Тадалафил в лечении симптомов со стороны нижних мочевых путей: обзор литературы и существующей клинической практики в России

Полный текст

Введение В целом и эректильная дисфункция (ЭД), и симптомы нижних мочевых путей (СНМП), обусловленные доброкачественной гиперплазией предстательной же- лезы (ДГПЖ), часто встречаются у мужчин, при этом частота обоих заболеваний с возрастом увеличивается [1-6]. Результаты популяционных исследований указы- вают на то, что СНМП возникают по крайней мере иногда почти у 72% мужчин среднего возраста [1-3], в то время как частота ЭД варьирует от 2% у мужчин в возрасте моложе 40 лет до 86% у мужчин от 80 лет и старше [4]. Несмотря на то что отличия в методиках проведения осложняют сравнение, недавнее исследо- вание мужчин в возрасте 20-75 лет (n=1225) в обще- стве и условиях медицинских учреждений (без вы- явленных урологических заболеваний) в Российской Федерации показало, что симптомы ЭД присутствуют примерно у 90% респондентов. Причины такой высо- кой частоты ЭД неоднозначны, но возможные факто- ры могут включать в себя выборку (мужчины в России) с высокими показателями факторов риска ЭД (напри- мер, сердечно-сосудистыми заболеваниями) и не- эффективность традиционного лечения ЭД в России. Частота СНМП (в соответствии с Международной системой суммарной оценки заболеваний ПЖ, Internatio- nal Prostate Symptom Scores - IPSS) в исследовании пре- вышала 60%, при этом симптомы умеренной или выра- женной тяжести были отмечены примерно у 29% рес- пондентов [5]. Высокая частота СНМП/ДГПЖ в россий- ской выборке может быть следствием, отчасти, субъек- тивного восприятия вопросов респондентами. Или же действительно повышенная частота СНМП/ДГПЖ мо- жет иметь место с учетом относительно низкой про- должительности жизни мужчин в России по сравне- нию с западными странами и более ранними проявле- ниями разных заболеваний. Веские эпидемиологические доказательства указы- вают на корреляцию между СНМП и ЭД [7, 8]. Кельнское исследование мужчин (Cologne Male Survey), включав- шее примерно 4500 пациентов в Германии в возрасте от 30 до 80 лет, показало, что частота СНМП у мужчин, страдающих ЭД, составляет примерно 72% по сравне- нию с 38% у мужчин с нормальной эрекцией [9]. СНМП является независимым фактором риска развития ЭД [9]. При проведении Международного исследования стареющих мужчин (Multinational Survey of the Aging Male - MSAM-7) - крупного исследования, включавше- го более 12 тыс. респондентов из 6 европейских стран и США, - сексуальные расстройства и связанное с ни- ми беспокойство в значительной степени коррелиро- вали с возрастом и степенью тяжести СНМП [10]. Нали- чие и степень тяжести СНМП являлись независимыми факторами риска сексуальной дисфункции. В России эпидемиологические факты также указывают на то, что СНМП/ДГПЖ и ЭД сопутствуют друг другу. Мета- анализ данных исследования по подгруппе мужчин с дисфункцией, связанной с опорожнением (n=767), по- казал сильную корреляцию с симптомами ЭД пример- но в 18% и умеренную корреляцию в 10% случаев. При- мерно в 2/3 случаев корреляция между СНМП и симп- томами ЭД была слабой. Истинная корреляция между СНМП и ЭД может быть еще более выраженной, чем от- мечено в данном исследовании, так как пациенты в России обычно указывают только основные жалобы и пропускают сопутствующие симптомы как менее важ- ные или незначимые. Текущая ситуация в клинической практике лечения ДГПЖ При наличии умеренных или тяжелых СНМП, вызванных ДГПЖ, лекарственная терапия является стан- дартом в лечении пациентов, не соответствующих критериям для хирургического вмешательства [11, 12]. Тем не менее в разных странах Европы суще- ствуют отличия, касающиеся назначений препаратов, связанных с ДГПЖ [13]. Ретроспективный анализ дан- ных, полученных в 19 странах Европы, показал, что назначение препаратов для лечения СНМП/ДГПЖ увеличилось, хотя в разных странах Европы назначе- ние препаратов, связанных с ДГПЖ, сильно различа- лось. В период между 2004 и 2008 гг. количество на- значений, связанных с ДГПЖ, возросло: от 22% - во Франции и до 145% - в Венгрии, при этом градиент назначений увеличивался от северных к южным стра- нам. Антагонисты a1-адренорецепторов (a-адрено- блокаторы - a-АБ) являлись наиболее широко назна- чаемыми препаратами, в то время как применение ингибиторов 5a-редуктазы осталось на прежнем уровне или лишь немного возросло в течение перио- да проведения исследования. Несмотря на отсутствие научных доказательств, фитотерапия составляла Рис. 1. Частичное совпадение патофизиологических процессов при СНМП и ЭД может включать изменение биодоступности NO, повышение сократимости гладкой мускулатуры, атеросклероз и изменения