РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЯ КАК МЕТОД ВАЛИДАЦИИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ МИШЕНЕЙ В ЛЕЧЕНИИ ФИБРОЗА

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

РНК-интерференция (RNAi) – эволюционно консервативный механизм подавления экспрессии генов, основанный на деградации мРНК под действием малых интерферирующих РНК (siRNA). Открытие этого механизма стало не только мощным инструментом для фундаментальных исследований в биологии, но и открыло новые перспективы для терапевтической медицины. С точки зрения эффективности и безопасности терапия с помощью siRNA представляет собой многообещающую альтернативу традиционным фармацевтическим подходам. В отличие от традиционных фармакологических методов, которые часто характеризуются системной токсичностью и низкой специфичностью, терапия на основе siRNA позволяет селективно подавлять гены, ассоциированные с патологиями, обеспечивая высокоточное воздействие и низкую токсичность. Особый интерес представляет применение siRNA для модуляции активности макрофагов – ключевых эффекторов врожденного иммунитета, играющих центральную роль в развитии фиброза печени. Благодаря высокой пластичности макрофаги способны поляризоваться в провоспалительный (M1) или противовоспалительный (M2) фенотипы, что определяет их вклад в прогрессирование или регресс фиброза. Эпигенетические модификации и подавление ключевых регуляторов поляризации (таких как EGR2, IRF5, IRF3, TLR4, HAS2) с помощью siRNA позволяют целенаправленно изменять их функциональное состояние. В данном обзоре систематизированы современные данные о роли макрофагов в патогенезе фиброза печени и перспективах использования siRNA-терапии для управления их активностью. Обсуждаются стратегии прецизионного воздействия на ключевые молекулярные мишени, что открывает новые возможности для разработки патогенетически обоснованных методов лечения.

