorphism genotypes among russian and sakha (yakutia) patients with hypercholesterolemia. Pharmacogenomics Pers Med 2016; 9: 59-63.Чертовских Я.В., Шуев Г.Н., Попова Н.В. и др. Полиморфизм гена SLCO1B1, ассоциированный с развитием миопатии при приеме статинов, у пациентов с гиперлипидемией русских и якутов (саха). Молекулярная медицина. 2016; 1: 54-8.Сычев Д.А., Корж А.В., Грачев А.В., Князева Г.П. Частота генотипов по аллельному варианту SLCO1B1*5, ассоциированному c высоким риском развития миопатий при применении статинов, у российских пациентов с гиперлипидемиями. Биомедицина. 2011; 4: 135-7.Шуев Г.Н., Сычев Д.А., Хохлов А.А. и др. Частота встречаемости генотипов аллельного варианта гена SLCO1B1*5 у российских пациентов с гиперлипидемией при приеме статинов и без них. Молекулярная медицина. 2014; 2: 25-8.Сычев Д.А., Шуев Г.Н., Прокофьев А.Б. Прикладные аспекты фармакогенетического тестирования по SLCO1B1*5 для прогнозирования развития статин - индуцированной миопатии и персонализации применения статинов. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2013; 6: 698-700.Rozhkov A, Sychev D.A, Kazakov R.E. ABCB1 polymorphism and acenocoumarol safety in patients with valvular atrial fibrillation. Int J Risk Saf Med 2015; 27: 15-6.Сычев Д.А., Синицина И.И., Захарова Г.Ю., Савельева М.И. и др. Практические аспекты применения апиксабана в клинической практике: взгляд клинического фармаколога. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2015; 2: 209-16.Chertovskikh Y.V, Malova E.U, Maksimova N.R et al. VKORC1 polymorphisms and warfarin maintenance dose in population of Sakha (Yakuts). Int J Risk Saf Med 2015; 27: 17-8.Иващенко Д.В., Русин И.В., Грачев А.В. и др. Распространенность полиморфизмов генов VKORC1, CYP2C9 и CYP4F2 среди российских пациентов с высоким тромботическим риском, получающих варфарин в амбулаторных условиях. Профилактическая и клиническая медицина. 2013; 1: 100-5.Арсланбекова С.М., Голухова Е.З., Сычев Д.А. и др. Особенности подбора терапевтических доз варфарина у пациентов с полиморфизмом гена VKORC1-G3673A, после протезирования клапанов сердца, в условиях полифармакотерапии. Бюл. НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Сердечно - сосудистые заболевания. 2014; 3S: 130.Ivashchenko D, Rusin I, Sychev D, Grachev A. The frequency of CYP2C9, VKORC1, and CYP4F2 polymorphisms in russian patients with high trombotic risk. Medicina (Kaunas, Lithuania) 2014; 12: 517-21.Чикало А., Грознова И., Имагилов Т. и др. Генетический предиктор реакции гиперчувствительности немедленного типа, вызванных бета - лактамными антибиотиками. Врач. 2013; 3: 87-8.Грознова И.Е., Чикало А.О., Бердникова Н.Г. и др. Ассоциация полиморфизма гена IL-4 Ralfa с развитием реакций гиперчувствительности немедленного типа на бета - лактамные антибиотики. Молекулярная медицина. 2013; 1: 51-3.Грознова И.Е., Сычев Д.А., Бердникова Н.Г., Чикало А.О. Генетические предикторы лекарственной аллергии на бета - лактамные антибиотики. Биомедицина. 2013; 1: 123-9.Кантемирова Б.Р., Сычев Д.А. Персонализированная фармакотерапия у детей на основе изучения индивидуальной скорости биотрансформации лекарств. Врач. 2013; 7: 25-7.Мирзаев К.Б., Маммаев С.Н., Гафуров Д.М. и др. Распространенность полиморфного маркера CYP2C19*2 (СG681A, RS4244285) и его значение для персонализации фармакотерапии в популяции горцев Дагестана. Рос. мед. вести. 2014; 2: 57-62.Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.А. и др. Клинико - экономический анализ применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования непрямого антикоагулянта варфарина в клинической практике. Медицинская генетика. 2013; 1: 36-9.Назаренко Г.И., Пающик С.А., Отделенов В.А. и др. Оптимизация профилактики венозных тромбозов и эмболий в стационаре с использованием информационных технологий. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2014; 4: 425-31.Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Яшина Л.П., и др. Разработка онтологии технологических карт ведения пациентов многопрофильного стационара при моделировании медицинских технологических процессов. Искусственный интеллект и принятие решений. 2014; 2: 68-77.