уровня половых гормонов в крови [19]. до 40% всех назначений и являлась специфичной для определенных стран. Сведения по текущей ситуации с лечением СНМП/ДГПЖ в России весьма скудные, при этом раз- ные регионы в очень большой степени отличаются друг от друга. Имеющиеся данные по назначениям из 5 российских городов за апрель 2007 г. указывают на то, что a-АБ являются важным компонентом в лекарствен- ной терапии, а ингибиторы 5a-редуктазы - 5% или комбинированная терапия (a-АБ + ингибиторы 5a-ре- дуктазы) - 10% составляют лишь малую часть всех на- значений [14]. Фитотерапия представляет собой основ- ной элемент лечения и составляет примерно 50% всех назначений. В настоящий момент ингибиторы фосфо- диэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), или антимускариновые средства, составляют лишь небольшой процент от всех назначаемых препаратов для лечения СНМП/ДГПЖ в России. В руководстве 2013 г. по лечению СНМП у мужчин (включая доброкачественную обструкцию ПЖ), опуб- ликованном Европейской ассоциацией урологов (EAU), а также руководстве, подготовленном Амери- канской урологической ассоциацией (AUA), рекомен- дуется применение нескольких разных вариантов фармакотерапии для лечения СНМП в зависимости от клинической ситуации [11, 12]. Препаратами 1-й ли- нии в лекарственной терапии мужчин с СНМП от уме- ренной до выраженной тяжести считаются a-АБ и ин- гибиторы 5a-редуктазы. Новейший класс лекарствен- ных препаратов - ингибиторы ФДЭ-5 - также упомя- нут в руководстве (Guidelines) EAU 2013 г. В соответ- ствии с данным руководством ингибиторы ФДЭ-5 применяются только у мужчин с СНМП, принимаю- щих участие в клинических исследованиях. Впервые тадалафил был зарегистрирован для лечения СНМП/ДГПЖ в октябре 2011 г. в США Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственны- ми препаратами США (FDA), впоследствии он был за- регистрирован в Европейском союзе, России, Канаде, Израиле и нескольких странах Центральной и Южной Америки и Азии [15]. В России тадалафил, назначае- мый 1 раз в день для лечения СНМП/ДГПЖ, был заре- гистрирован в январе 2012 г. Частичное совпадение патофизиологических процессов Было предложено несколько механизмов, объясняю- щих взаимосвязь между СНМП и ЭД (рис. 1), включая снижение повышенной активности синтазы оксида Autonomic Overactivity Inflammation/Androgen/Rho kinase азота/оксида азота (NO) [16-20] и вегетативной нервной системы [16, 19-21]. Аномальная повышающая ре- Increased sympathetic tone Enhanced a-AR-sensitivity Inflammation of LUT tissue Altered androgen environment Increased Rho kinase activity гуляция сигнального пути RhoA/Rho-киназы (ROCK), опосредующего сокращение гладкой мускулатуры, так- же может вносить свой вклад в отсутствие расслабле- Increased SMC proliferation Structural changes in prostate Bladder hypertrophy/non- compliance Increased smooth muscle tone Detrusor overactivity Eleva- ted prostatic tone LUTS Increased SMC proliferation Structural changes in prostate Bladder hypertrophy/non- compliance Increased smooth muscle tone Detrusor overactivity Eleva- ted prostatic tone ния гладкой мускулатуры в ПЖ, уретре, шейке мочево- го пузыря и половом члене [17-20]. Повышающая регу- ляция сигнального пути ROCK была связана с ишемией органов таза и/или атеросклерозом кровеносных со- судов, снабжающих органы таза [19], что связано с ЭД и является патофизиологическим фактором риска раз- вития СНМП [16, 19, 20]. Изменение уровня андрогенов и воспаление также представляют собой дополнитель- Increased SMC proliferation Structural changes in prostate Bladder hypertrophy/non- compliance Increased smooth muscle tone Detrusor overactivity Eleva- ted prostatic tone Increased SMC proliferation Structural changes in prostate Bladder hypertrophy Increased smooth muscle tone Elevated prostatic tone Enhanced bladder afferent activity ные патофизиологические факторы риска развития СНМП и ЭД [16, 19]. Так как ФДЭ-5 в больших количествах экспрессиру- ется в мочевом пузыре, ПЖ и уретре, гладкие мышцы и сосудистая сеть в данных органах представляют собой Reduced NOS/NO in bladder and prostate Risk Factors: Chronic Hypoxia/ Ischemia Reduced prostate/ bladder perfusion Nerve growth factor потенциальные цели для ингибиторов ФДЭ-5. Было показано, что ингибиторы ФДЭ-5 способствуют рас- слаблению гладкой мускулатуры простаты, мочевого Age Diabetes Hypertension Atherosclerosis Pelvic arterial Insufficlency Bladder outlet obstruction Elevated intravesical pressure пузыря и уретры за счет повышения активности NO/циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) [22, Pelvic reduction in NOS/NO Atherosclerosis/Pelvic ischemia 23]. Кроме того, блокировка ФДЭ-5 снижает активность Таблица 1. Краткий обзор клинических исследований тадалафила, назначаемого 1 раз в день для лечения СНМП/ДГПЖ Автор Популяция Число пациентов Дизайн исследования/лечение Результаты Комментарии Плацебо-контролируемые исследования C.Roehrborn и соавт. 