Об авторах

А. С Микаелян

Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН

Москва, Россия

Н. Халимани

Сколковский институт науки и технологии

Москва, Россия

В. В Федорова

Сколковский институт науки и технологии

Москва, Россия

Ю. В Котелевцев

Сколковский институт науки и технологии

Email: y.kotelevtsev@skoltech.ru
Москва, Россия

Список литературы

  1. Fire A., Xu S., Montgomery M.K., Kostas S.A., Driver S.E., Mello C.C. // Nature. 1998. V. 391. P. 806–811. https://doi.org/10.1038/35888
  2. Hannon G.J. // Nature. 2002. V. 418. P. 244–251. https://doi.org/10.1038/418244a
  3. Zhu Y., Zhu L., Wang X., Jin H. // Cell Death Dis. 2022. V. 13. P. 644. https://doi.org/10.1038/s41419-022-05075-2
  4. Jadhav V., Vaishnaw A., Fitzgerald K., Maier M.A. // Nat Biotechnol. 2024. V. 42. P. 394–405. https://doi.org/10.1038/s41587-023-02105-y
  5. Egli M., Manoharan M. // Nucleic Acids Res. 2023. V. 51. P. 2529–2573. https://doi.org/10.1093/nar/gkad067
  6. Whitehead K.A., Dorkin J.R., Vegas A.J., Chang P.H., Veiseh O., Matthews J., Fenton O.S., Zhang Y., Olejnik K.T., Yesilyurt V., Chen D., Barros S., Klebanov B., Novobrantseva T., Langer R., Anderson D.G. // Nat Commun. 2014. V. 5. P. 4277. https://doi.org/10.1038/ncomms5277
  7. Nair J.K., Willoughby J.L., Chan A., Charisse K., Alam M.R., Wang Q., Hoekstra M., Kandasamy P., Kel’in A.V., Milstein S., Taneja N., O’Shea J., Shaikh S., Zhang L., van der Sluis R.J., Jung M.E., Akinc A., Hutabarat R., Kuchimanchi S., Fitzgerald K., Zimmermann T., van Berkel T.J., Maier M.A., Rajeev K.G., Manoharan M. // J. Am. Chem.Soc. 2014. V. 136. P. 16958–16961. https://doi.org/10.1021/ja505986a
  8. Hu B., Zhong L., Weng Y., Peng L., Huang Y., Zhao Y., Liang X.J. // Signal Transduct Target Ther. 2020. V. 5. P. 101. https://doi.org/10.1038/s41392-020-0207-x
  9. Belgrad J., Fakih H.H., Khvorova A. // Nucleic Acid Ther. 2024. V. 34. P. 52–72. https://doi.org/10.1089/nat.2023.0068
  10. Padda I.S., Mahtani A.U., Patel P., Parmar M. // Small Interfering RNA (siRNA) Therapy / In: StatPearls Publishing. 2025. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK580472/
  11. Lu D., Dou F., Gao J. // Drug. Discov. Ther. 2025. V. 19. P. 131–132. https://doi.org/10.5582/ddt.2025.01031
  12. Younossi Z.M., Golabi P., Paik J.M., Henry A., Van Dongen C., Henry L. // Hepatology. 2023. V. 77. P. 1335–1347. https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000004
  13. Vonderlin J., Chavakis T., Sieweke M., Tacke F. // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2023. V. 15. P. 1311– 1324. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2023.03.002
  14. Halimani N., Nesterchuk M., Andreichenko I.N., Tsitrina A.A., Elchaninov A., Lokhonina A., Fatkhudinov T., Dashenkova N.O., Brezgina V., Zatsepin T.S., Mikaelyan A.S., Kotelevtsev Y.V. // Cells. 2022. V. 11. P. 2498. https://doi.org/10.3390/cells11162498
  15. Wynn T.A., Vannella K.M. // Immunity. 2016. V. 44. P. 450–462. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.02.015
  16. Pakshir P., Hinz B. // Matrix Biol. 2018. V. 68–69. P. 81–93. https://doi.org/10.1016/J.MATBIO.2018.01.019
  17. Wen Y., Lambrecht J., Ju C., Tacke F. // Cell. Mol. Immunol. 2021. V. 18. P. 45–56. https://doi.org/10.1038/s41423-020-00558-8
  18. Veremeyko T., Yung A.W.Y., Anthony D.C., Strekalova T., Ponomarev E.D. // Front Immunol. 2018. V. 9. P. 2515. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02515
  19. Mills C.D., Kincaid K., Alt J.M., Heilman M.J., Hill A.M. // J. Immunol. 2000. V. 164. P. 6166–6173. https://doi.org/10.4049/jimmunol.164.12.6166
  20. Murray P.J. // Annu. Rev. Physiol. 2017. V. 79. P. 541– 566.
  21. Shapouri-Moghaddam A., Mohammadian S., Vazini H., Taghadosi M., Esmaeili S.-A., Mardani F., Seifi B., Mohammadi A., Afshari J.T., Sahebkar A. // J. Cell. Physiol. 2018. V. 233. P. 6425–6440. https://doi.org/10.1002/jcp.26429
