Efficacy of concomitant therapy with ademetionine in antitumor drug therapy: A review

Full Text

Введение

Гепатотоксичность представляет собой относительно распространенный и потенциально опасный побочный эффект при проведении специальной противоопухолевой терапии [1, 2]. В литературе существуют различные термины, применяемые при поражениях печени, обусловленных воздействием различных лекарственных препаратов: гепатотоксичность, токсическое поражение печени, лекарственное поражение печени (ЛПП), лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП). Однако Советом международных организаций по медицинским наукам (CIOMS) согласован термин для описания нежелательных реакций на лекарственные средства «лекарственное повреждение печени», поскольку чаще всего не бывает гистологического исследования ткани печени [3]. Мы отдаем предпочтение термину «гепатотоксичность».

Известно, что печень является основным «игроком» в метаболизме лекарственных противоопухолевых средств и особенно потенциально токсичных их метаболитов. В связи с этим решающее значение в клинической практике имеет выявление больных с риском гепатотоксичности на догоспитальном этапе планирования противоопухолевого лечения путем оценки функционального состояния печени, поскольку у них она играет важную роль предиктора продолжительности и качества жизни [4, 5].

Первые случаи повреждения печени, связанные с химиотерапией (ХТ), описаны в 1955 г. J. Colsky и соавт. у 5 детей с острым лейкозом при лечении антиметаболитами фолиевой кислоты. Диагноз был поставлен на основании клинических и лабораторных признаков фиброза печени [6].

Клинические проявления гепатотоксичности многообразны: от острого проходящего повышения уровня трансаминаз, билирубина, креатинина до длительных проявлений заболевания, таких как цирроз печени и печеночная недостаточность [7].

Печень особенно восприимчива к повреждениям, вызванным лекарствами, включая цитотоксическую ХТ. Гепатотоксичность традиционных групп ХТ-препаратов, составляющих основу схем противоопухолевой терапии, известна давно, оценивается как проявление нежелательных явлений (НЯ) при изучении эффективности и безопасности любого специфического лекарственного агента.

В последние годы ХТ злокачественных опухолей претерпела значительные изменения – от цитотоксических до новых биологических препаратов, действующих избирательно на определенные молекулы, играющие важную роль в механизмах пролиферации, дифференцировки и апоптоза раковых клеток. К таким новым лекарственным опциям относятся таргетные препараты и ингибиторы контрольных точек (ИКТ) иммунного ответа. Их использование, включая комбинированные схемы с цитостатиками, а также длительность терапии способствуют значительному увеличению продолжительности жизни пациентов, а следовательно, и нарушению паренхимы печени, получившему название «повреждение печени, связанное с ХТ» (CALI) [8]. Оно проявляется широким спектром клинических заболеваний, от незначительных биохимических нарушений до острой печеночной недостаточности, вызванных лекарствами, их метаболитами, растительными препаратами, биологическими добавками, а также экзогенными химическими веществами [9]. При этом наряду с известными НЯ появились новые, специфические, обусловленные особенностями механизма действия (табл. 1).

 

Таблица 1. Новые противоопухолевые препараты, вызывающие гепатотоксичность ([5] с изм.)

Группа	Гепатотоксический эффект
Ингибиторы HER2 трастузумаб лапатиниб	• повышение АЛТ • синдром синусоидальной обструкции • гепатит
Маломолекулярные ингибиторы протеинкиназ и ингибиторы VEGF иматиниб вемурафениб эрлотиниб гефитиниб кризотиниб сорафениб бозутиниб лапатиниб нилотиниб пазопаниб регорафениб сунитиниб	• повышение АЛТ • гепатит • холестатический гепатит • гранулематозный гепатит • гепатоцеллюлярное поражение печени • острая печеночная недостаточность
ИКТ иммунного ответа ниволумаб пембролизумаб атезолизумаб дурвалумаб авелумаб тремелимумаб ипилимумаб	• повышение АЛТ • гепатит • холестатическое поражение печени • гепатоцеллюлярное поражение печени
САR-T-клетки	• повышение АЛТ

 