2008 [33] СНМП/ДГПЖ 1058 10 или 20 мг • Тадалафил 2,5 мг (-3,9; p=0,015*)• Тадалафил 5 мг (-4,9; p<0,001*)• Тадалафил 10 мг (-5,2; p<0,001*)• Тадалафил 20 мг (-5,2; p<0,001*) G.Broderick и соавт., 2010 [35] СНМП/ДГПЖс/без ЭД 716 (ЭД)340 (без ЭД) Ретроспективный анализ:двойное слепоеплацебо-контролируемоеисследование,диапазон доз (12 нед)или 20 мг (ЕД) Среднее значение IPSS (осн. - КТ) C ЭДБез ЭД C.Donatucci и соавт., 2011 [36] СНМП/ДГПЖ 427 Среднее значение IPSS(-5,7)(-5,0)(-5,7)(-4,6)• Все (-5,0)Среднее значение IPSS(-2,5)(0,2)(-0,2)(0,8)• Все (-0,9) 2,5 мг на 5 мг, показали значительное снижение (p<0,01) IPSS1 года H.Porst и соавт., 2011[37] СНМП/ДГПЖ (IPSS ≥13,Qmax от ≥4 до≤15 мл/с) 325 Среднее значение IPSS• Тадалафил 5 мг (-5,6, p=0,004*) R.Egerdie и соавт., 2012[38] СНМП/ДГПЖс ЭД 606 (12 нед, КТ)(ежедневно) Среднее значение IPSS Тадалафил 2,5 мг (-4,6; p=NS*)• Тадалафил 5 мг (-6,1; p<0,001*) Рандомизированное двойное слепое плацебо- контролируемое исследование, диапазон доз (12 нед) Тадалафил 2,5, 5, Плацебо Плацебо (-2,3) Улучшение IPSS на 4, 8 и 12 нед при применении тадалафила во всех дозах Клинически значимое улучшение IPSS рандомизированное Тадалафил 2,5, 5, 10 Плацебо Тадалафил 2,5 мг (-4,3) Тадалафил 5 мг (-4,8) Тадалафил 10 мг (-5,3) Тадалафил 20 мг (-5,6) Плацебо (-2,4) Тадалафил 2,5 мг (-3,2) Тадалафил 5 мг (-5,3) Тадалафил 10 мг (-5,1) Тадалафил 20 мг (-4,5) Плацебо (-2,4) Улучшения IPSS существенно не отличались (подгруппа p=0,352/подгруппа р=0,644) Аналогичные эффекты наблюдались для IPSS, качества жизни, ДГПЖ Открытое исследование (52 нед) Тадалафил 5 мг (ЕД) - доза оценена в фазу открытого исследования Плацебо Предварительно тадалафил 2,5 мг Предварительно тадалафил 5 мг Предварительно тадалафил 10 мг Предварительно тадалафил 20 мг Предварительно плацебо (-4,1) Предварительно тадалафил 2,5 мг Предварительно тадалафил 5 мг Предварительно тадалафил 10 мг Предварительно тадалафил 20 мг Предварительно плацебо (-2,2) После 1 мес лечения мужчины, которые поменяли плацебо или тадалафил Мужчины, которые остались на терапии тадалафилом 5 мг или уменьшили дозу до 5 мг (с 10 или 20 мг), поддерживали улучшение IPSS Изменения в IPSS ирритативной и обструктивной оценки, IPSS, качества жизни и индекса ДГПЖ сохранялись после Рандомизированное двойное слепое плацебо- контролируемое исследование Тадалафил 5 мг (ежедневно) Плацебо Плацебо (-3,6) Клинически значимое улучшение IPSS Очевидное снижение IPSS после 1 нед и значимое после 4 нед (p=0,003*) Нет существенного различия между исходной тяжестью СНМП или тяжести ЭД и изменений в общем IPSS Рандомизированное двойное слепое, плацебо- контролируемое исследование Тадалафил 2,5, 5 мг Плацебо Плацебо (-3,8) Тадалафил 5 мг значительно улучшает IPSS (накопление и опорожнение) и индекс влияния ДГПЖ (все p<0,001*) против плацебо к 12 нед Увеличение Qmax было небольшим в обеих группах, хотя незначительно значимым при применении тадалафила 2,5 мг (p=0,027*) Совместные исследования H.Porst и соавт., 2013[39] СНМП/ДГПЖс/без ЭД 1500 Среднее значение IPSS• Тадалафил 5 мг (-5,0; p<0,001*) (все p<0,001*)IPSS независимо от тяжестиСНМП (IPSS <20/≥20),возраст (≤65/>65 лет),предыдущее использованиеa-АБ, или ингибиторовФДЭ-5, уровень общеготестостерона(<300/≥300 нг/дл), илиПСА (≤40/>40 нг/мл) H.Porst и соавт., 2013[40] СНМП/ДГПЖс ЭД 1026 Среднее значение IPSS• Тадалафил (-6,0; p<0,001*) (все p<0,001*)воздействия тяжести ЭДна IPSS (p=0,463)не оказали существенноговлияния на СНПМ/ДГПЖ(p=0,926)слабо коррелирует (r=-0,229) Объединенные данные 4 международных, рандомизированных двойных слепых, плацебо- контролируемых исследований (12 нед) Тадалафил 5 мг (ежедневно) Плацебо Плацебо (-2,7) Значительное улучшение IPSS (накопление и опорожнение), индекса влияния ДГПЖ и IPSS качества жизни Значительное улучшение Объединенные данные 4 международных, рандомизированных двойных слепых плацебо- контролируемых исследований (12 нед); анализ ограничился мужчинами с ЭД Тадалафил 5 мг (ежедневно) Плацебо Плацебо (-3,6) Значительное улучшение IPSS (накопление и опорожнение), индекса влияния ДГПЖ и IPSS, качество жизни Нет значительного Улучшение МИЭФ-ЭФ Улучшение IPSS и МИЭФ-ЭФ Автор Популяция Число пациентов Дизайн исследования/лечение Результаты Комментарии G.Brock и соавт., 2013[41] СНМП/ДГПЖс/без ЭД 1089 51 (ЭД)338 (без ЭД) двойных слепых плацебо- контролируемых исследований (12 