  22. Ajay C. // Circ. Res. 2010. V. 106. P. 1559–1569. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.110.216523
  23. Rath M., Müller I., Kropf P., Closs E.I., Munder M. // Front Immunol. 2014. V. 5. P. 532.
  24. Macrophage Polarization - Mini-Review // Bio-Rad. https://www.bio-rad-antibodies.com/macrophage-polarization-minireview.html
  25. Orecchioni M., Ghosheh Y., Pramod A.B., Ley K. // Front Immunol. 2019. V. 10. P. 1084.
  26. Murray P.J., Allen J.E., Biswas S.K., Fisher E.A., Gilroy D.W., Goerdt S., Gordon S., Hamilton J.A., Ivashkiv L.B., Lawrence T., Locati M., Mantovani A., Martinez F., Mege J., Mosser D., Natoli G., Saeij J., Schultze J., Shirley K.A., Sica A., Suttles J., Udalova I., van Ginderachter J.A., Vogel S., Wynn T. // Immunity. 2014. V. 41. P. 14–20. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.008
  27. Jablonski K.A., Amici S.A., Webb L.M., Ruiz-Rosado J. de D., Popovich P.G., Partida-Sanchez S., Gueraude-Arellano M. // PLoS One. 2015. V. 10. e0145342. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145342
  28. Daniel B., Czimmerer Z., Halasz L., Boto P., Kolostyak Z., Poliska S., Berger W.K., Tzerpos P., Nagy G., Horvath A., Hajas G., Cseh T., Nagy A., Sauer S., Francois-Deleuze J., Szatmari I., Bacsi A., Nagy L. // Genes Dev. 2020. V. 34. P. 1474–1492. https://doi.org/10.1101/gad.343038.120
  29. Liao J., Hargreaves D.C. // Genes Dev. 2020. V. 34. P. 1407–1409. https://doi.org/10.1101/gad.345140.120
  30. Pan T., Zhou Q., Miao K., Zhang L., Wu G., Yu J., Xu Y., Xiong W., Li Y., Wang Y. // Theranostics. 2021. V. 11. P. 1192–1206. https://doi.org/10.7150/thno.48152
  31. Krausgruber T., Blazek K., Smallie T., Alzabin S., Lockstone H., Sahgal N., Hussell T., Feldmann M., Udalova I.A. // Nat. Immunol. 2011. V. 12. P. 231–238. https://doi.org/10.1038/ni.1990
  32. Weiss M., Blazek K., Byrne A.J., Perocheau D.P., Udalova I.A. // Mediators Inflamm. 2013. V. 2013. P. 245804. https://doi.org/10.1155/2013/245804
  33. Saliba D.G., Heger A., Eames H.L., Oikonomopoulos S., Teixeira A., Blazek K., Androulidaki A., Wong D., Goh F.G., Weiss M., Byrne A., Pasparakis M., Ragoussis J., Udalova I.A. // Cell Rep. 2014. V. 8. P. 1308–1317. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.07.034
  34. Almuttaqi H., Udalova I.A. // FEBS J. 2019. V. 286. P. 1624–1637. https://doi.org/10.1111/FEBS.14654
  35. Paun A., Bankoti R., Joshi T., Pitha P.M., Stäger S. // PLoS Pathog. 2011. V. 7. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1001246
  36. Paun A., Reinert J.T., Jiang Z., Medin C., Balkhi M.Y., Fitzgerald K.A., Pitha P.M. // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. P. 14295–14308. https://doi.org/10.1074/jbc.M800501200
  37. Hedl M., Yan J., Witt H., Abraham C. // J. Immunol. 2019. V. 202. P. 920–930. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1800226
  38. Viola A., Munari F., Sánchez-Rodríguez R., Scolaro T., Castegna A. // Front. Immunol. 2019. V. 10. P. 1462. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01462
  39. Guiteras J., Ripoll É., Bolaños N., De Ramon L., Fontova P., Lloberas N., Cruzado J.M., Aràn J.M., Aviñó A., Eritja R., Gomà M., Taco R., Grinyó J.M., Torras J. // Mol. Ther. Nucleic Acids. 2021. V. 24. P. 807–821. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.03.019
  40. Alzaid F., Lagadec F., Albuquerque M., Ballaire R., Orliaguet L., Hainault I., Blugeon C., Lemoine S., Lehuen A., Saliba D.G., Udalova I.A., Paradis V., Foufelle F., Venteclef N. // JCI Insight. 2016. V. 1. https://doi.org/10.1172/jci.insight.88689
  41. Sun K., Qu J., Chen J., Dang S., He S., Zhang J., Xie R., Wang Y., Zhang J. // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2017. V. 33. P. 168–173.