Так, за последнее десятилетие показания к применению ИКТ существенно расширены как при солидных новообразованиях, так и гемобластозах. Среди НЯ при их применении следует отметить усталость, сыпь, колит, пневмониты. Однако гепатит является важным побочным эффектом, развитие которого довольно часто приводит к изменению схемы лечения, включая перенос начала последующего цикла, снижение дозы, вплоть до отмены [10]. Частота гепатотоксичности по данным клинических исследований (КИ) достигает 15%, а при ретроспективных исследованиях – 64% [11, 12]. Данные КИ свидетельствуют о более высокой частоте гепатотоксичности у пациентов, получающих комбинированные схемы, по сравнению с моноХТ. Из ИКТ применение ипилимумаба сопровождалось более высоким риском гепатотоксичности [13, 14].

Морфологические исследования показывают, что, несмотря на наличие множества вариантов повреждения печени при использовании ИКТ, гепатоцеллюлярный тип является наиболее распространенным [15].

Результаты медицинских методов визуализации при гепатотоксичности неспецифичны и, как правило, коррелируют с тяжестью проявления гепатита в зависимости от уровня аминотрансфераз [16].

По данным I. Tsung и соавт. (2019 г.) гепатотоксичность наблюдалась у 14,3% пациентов, получавших иммунотерапию пембролизумабом, в среднем через 62 дня после начала лечения. Она чаще наблюдалась у больных с метастатическим поражением печени. В процессе динамического наблюдения у больных с повреждением печени реже наступала ремиссия опухоли – в 40,4% случаев против 10%, а летальность была более высокой – 67,1 и 33,7% соответственно. При этом значительно чаще наблюдался гепатоцеллюлярный вариант поражения печени – 65%. Авторы считают, что пациенты с гепатотоксичностью имеют худшие результаты в процессе наблюдения [17].

В настоящее время в мире проблема печеночной токсичности, обусловленной применением различных лекарственных препаратов в медицине, особенно в онкологии, является весьма актуальной. Токсический гепатит – главный побочный эффект, поскольку его возникновение может привести к смене протокола лечения, удлинению интервала следующего цикла, снижению дозового режима, вплоть до прекращения специального лечения [10]. Сообщается, что более 900 лекарств, токсинов и трав вызывают повреждение печени, причем на лекарственные препараты приходится 20–40% всех случаев острой печеночной недостаточности. При этом есть данные о том, что применение амоксициллина-клавуланата – одна из самых частых причин развития токсического повреждения печени [18].

На международном уровне частота поражения печени у населения в целом остается неизвестной. В 2019 г. опубликованы результаты общенационального ретроспективного исследования по эпидемиологии ЛПП в материковом Китае, основанного на анализе 25 927 случаев в 308 медицинских центрах. Согласно полученным данным чаще всего наблюдались гепатоцеллюлярный вариант повреждения печени – 51,4%, затем смешанный – 28,3%, а холестатические повреждения выявлены у 20,3% больных. Среди причин на первом месте были традиционные китайские лекарства, растительные и пищевые добавки – 26,8%, противотуберкулезные лекарственные препараты – 22%, у 1,1% пациентов развилась печеночная недостаточность. По данным авторов, годовая заболеваемость ЛПП среди населения составила 23,8 на 100 тыс., что превосходит аналогичные показатели западных стран [19].

В другом проспективном популяционном исследовании, проведенном в Исландии, общегодовой уровень заболеваемости ЛПП составил 19,1 на 100 тыс. населения. В 75% случаев оно было вызвано одним лекарственным препаратом, пищевыми добавками – у 16% больных и несколькими препаратами в 9% случаев [2]. Аналогичные показатели частоты ЛПП – 14–19 на 100 тыс. населения – приводят другие авторы [7].