нед) Среднее значение IPSS С ЭД(-5,7; p<0,001*)Без ЭД(-5,4; p<0,05*) (p=0,73), IPSS, опорожнение (p=0,69), IPSS, накопление (p=0,78), индекс влияния ДГПЖ (p=0,81) и IPSS,качество жизни (p=0,89) Объединенные данные 3 рандомизированных Тадалафил 5 мг (ежедневно) Плацебо Тадалафил 5 мг Плацебо (-3,3) Тадалафил 5 мг Плацебо (-3,3) Улучшение СНМП/ДГПЖ у мужчин с/без ЭД Тадалафил и a-АБ Comparator M.Oelke и соавт., 2012[42] СНМП/ДГПЖ (IPSS≥13,Qmax от ≥4 до≤15 мл/с) 511 Среднее значение IPSS(-6,3; p=0,001*)• Тамсулозин (-5,7; p=0,023*) Рандомизированное двойное слепое плацебо- контролируемое исследование (12 нед) Тадалафил 5 мг (ежедневно) Тамсулозин 0,4 мг Плацебо Тадалафил 5 мг Плацебо (-4,2) Индекс влияния ДГПЖ значительно увеличивался через 12 нед при приеме тадалафила (p=0,003*) и тамсулозина (p=0,026*) IPSS, качество жизни и удовлетворенность лечением значительно увеличивались при приеме тадалафила (оба p<0,05*), но не при приеме тамсулозина (оба p>0,1*) Qmax значительно увеличилась при приеме тадалафила (p=0,009*) и тамсулозина (p=0,014*) Комбинированное лечение (тадалафил + ингибиторы 5a-редуктазы) A.Casabé и соавт., 2014[53] СНМП/ДГПЖ (IPSS≥13,объем простаты ≥ 30 см3) 695 26 нед)фил 5 мг Среднее значение IPSS5 мг (4 нед: -4,0; p<0,001**;12 нед: -5,2; p=0,001**;26 нед: -5,5; p=0,022**)(4 нед: -2,3; 12 нед: -3,8;26 нед: -4,5) опорожнение - на 26 нед (p=0,015**) Рандомизированное двойное слепое параллельное исследование (4, 12, Финастерид 5 мг/плацебо Финастерид 5 мг/тадала- Финастерид 5 мг/тадалафил Финастерид 5 мг/плацебо Финастерид/тадалафил значительно улучшают IPSS (хранение, опорожнение) на 4 нед (p=0,007** и p<0,001**) и 12 нед (p=0,040** и p<0,001**), IPSS, IPSS, качество жизни улучшается при приеме финастерида/тадалафила и достигает статистической значимости на 4 нед лечения (p<0,001**) Примечание. ПСА - простат-специфический антиген, Qmax - максимальная скорость мочеиспускания; *по сравнению с плацебо; **по сравнению с финастеридом 5 мг/плацебо. ROCK и обладает антипролиферативным действием в культуре клеток мочевого пузыря человека [24]. Было показано, что ингибиторы ФДЭ-5 повышают оксиге- низацию ткани ПЖ в модели урогенитальной ише- мии/гипоксии у крыс [25] и увеличивают высвобожде- ние цГМФ в тканях НМП при ишемии у кроликов [26]. При проведении небольшого исследования с участием 12 пациентов с ДГПЖ, ожидающих хирургической операции, было выявлено улучшение кровоснабжения простаты после назначения тадалафила [27]. Возмож- ный эффект данного феномена на последующую кро- вопотерю во время трансуретральной резекции ПЖ отдельно не изучался. Тем не менее изменения в крово- снабжении органа представляют собой нормализацию кровотока для поддержания нормальной функции; следовательно, возможность повышенного риска кро- вотечения маловероятна. Никаких сообщений о повы- шенной частоте кровотечений во время хирургиче- ских операций на простате у мужчин, принимавших ингибиторы ФДЭ-5, не поступало. Активность афферентных нервов представляет со- бой еще одну возможную цель для ингибиторов ФДЭ-5 [16]. При помощи животных моделей было показано снижение активности афферентных нервов в мочевом пузыре после ингибирования ФДЭ-5 [28, 29], недавно было отмечено специфическое действие тадалафила на хроническое воспаление в ПЖ [30]. Таким образом, механизмы, посредством которых ингибиторы ФДЭ-5 способствуют улучшениям СНМП/ДГПЖ, имеют, ско- рее всего, многофакторную природу: цГМФ-опосредо- ванное расслабление сосудов; расслабление гладкой мускулатуры ПЖ и мочевого пузыря, а также снижение активности афферентных нервов, что может допол- нять сосудистый эффект. Клиническая эффективность тадалафила при СНМП/ДГПЖ Клинические исследования ингибиторов ФДЭ-5 с участием мужчин, страдающих СНМП/ДГПЖ, показали сокращение симптоматики (согласно изменениям баллов в опроснике IPSS) [31, 32] (табл. 1). При проведе- нии крупного рандомизированного исследования (n=1058) тадалафила, назначаемого 1 раз в день, по сравнению с плацебо у пациентов с СНМП/ДГПЖ были показаны статистически значимые и клинически значимые (3 балла и более) улучшения общего балла по шкале IPSS по сравнению с исходными показателя- ми (тадалафил 2,5 мг, p=0,015; 5-20 мг, все значения p<0,001) по прошествии 12 нед [33, 34]. При примене- нии суточных дозировок тадалафила 5, 10 и 20 мг были показаны очень схожие улучшения по шкале IPSS с ми- нимальными дополнительными улучшениями в груп- пах, получавших препарат в дозировках 10 и 20 мг. Су- точная дозировка 2,5 мг не оказывала никакого суще- ственного воздействия на СНМП/ДГПЖ и не рекомен- дована для лечения данного заболевания. При проведе- нии апостериорного анализа (post