  42. Günthner R., Anders H.J. // Mediators Inflamm. 2013. V. 2013. P. 731023. https://doi.org/10.1155/2013/731023
  43. Petro T.M. // J. Immunol. 2020. V. 205. P. 1981–1989. https://doi.org/10.4049/jimmunol.2000462
  44. Petrasek J., Dolganiuc A., Csak T., Nath B., Hritz I., Kodys K., Catalano D., Kurt-Jones E., Mandrekar P., Szabo G. // Hepatology. 2011. V. 53. P. 649–660. https://doi.org/10.1002/hep.24059
  45. Iracheta-Vellve A., Petrasek J., Gyongyosi B., Satishchandran A., Lowe P., Kodys K., Catalano D., Calenda C.D., Kurt-Jones E.A., Fitzgerald K.A., Szabo G. // J. Biol. Chem. 2016. V. 291. P. 26794–26805. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.736991
  46. Yanai H., Chiba S., Hangai S., Kometani K., Inoue A., Kimura Y., Abe T., Kiyonari H., Nishio J., Taguchi- Atarashi N., Mizushima Y., Negishi H., Grosschedl R., Taniguchi T. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018. V. 115. P. 5253–5258. https://doi.org/10.1073/pnas.1803936115
  47. Farlik M., Reutterer B., Schindler C., Greten F., Vogl C., Müller M., Decker T. // Immunity. 2010. V. 33. P. 25–34. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2010.07.001
  48. Moore T.C., Petro T.M. // FEBS Lett. 2013. V. 587. P. 3014–3020. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2013.07.025
  49. Freed S.M., Baldi D.S., Snow J.A., Athen S.R., Guinn Z.P., Pinkerton T.S., Petro T.M., Moore T.C. // FEBS Lett. 2021. V. 595. P. 2665–2674. https://doi.org/10.1002/1873-3468.14200
  50. Lu Y.C., Yeh W.C., Ohashi P.S. // Cytokine. 2008. V. 42. P. 145–151. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2008.01.006
  51. Fitzgerald K.A., Kagan J.C. // Cell. 2020. V. 180. P. 1044–1066. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.041
  52. Leifer C.A., Medvedev A.E. // J. Leukoc. Biol. 2016. V. 100. P. 927–941. https://doi.org/10.1189/jlb.2MR0316-117RR
  53. Takaoka A., Yanai H., Kondo S., Duncan G., Negishi H., Mizutani T., Kano S., Honda K., Ohba Y., Mak T.W., Taniguchi T. // Nature. 2005. V. 434. P. 243– 249. https://doi.org/10.1038/nature03308
  54. Kolb J.P., Casella C.R., SenGupta S., Chilton P.M., Mitchell T.C. // Sci. Signal. 2014. V. 7. https://doi.org/10.1126/scisignal.2005442
  55. Gudowska M., Gruszewska E., Panasiuk A., Cylwik B., Flisiak R., Świderska M., Szmitkowski M., Chrostek L. // Clin. Exp. Med. 2016. V. 16. P. 523– 528. https://doi.org/10.1007/s10238-015-0388-8
  56. Caon I., Bartolini B., Parnigoni A., Caravà E., Moretto P., Viola M., Karousou E., Vigetti D., Passi A. // Semin. Cancer Biol. 2020. V. 62. P. 9–19. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.07.007
  57. Yang Y.M., Noureddin M., Liu C., Ohashi K., Kim S.Y., Ramnath D., Powell E.E., Sweet M.J., Roh Y.S., Hsin I.F., Deng N., Liu Z., Liang J., Mena E., Shouhed D., Schwabe R.F., Jiang D., Lu S.C., Noble P.W., Seki E. // Sci. Transl. Med. 2019. V. 11. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aat9284
  58. Halimani N., Nesterchuk M., Tsitrina A.A., Sabirov M., Andreichenko I.N., Dashenkova N.O., Petrova E., Kulikov A.M., Zatsepin T.S., Romanov R.A., Mikaelyan A.S., Kotelevtsev Y.V. // Sci. Rep. 2024. V. 14. P. 2797. https://doi.org/10.1038/s41598-024-53089-x
  59. Vollmann E.H., Cao L., Amatucci A., Reynolds T., Hamann S., Dalkilic-Liddle I., Cameron T.O., Hossbach M., Kauffman K.J., Mir F.F., Anderson D.G., Novobrantseva T., Koteliansky V., Kisseleva T., Brenner D., Duffield J., Burkly L.C. // Mol. Ther. Nucleic Acids. 2017. V. 7. P. 314–323. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2017.04.014
  60. Li C., Sun S., Kong H., Xie X., Liang G., Zhang Y., Wang H., Li J. // RSC Chem. Biol. 2024. V. 6. P. 73–80. https://doi.org/10.1039/d4cb00247d
  61. Alnylam and Regeneron. https://investors.alnylam.com/press-release?id=26976

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025