В последние годы интерес к ЛПП значительно повысился. Вероятно, это обусловлено достижениями научно-технического прогресса, особенно в области молекулярных исследований. Появились систематические обзоры и метаанализ данных литературы по различным аспектам представленной проблемы, включая лечение. Так, M. Benić и соавт. (2022 г.) опубликовали систематический обзор по новым методам терапии ЛПП. С этой целью авторы провели поиск по базам данных, реестрам КИ и соответствующим веб-сайтам за период с 1946 по август 2021 г. В исследование включены 28 публикаций. Причины ЛПП были связаны с передозировкой парацетамола, противотуберкулезных препаратов, статинов, резерпина, алкоголя, традиционных китайских лекарств, различных антибиотиков, сердечно-сосудистых препаратов, противовоспалительных препаратов, гормонов, различных ХТ-препаратов (бевацизумаб + оксалиплатин, капецитабин, оксалиплатин, лейковорин, 5-фторурацил), а также парацетамола одновременно с бензодиазепином, димедролом, салицилатом, ибупрофеном или лоперамидом [20]. Авторы приходят к выводу, что ЛПП является редким, но потенциально тяжелым процессом. Оно становится растущим бременем для общественного здравоохранения и остается недостаточно изученным состоянием.

Вероятность развития ЛПП рассматривается в совокупности нескольких факторов риска, таких как гепатотоксичность лекарственных препаратов, генетическая предрасположенность, наличие соматической патологии и факторов внешней среды.

К факторам риска развития гепатотоксического поражения печени при проведении ХТ относят расу, пол, существующие у пациентов болезни печени, например хронический вирусный гепатит, курение, злоупотребление алкоголем, пожилой возраст, а также генетические факторы (генетические различия ферментов р-450 могут привести к необычным, аномальным реакциям на лекарства) [21–24]. Более неблагоприятный прогноз для эффективности полиХТ ассоциирован с хроническим вирусным гепатитом, а меньшее влияние оказывает пожилой возраст. На фоне хронического вирусного гепатита частота развития гепатотоксичности колеблется от 55,6 до 68,6%. Ее наличие является основанием для вынужденного изменения протокола лечения у 42,4–100% пациентов, вплоть до полной его отмены в 18,2–51,4% случаев [24].

Проявления гепатотоксичности весьма разнообразны. В клинической практике под повреждением печени понимают увеличение верхней границы уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или конъюгированного билирубина более чем в 2 раза или комбинированное увеличение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и общего билирубина при условии, что уровень одного из этих показателей превышает верхнюю границу нормы (ВГН) в 2 раза [3].

Различают 3 типа ЛИПП с учетом показателей функционального состояния печени и коэффициента R (табл. 2) [3]. Характер поражения печени диагностируется с использованием коэффициента R. Он определяется как отношение ВГН АЛТ к ВГН ЩФ.

 

Таблица 2. Типы ЛИПП

Типы	АЛТ	ЩФ	R
Гепатоцеллюлярный	>2 ВГН	<ВГН	≥5
Холестатический	<ВГН	>2 ВГН	≤2
Смешанный	>2 ВГН	>2 ВГН	2–5

 

При гепатоцеллюлярном повреждении печени отмечается повышение уровня АЛТ более чем в 2 раза относительно верхнего предела референсного значения, а уровень ЩФ находится в пределах референсного диапазона или минимально повышен. Соотношение концентрации АЛТ к ЩФ (R) составляет 5 и более.

При холестатическом повреждении печени отмечается повышение концентрации ЩФ в 2 раза и более относительно ВГН с гипербилирубинемией или обычно без нее, а коэффициент R составляет 2 и меньше. При остром внутрипеченочном холестазе различают холестаз без гепатоцеллюлярного повреждения и холестаз с различным повреждением гепатоцитов [1, 25].

При смешанном варианте отмечается повышение сывороточного уровня как АЛТ, так и ЩФ. Соотношение АЛТ/ЩФ (R) находится в пределах 2–5 (см. табл. 2).

По данным K. Imoto и соавт. (2019 г.) гепатоцеллюлярный вариант наблюдается у 19,6% пациентов, получающих иммунотерапию ИКТ 2-го типа. Холестатическое или смешанное поражение отмечалось в 60,7% наблюдений [26].

Различают острое и хроническое повреждение печени. При остром указанные изменения продолжаются до 3 мес, в то время как при хроническом длительность изменений сохраняется более 3 мес. Данные положения основаны на том, что фиброз печени формируется через 3 мес при гепатоцеллюлярном лекарственном повреждении печени, а при холестатическом варианте – при длительности заболевания 6 мес и более [3].