hoc) изменения по шкале IPSS у мужчин, страдающих и не страдающих ЭД (на основании Международного индекса эректильной функции - ЭФ - домен ЭФ - МИЭФ-ЭФ), существенно не отличались друг от друга (подгрупповое значение p=0,352, для взаимосвязи вида лечения и подгруппы значение p=0,644) [35], это говорит о том, что тадала- фил способствует улучшению СНМП независимо от улучшения ЭФ. Оценку долгосрочной эффективности тадалафила проводили во время фазы продолжения исследования (n=427) тадалафила в дозировке 5 мг, назначаемого 1 раз в день у мужчин, страдающих СНМП/ДГПЖ [36]. Согласно оценке общего балла по шкале IPSS [36] улуч- шения, отмечаемые во время плацебо-контролируемо- го периода или в течение первых месяцев фазы продол- жения, сохранялись в течение 1 года терапии. По про- шествии 1 мес терапии во время открытой продленной фазы исследования у мужчин, ранее получавших плаце- бо или тадалафил в дозировке 2,5 мг, переведенных на терапию тадалафилом в дозировке 5 мг, было показано статистически значимое (p<0,01) снижение балла по шкале IPSS, в то время как у мужчин, продолжавших принимать тадалафил в дозировке 5 мг, и у мужчин, у которых дозировка была снижена до 5 мг (после 10 или 20 мг), улучшения сохранились. Данные по эффектив- ности тадалафила, назначаемого 1 раз в день для лече- ния СНМП/ДГПЖ, за период дальнейших наблюдений продолжительностью более 1 года отсутствуют. Оценку эффективности и безопасности тадалафила при СНМП/ДГПЖ проводили во время базового рандо- мизированного двойного слепого плацебо-контроли- руемого исследования продолжительностью 12 нед (n=325) с применением дозировки 5 мг, назначаемой 1 раз в день [37]. Было показано, что тадалафил способ- ствует статистически значимым улучшениям общего исходного балла по шкале IPSS на момент окончания терапии по сравнению с плацебо (p=0,004), при этом сокращение общего балла по шкале IPSS было клини- чески значимым [37]. Следует отметить, что улучшения общего балла по шкале IPSS не зависели от исходной тяжести ЭД. При проведении еще одного двойного сле- пого исследования продолжительностью 12 нед оце- нивали действие тадалафила в дозировке 2,5 или 5 мг, назначаемого 1 раз в день, на СНМП и ЭД у мужчин, страдающих обоими заболеваниями (n=606) [38]. Дан- ное исследование показало клинически значимые и статистически значимые улучшения общего балла по шкале IPSS на фоне терапии тадалафилом 5 мг по сравнению с плацебо через 2 нед после начала терапии и до конца исследования (p<0,001). Дозировка 5 мг так- же способствовала существенным улучшениям баллов при оценке по подшкалам опорожнения (p<0,001) и накопления (p<0,001) шкалы IPSS по сравнению с пла- цебо по прошествии 12 нед. В нескольких интегрированных анализах междуна- родных клинических исследований проводилась даль- нейшая оценка тадалафила в дозировке 5 мг, назначае- мого 1 раз в день, по сравнению с плацебо при СНМП/ДГПЖ, в разных субпопуляциях, включая вы- борки пациентов, страдающих и не страдающих ЭД. Сводный анализ четырех рандомизированных двой- ных слепых плацебо-контролируемых исследований (n=1500) тадалафила в дозировке 5 мг, назначаемого 1 раз в день для лечения СНМП/ДГПЖ, подтвердил ста- тистически значимые улучшения по шкале IPSS по сравнению с исходной оценкой, так же как и индекса влияния ДГПЖ (BPH impact index) и индекса оценки качества жизни шкалы IPSS - IPSS-QoL index (для всех сравнений значения p<0,001) по сравнению с плацебо [39]. Анализ подгрупп показал, что улучшения по шкале IPSS были существенными и значимыми независимо от исходной степени тяжести СНМП. Отдельный интег- рированный анализ данных, ограниченных сексуаль- но активными мужчинами, которые страдают ЭД (n=1026), подтвердил, что облегчение СНМП на фоне терапии тадалафилом по сравнению с плацебо (p<0,001) происходит независимо от улучшений ЭД [40]. Было показано отсутствие какого-либо значимого влияния исходной степени тяжести ЭД на изменение IPSS (для взаимного влияния значение p=0,463), а на улучшение балла по шкале МИЭФ-ЭФ не оказывала ни- какого существенного воздействия исходная степень тяжести СНМП/ДГПЖ (для взаимного влияния значе- ние p=0,926). Корреляция между улучшением баллов по шкалам IPSS и МИЭФ-ЭФ во время терапии была ми- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 7 нимальной (r=-0,229), что соответствует отсутствию прямой взаимосвязи между степенью улучшений ЭД и СНМП/ДГПЖ. Некоторая степень корреляции предпо- лагается, когда сопутствующие заболевания лечат од- ним и тем же препаратом. Еще один сводный анализ трех международных ран- домизированных двойных слепых плацебо-контроли- руемых исследований также подтвердил независимую пользу тадалафила при