В настоящее время диагностика ЛПП от бессимптомного повышения активности печеночных ферментов до острой печеночной недостаточности базируется на лабораторных показателях функциональной оценки печени, а именно определении уровня в сыворотке крови АЛТ, АСТ, общего и конъюгированного билирубина, лактатдегидрогеназы, γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ), ЩФ. Некоторые лекарственные опции вызывают бессимптомное повышение уровня ферментов печени без прогрессирования, несмотря на длительный период лечения (CAR-T-терапия).

Повышение АСТ, но ниже уровня AЛТ, обычно наблюдается при вирусном гепатите, в то время как повышение АСТ выше чем АЛТ предполагает алкогольный гепатит. При лекарственном и вирусном гепатите уровень АСТ и АЛТ постоянно повышается и достигает пика в диапазоне от нескольких тысяч единиц в течение 7–14 дней [1, 25].

Для клинической практики разработана шкала причинно-следственных взаимоотношений – RUCAM [27]. Она представлена критериями, по которым отдельно оцениваются гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные типы ЛПП. Шкала RUCAM включает следующие параметры:

• интервал между началом заболевания и началом применения лекарственного препарата;
• течение заболевания после отмены препарата;
• наличие специфических факторов риска;
• применение других потенциально гепатотоксических лекарств;
• исключение других заболеваний печени;
• известная потенциальная гепатотоксичность предполагаемого препарата;
• реакция при повторном применении предполагаемого препарата.

Каждый признак оценивается в баллах, итоговая сумма которых позволяет оценить гепатотоксичность как маловероятную, возможную и высоковероятную. После установления гепатотоксичности необходимо выбрать или лучше разработать оптимальный терапевтический подход. Прежде всего нужно установить этиологическую связь определенного лекарственного препарата с таким повреждением печени (клиническая картина и лабораторная оценка функции печени), исключая при этом альтернативную этиологию, оценить причинно-следственную связь (RUCAM) и принять окончательное решение по дальнейшему лечению. Прежде всего речь идет о риске продолжения или прекращения приема соответствующего препарата в сочетании с поддерживающим лечением [7].

Для оценки гепатотоксичности большинство авторов используют общие критерии НЯ СТСАЕ [11]. Кроме того, для этой цели Сетью по изучению лекарственно-индуцированных поражений печени (США) разработаны критерии DILIN с учетом функционального состояния печени начиная с сентября 2004 г. (табл. 3) [28].

 

Таблица 3. Классификация гепатотоксичности по критериям DILIN и СТСАЕ [8, 28]

Степень тяжести	Ферменты крови
	DILIN	СТСАЕ
1	Уровни АСТ и/или ЩФ повышены Общий билирубин <2,5 мг/дл и отсутствие коагулопатии (МНО<1,5)	ЩФ<2,5 ВГН Общий билирубин <1,5 ВГН ГГТ<2,5 ВГН АСТ<2,5 ВГН АЛТ<2,5 ВГН Печеночная недостаточность – нет Портальный кровоток – норма
2	Уровни АСТ и/или ЩФ повышены Общий билирубин ≥2,5 мг/дл или коагулопатия (МНО≥1,5) без повышения билирубина	ЩФ 2,5–5 ВГН Общий билирубин 1,5–3 ВГН АЛТ 2,5–5 ВГН АСТ 2,5–5 ВГН ГГТ 2,5–5 ВГН Печеночная недостаточность – нет Портальный кровоток снижен
3	Уровни АСТ и/или ЩФ повышены Общий билирубин ≥2,5 мг/дл и длительная госпитализация из-за ЛПП	ЩФ>5–20 ВГН Общий билирубин 3–10 ВГН ГГТ 5–20 ВГН АСТ 5–20 ВГН АЛТ 5–20 ВГН Печеночная недостаточность, астериксис (порхающий тремор) Портальный кровоток – ретроградный кровоток, ВРВП/асцит
4	Уровни АСТ и/или ЩФ повышены Уровень общего билирубина ≥2,5 мг/дл и один из следующих признаков: признаки печеночной декомпенсации (МНО≥1,5, асцит, энцефалопатия) или недостаточность других органов	ЩФ>20 ВГН Общий билирубин >10 ВГН ГГТ>20 ВГН АСТ>20 ВГН АЛТ>20 ВГН Печеночная недостаточность – тяжелая энцефалопатия, кома Портальный кровоток – состояние, требующее экстренного оперативного вмешательства

Примечание. МНО – международное нормализованное отношение, ВРВП – варикозно-расширенные вены пищевода.