СНМП/ДГПЖ и ЭД [41]. При проведении данных трех исследований с одинаковым дизайном всего 1089 мужчин (с примерно одинаковой исходной степенью тяжести ДГПЖ), страдающих ЭД (n=751) и не страдающих ЭД (n=338), были рандоми- зированы в группы терапии плацебо или тадалафилом в дозировке 5 мг в день на протяжении 12 нед. Незави- симо от наличия или отсутствия ЭД терапия тадалафи- лом в дозировке 5 мг способствовала существенным улучшениям при оценке изменений общего исходного балла по шкале IPSS по сравнению с плацебо, так же как и существенным улучшениям по подшкалам IPSS (опо- рожнения и накопления) и качества жизни. Примеча- тельно, что улучшения СНМП/ДГПЖ были схожими у мужчин, страдающих и не страдающих ЭД, а значение p для взаимодействия между лечением и ЭД при оценке общего балла по шкале IPSS не достигло значимости (p=0,73). Тадалафил, назначаемый в комбинации с a-АБ или в виде монотерапии С учетом того, что a-АБ часто используются в каче- стве терапии 1-й линии для лечения СНМП/ДГПЖ, там- сулозин в дозировке 0,4 мг, назначаемый 1 раз в день, был включен в качестве активного контроля при про- ведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (n=511) тадалафила в дозировке 5 мг с продолжительностью 12 нед [42]. Несмотря на то что дизайн исследования не предусматривал статистиче- ского сравнения для выявления превосходства, данное исследование показало, что изменения общего исход- ного балла по шкале IPSS по прошествии 12 нед были статистически значимыми при терапии и тадалафи- лом, и тамсулозином по сравнению с плацебо (p=0,001 и p=0,023 соответственно). Степень улучшений общего балла по шкале IPSS по прошествии 12 нед терапии та- далафилом была сравнима со степенью улучшений, от- мечаемой во время терапии тамсулозином, и соответ- ствовала другим отчетам [33, 37, 38]. Согласно оценке по шкале МИЭФ-ЭФ тадалафил способствовал суще- ственным улучшениям ЭФ (p<0,001) по сравнению с плацебо у сексуально активных мужчин, страдающих ЭД (примерно 60% участников исследования), в то вре- мя как тамсулозин не показал аналогичных результа- тов (p=0,699) [42, 43]. В целом доказательства, получен- ные при проведении данного исследования, указывают на то, что тадалафил в дозировке 5 мг или тамсулозин в дозировке 0,4 мг в день способствуют примерно оди- наковым улучшениям симптоматики СНМП/ДГПЖ по прошествии 12 нед. Строго контролируемые клинические исследования, в которых проводилась бы тщательная оценка потен- циального действия комбинированной терапии тада- лафилом и a-АБ, отсутствуют. Предварительный отчет о применении алфузозина в дозировке 1 мг 1 раз в день, тадалафила в дозировке 20 мг через день или комбина- ции обоих препаратов у мужчин с СНМП/ДГПЖ указы- вает на то, что комбинированная терапия способствует улучшению симптомов и показателей урофлоуметрии [44]. Небольшое плацебо-контролируемое исследова- ние (n=40) тамсулозина в дозировке 0,4 мг/тадалафила в дозировке 5 мг по сравнению с тамсулозином в дози- ровке 0,4 мг/плацебо, назначаемых 1 раз в день при СНМП/ДГПЖ, показало существенное сокращение об- щего балла по шкале IPSS (p=0,01) по сравнению с началом терапии по прошествии 4 нед в группе терапии тамсулозином/тадалафилом [45]. При проведении не- большого перекрестного исследования (n=30) тамсуло- зина в дозировке 0,4 мг/тадалафила в дозировке 20 мг или тамсулозина в дозировке 0,4 мг/плацебо, назначае- мых 1 раз в день при СНМП/ДГПЖ, были показаны су- щественные улучшения по шкале IPSS в обеих группах терапии [46]. Результаты, полученные при проведении данных нерегистрационных исследований, говорят об аддитивном эффекте при проведении комбинирован- ной терапии. Тем не менее база данных по сопутствую- щей терапии ограничена, и необходимы дальнейшие исследования. Производитель тадалафила не проводил строго контролируемых прямых сравнительных иссле- дований или исследований комбинированной терапии с a-АБ, кроме исследований безопасности. На настоя- щий момент в инструкции по применению отмечено, что не рекомендовано применение тадалафила в ком- бинации с a-АБ при лечении СНМП/ДГПЖ, так как эф- фективность данной комбинации не была изучена в должной мере, а также по причине риска снижения ар- териального давления [47]. Тадалафил в комбинации с ингибиторами 5a-редуктазы С учетом разных механизмов действия добавление ингибитора ФДЭ-5 к ингибитору 5a-редуктазы может привести к более раннему облегчению СНМП. Кроме того, применение тадалафила может способствовать сокращению побочных эффектов, связанных с ЭД, на- блюдаемых при применении ингибиторов 5a-редукта- зы [48]. Для изучения данной комбинации во время двойного слепого параллельно-группового исследова- ния пациенты, ранее не получавшие лечения ингиби- торами 5a-редуктазы, страдающие СНМП (n=696), вы- званными ДГПЖ, были рандомизированы в группы те- рапии финастеридом в дозировке 5 мг/плацебо или финастеридом в дозировке 5 мг/тадалафилом в дози- ровке 5 мг после окончания водного периода, во время которого пациенты получали плацебо [49]. Тадалафил в дозировке 5 мг, назначаемый 1 раз в день, при на- значении в комбинации с финастеридом 5 мг на про- тяжении 12 нед способствовал улучшению общего бал- ла по шкале IPSS, который был существенно лучше, чем в группе терапии финастеридом/плацебо (p=0,001) [49]. Существенно более выраженные улучшения СНМП также наблюдались на фоне терапии финасте- ридом/тадалафилом как по прошествии 4 нед (p<0,001), так и 26 нед (p=0,022) после начала терапии. Данные также указывают на то, что терапия финасте- ридом/тадалафилом способствовала улучшению каче- ства жизни. Оценка с использованием индекса каче- ства жизни IPSS-QoL количественно улучшилась на фо- не терапии финастеридом/тадалафилом при проведе- нии всех трех оценок после начала терапии и достигла статистической значимости по прошествии 4 нед (p<0,001) [49]. Улучшения качества жизни достигли значимости по прошествии 12 нед (p=0,051). Среди сексуально активных пациентов, страдавших ЭД на мо- мент начала терапии, финастерид/тадалафил способ- ствовали существенным улучшениям баллов по шкале МИЭФ-ЭФ при проведении всех 3 оценок после начала терапии по сравнению с финастеридом/плацебо (для всех сравнений значение p<0,001). Профиль безопасности тадалафила при лечении СНМП/ДГПЖ Частота нежелательных явлений от легкой степени тяжести до умеренной, отмечаемых на фоне примене- ния тадалафила при СНМП/ДГПЖ, была схожей с ча- стотой, отмечаемой на фоне применения плацебо, в исследованиях, охватывающих широкий демографи- ческий спектр и тяжесть заболевания [33, 37, 38, 50]. Таблица 2. Наиболее часто отмечаемые (≥2%) нежелательные явления, возникающие на фоне терапии, при проведении открытых фаз продолжения международного и японского исследований с подбором дозы [36, 50] Многонациональное исследование по подбору дозы.Тадалафил 5 мг (n=427) Японское исследованиепо подбору дозы (открытая фаза).Тадалафил 5 мг (n=394) Одно или более нежелательных явлений, возникающих на фоне терапии, n (%) 246 (57,5) 232 (58,9) Диспепсия 17 (4,0) Назофарингиты 42 (10,7) ГЭРБ 17 (4,0) Диарея 24 (6,1) Боль в спине 16 (3,7) Боль в спине 17 (4,3) Головная боль 13 (3,0) Головная боль 12 (3,0) Синуситы 12 (2,8) Диспепсия 10 (2,5) Головная боль 11 (2,6) Экзема 9 (2,3) Кашель 9 (2,1) Бессонница 8 (2,0) Прекращено в связи с нежелательными явления, n (%) 22 (5,2) 36 (9,1) Одно или более тяжелых нежелательных явлений, n (%) 20 (4,7) 11 (2,8) Примечание. ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Рис. 2. Одна или более положительных ортостатических проб у мужчин с СНМП/ДГПЖ, получающих a-АБ и тадалафил в дозировке 5 мг ежедневно [52]. 32 30 28 26 24 22 Пациенты, % 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Так как a-АБ обладают сосудорасширяющим действи- ем, а ингибиторы ФДЭ-5 - легкие вазодилататоры, ад- дитивное снижение артериального давления, которое может привести к симптоматической гипотензии, представляет собой потенциальный побочный эффект комбинированной терапии. Тем не менее результаты рандомизированного двойного слепого исследования продолжительностью 12 нед (n=318) показали схожие изменения при оценке гемодинамических признаков и симптомов у мужчин, получающих тадалафил в дози- ровке 5 мг или плацебо в комбинации с терапией ста- бильными дозировками a-АБ [52]. Доли пациентов, от- метивших головокружение, возникшее в ходе терапии, существенно не отличались (тадалафил/a-АБ - 7,0%; плацебо/a-АБ - 5,7%; p=0,403). При проведении вторич- ного анализа TEAE, возможно связанных с гипотензией, никаких отличий между группами лечения в отноше- Головокружение Плацебо/неселективные a-АБ Плацебо/уроселективные a-АБ Пациенты, имеющие одну и более ортостатических проб Тадалафил/неселективные a-АБ Тадалафил/уроселективные a-АБ нии пациентов, соответствовавших критериям положительной ортостатической пробы, отмечено не было (p=1,00). Однако при стратификации по типу a-АБ у большей доли пациентов в группе терапии тадалафи- Никакой четкой зависимости между дозировкой и без- опасностью при проведении исследований с подбо- ром дозы установлено не было [33, 50], так же как и при проведении уродинамического исследования безопас- ности, в котором высокую дозировку тадалафила (20 мг) назначали в течение 12 нед [51]. В исследованиях с длительным периодом продолжения терапии нежела- тельные явления, отмечаемые на фоне применения та- далафила в