 

Согласно рекомендациям CIOMS выделяют 3 типа ЛПП (табл. 4) [7].

 

Таблица 4. Типы ЛПП (гепатотоксичность), [7] с изм.

Типы	Параметры
	Частота	Дозозависимость	Предсказуемость	Воспроизводимость в эксперименте	Латентный период
Прямая	Высокая	Да	Да	Да	Короткий, 1–5 дней
Идиосинкразическая	Редкая	Нет	Нет	Нет	Изменчивый, дни – годы
Косвенная	Средняя	Нет	Частично	Как правило, нет	Отсроченный, мес

 

Латентный период при прямой гепатотоксичности начинается через 1–5 дней после приема высоких или сверхтерапевтических доз, при умышленной или случайной передозировке. Идиосинкразический тип вызывается агентами, которые обладают незначительной внутренней токсичностью. Косвенная гепатотоксичность обусловлена действием самого препарата. Чаще всего это противоопухолевые лекарства, глюкокортикоиды, моноклональные антитела против фактора некроза опухоли, CD20, контрольных точек иммунного ответа, ингибиторы протеинкиназы [7]. Указанные типы ЛПП проявляются различными клиническими и морфологическими особенностями, получившими название фенотип (табл. 5) [29].

 

Таблица 5. Фенотипы ЛПП ([29] с изм.)

Фенотип	Тип поражения	Ферменты крови
Острый некроз печени	Прямой	Выраженное повышение уровня АЛТ, умеренное повышение АЛТ и билирубина
Повышение уровня ферментов	Прямой	Легкое или умеренное повышение уровня АЛТ или ЩФ
Острый гепатит	Идиосинкразия, косвенный	Выраженное повышение АЛТ, ЩФ
Холестатический гепатит	Идиосинкразия	Выраженное повышение ЩФ, умеренное повышение АЛТ
Смешанный гепатит	Идиосинкразия	Умеренное повышение АЛТ и ЩФ
Хронический гепатит	Идиосинкразия, косвенный	Умеренное повышение АЛТ с повышением билирубина
Смешанный холестаз	Неизвестно, возможно, идиосинкразия	Умеренное повышение АЛТ, умеренное повышение ЩФ
Острая жировая дистрофия печени, лактоацидоз и печеночная недостаточность	Прямой	Лактоацидоз, умеренное повышение АЛТ, печеночная недостаточность
Hеалкогольное поражение печени	Непрямой, прямой	Умеренное повышение АЛТ и ЩФ
Синдром синусоидальной обструкции	Прямой	Переменные уровни ферментов
Узловая регенеративная дистрофия	Прямой	Минимальное повышение АЛТ и ЩФ

 

Гистопатология токсического повреждения печени является особо сложной. Сеть по изучению лекарственно-индуцированных поражений печени (DILIN, США) включает 18 различных вариантов. Среди них наиболее часто встречаются острый и хронический гепатит, на долю которых приходится 21 и 14% соответственно, острый и хронический холестаз – 9 и 10%, холестатический гепатит – 29%. Другие морфологические варианты, а именно гранулематозный, макро- и микровезикулярный стеатоз, стеатогепатит, зональный некроз, повреждение сосудов, гепатоцеллюлярные изменения, узловая гиперплазия и другие, диагностируются значительно реже [30].

Таким образом, современные знания позволили понять патофизиологию, а также гисто- и молекулярную патологию ЛПП. Это способствовало совершенствованию прогнозирования гепатотоксичности при применении лекарственных препаратов, включая выявление факторов риска, а также клиническую диагностику, профилактику и лечение [31].