дозировке 5 мг, были схожими с явлениями, отмечаемыми при проведении двойной слепой фазы [36, 50] (табл. 2). Все эти результаты свидетельствуют о том, что тадалафил в дозировке 5 мг, назначаемый 1 раз в день для лечения СНМП/ДГПЖ, обладает наилуч- шим профилем пользы-риска. Безопасность и переносимость комбинированного назначения ингибиторов ФДЭ-5 и ингибиторов 5a-ре- дуктазы или a-АБ требует тщательного изучения. В единственном исследовании финастерида/тадалафила профиль безопасности в целом не отличался от ранее установленных профилей для монотерапии тадалафи- лом и финастеридом. Большинство нежелательных яв- лений, возникавших на фоне терапии (TEAE), характе- ризовались легкой или умеренной тяжестью, а частота возникновения серьезных нежелательных явлений и случаев досрочной отмены препарата вследствие не- желательных явлений была низкой и существенно не отличалась при сравнении групп лечения [49]. У паци- ентов, получавших комбинацию финастерид/тадала- фил, было отмечено меньшее количество явлений, свя- занных со снижением либидо или ЭД, по сравнению с группой, получавшей финастерид/плацебо. лом, получавших неуроселективный a-АБ (например, доксазозин), была отмечена одна или более положи- тельных ортостатических проб по сравнению с паци- ентами, получавшими плацебо (рис. 2). Тем не менее никакой явной зависимости от дозировки при исследо- вании пациентов, получавших доксазозин в дозировке 4 мг и менее по сравнению с дозировкой более 4 мг, от- мечено не было, так же как и никакой временной взаи- мосвязи между симптомами и изменениями артериаль- ного давления и частоты сердечных сокращений. Для выявления возможности возникновения гипотензив- ных явлений при проведении терапии комбинацией тадалафила и a-АБ необходимы дополнительные ис- следования, в особенности при применении неселек- тивных препаратов. Возможность применения препарата для проведения терапии СНМП/ДГПЖ в клинической практике в России Клиническая практика, связанная с терапией СНМП/ДГПЖ в России, отражает применение тради- ционной лекарственной терапии, представленной в руководстве EAU и других руководствах, а также видов лечения, специфических для российских условий. Не- смотря на отсутствие научно обоснованных доказа- тельств, фитотерапия и пищевые добавки представ- ляют собой часто рекомендуемый вид лечения среди врачей и фармацевтов в России. Причина данного яв- ления сложная и включает в себя воздействие агрес- сивной рекламы со стороны производителей и недо- статочную финансовую поддержку со стороны государства для отдельных категорий пациентов с низким уровнем дохода. С учетом имеющейся на сегодняш- ний день распространенности СНМП, вызванных ДГПЖ, у мужчин среднего и пожилого возраста в Рос- сии явно существуют нереализованные потребности в лечении, которые не могут быть удовлетворены применяющимися в настоящий момент видами тера- пии. В качестве единственного ингибитора ФДЭ-5, в настоящее время зарегистрированного для лечения СНМП у мужчин с ДГПЖ, тадалафил представляет со- бой средство, которое можно применять либо в виде монотерапии, либо в комбинации с традиционными препаратами в основном у мужчин, страдающих и СНМП/ДГПЖ, и ЭД. В настоящее время постоянно увеличивается количество доказательств того, что та- далафил способствует независимым клиническим улучшениям при СНМП и ЭД. Заключение Тадалафил не является прямым конкурентом традиционным видам лекарственной терапии СНМП. Не- обходимы дальнейшие исследования применения ком- бинации тадалафила и a-АБ или ингибиторов 5a-редук- тазы. В случае если данные виды лечения будут подтвер- ждены в качестве целесообразного варианта терапии при проведении тщательно спланированных и обла- дающих достаточной мощностью клинических иссле- дований, режим дозирования тадалафила - 1 раз в день, - совпадающий с режимами обычно применяе- мых средств, может облегчить сопутствующую тера- пию у пациентов, которым необходимо более агрес- сивное лечение и/или испытывающих побочные эф- фекты традиционной лекарственной терапии, связан- ные с сексуальными расстройствами. В заключение следует отметить, что тадалафил способствует улучше- нию симптоматики у мужчин с СНМП/ДГПЖ и пред- ставляет собой новый вариант лечения для мужчин в России, которым требуется лекарственная терапия.

Об авторах

А. В Говоров

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

Кафедра урологии

Г. Р Касян

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

Кафедра урологии

А. О Васильев

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

Кафедра урологии

Д. Ю Пушкарь

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

Кафедра урологии

Список литературы

Дополнительные файлы