Адеметионин как средство коррекции гепатотоксичности на фоне ХТ

Адеметионин был открыт в 1952 г. итальянским ученым Джулио Кантони, он является природным соединением, которое синтезируется в печени из метионина [32]. Адеметионин участвует во многих клеточных реакциях – трансметилировании, транссульфурации и аминопропилировании. Как предшественник синтеза глутатиона он является основным донором метила в метилтрансферазных реакциях, модифицирующих ДНК и РНК, гистоны и другие белки, и играет решающую роль в поддержании структуры и функции клеточных мембран [33, 34].

При хронических заболеваниях печени происходит снижение синтеза адеметионина, а его истощение способствует клеточной пролиферации и росту клеток, что играет отрицательную роль. При введении его извне адеметионин быстро метаболизируется, улучшая при этом общий гомеостаз печени, ослабляя последствия ее повреждения за счет облегчения синтеза глутатиона. Адеметионин уменьшает выраженность воспаления путем ингибирования фактора некроза опухоли и регуляции интерлейкина-10 [35, 36].

Лекарственный препарат адеметионин может вводиться парентеральным способом – внутримышечно и внутривенно, а также пероральным путем. Эти три способа введения, судя по данным литературы, имеют сопоставимую эффективность в течении 8 нед по окончании лечения. В то же время В. Ивашкин и соавт. (2018 г.) сообщили, что улучшение показателей ЩФ и ГГТ по окончании лечения через 8 нед было более выражено у больных, изначально получавших адеметионин в виде внутривенного введения, чем у тех, кто принимал его перорально [37]. Судя по опубликованным результатам исследований, выбор пути введения адеметионина определяется тяжестью ЛПП. При этом авторы отдают предпочтение парентеральному пути при более тяжелых функциональных и структурных нарушениях печени.

В нескольких КИ установлен благоприятный профиль переносимости адеметионина¹. Это в совокупности с высокой клинической эффективностью обеспечивает более широкое применение препарата для лечения ЛПП вне зависимости от этиологии и степени тяжести.

Учитывая то, что адеметионин принимает участие в синтезе основного эндогенного гепатопротекторного вещества – глутатиона, была оценена его возможность в коррекции гепатотоксичности у больных, получающих полиХТ. Гепатотоксичность, индуцированная лекарственной противоопухолевой терапией, является распространенным НЯ. С целью уменьшения ее проявлений в клинической практике часто применяют снижение дозы, отсрочку проведения очередного цикла ХТ, изменение схемы лечения, включая ее отмену. Такой подход оказывает неблагоприятное влияние на выживаемость больных, особенно при распространенном и метастатическом опухолевом процессе [38].

Так, М. Zainal Abidin и соавт. (2022 г.) опубликовали результаты ретроспективного обсервационного исследования по влиянию изменений режима паллиативной ХТ по схеме FOLFOX у 96 пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР). Авторы использовали относительную интенсивность дозы с целью сравнения общей полученной дозы с рекомендуемой клинической практикой. Оказалось, что у лиц с низкой (<70%) относительной интенсивностью дозы риск смерти был в 1,5 раза выше, чем в группе с высокой (>70%) интенсивностью дозы. Кроме того, разница как в общей выживаемости, так и выживаемости без прогрессирования между группами была статистически значимой. Так, 2-летняя общая продолжительность жизни при высокой и низкой интенсивности дозы составила 26,1 и 12,2%, а медиана – 9,1 и 16 мес соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования при высокой и низкой относительной интенсивности дозы была равна 7,7 и 3,2 мес соответственно. Авторы считают, что поддержание полной относительной интенсивности дозы при метастатическом КРР улучшает результаты лечения, включая увеличение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования [39].

В другом исследовании авторы оценили влияние начала неоадъювантной полиХТ на общую выживаемость у больных раком молочной железы (РМЖ). В исследование включены 5137 пациентов с заболеванием I–III стадий. В зависимости от времени начала проведения неоадъювантной полиХТ после постановки диагноза пациенты были разделены на 3 подгруппы: до 30, 31–60 и ≥61 дня. Первичной конечной точкой в исследовании была общая выживаемость. Медиана наблюдения составила 6,5 года, 5-летняя выживаемость в указанных подгруппах составляла 87, 85 и 83%. При многофакторном анализе выявлено, что задержка начала проведения неоадъюванной ХТ ≥61 день была связана с повышенным риском смерти – относительный риск 1,28, а при задержке 31–60 дней относительный риск составил 1,05.

Результаты этого исследования показали, что задержка времени начала проведения неоадъювантной лекарственной терапии при РМЖ увеличивает риск смерти, поэтому усилия врачей должны быть направлены на раннее начало полиХТ, которое должно быть приоритетным у этой когорты больных [40].

В наблюдательном проспективном исследовании 50 пациентам с метастатическим КРР проводилась комбинированная противоопухолевая ХТ по 3 схемам. Больные получали адеметионин по 400 мг 3 раза в день перорально. Уровни АЛТ, АСТ и лактатдегидрогеназы, зафиксированные на момент гепатотоксичности, значительно достоверно снизились уже через неделю применения адеметионина. Этот факт подтвердился и через 2 нед; влияние на показатели данных ферментов сохранилось и при последующих курсах ХТ. Это позволило проводить запланированные курсы ХТ с минимальным снижением дозы или отсрочками введения. Значимых побочных эффектов не наблюдалось [41].

В 2016 г. А.В. Снеговой и соавт. представили результаты проспективного многоцентрового наблюдательного исследования по оценке распространенности в России больных с ЛИПП вследствие ХТ. Кроме того, они оценивали эффективность применения оригинального адеметионина у данной когорты лиц. В исследование включены 99 пациентов с хроническими заболеваниями печени, обусловленными применением ХТ, с лабораторными и клиническими проявлениями внутрипеченочного холестаза, среди которых преобладали лица женского пола – 66,7%. Общая длительность наблюдения составила 27 мес.

Всем больным проводилась противоопухолевая и таргетная терапия в различных режимах. Среди нозологических вариантов преобладали опухоли лимфоидной ткани (37%), РМЖ (15%) и шейки матки (15%). Для оценки функционального состояния печени определяли лабораторные показатели – уровни общего и конъюгированного билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ. Структура ЛИПП была представлена чаще всего гепатитом – 21,2%, внутрипеченочным холестазом – 17,2%, холангитом – 15,2% и вирусным гепатитом – 9,1% больных.

Оригинальный адеметионин назначали в дозе 400–800 мг/сут внутримышечно или внутривенно с последующей поддерживающей терапией 800–1600 мг/сут перорально на протяжении 4 нед. Оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась на 14 и 42-й день визита. Снижение уровней всех лабораторных показателей функционального состояния печени отмечалось через 42 дня от начала лечения, причем статистически значимые различия получены для показателей АЛТ, АСТ и общего билирубина уже на 14-й, а также 42-й день, для ГГТ – на 14-й день.

Наряду со снижением биохимических показателей, характеризующих цитолиз и синдром холестаза, отмечалось улучшение общего самочувствия больных, исчезновение апатии, напряжения, кроме того, увеличивалась доля пациентов «без депрессивного состояния». Констатировано уменьшение или исчезновение таких клинических проявлений, как желтуха, зуд и утомляемость.

Авторы приходят к выводу, что адеметионин оказывает положительное влияние на биохимические и клинические показатели пациентов при ЛИПП, включая внутрипеченочный холестаз. Такая многофункциональность адеметионина делает значимым его применение в клинической практике [42].

В 2020 г. представлены отечественные результаты применения оригинального адеметионина у 45 больных с опухолями системы крови, которым проводилась полихимио- и таргетная терапия. ЛИПП наблюдались у 85,9% пациентов, внутрипеченочный холестаз – 18,2%, а вирусный гепатит – 4%. Всем пациентам в вводной фазе назначали оригинальный адеметионин в дозе 400–1200 мг/сут внутримышечно или внутривенно с последующей поддерживающей терапией 800–1600 мг 4 нед. Функциональную активность печени оценивали с помощью ряда показателей, таких как общий и конъюгированный билирубин, ЩФ, ГГТ, АЛТ, АСТ в динамике на 14 и 42-й день.

Согласно полученным данным снижение уровня всех биохимических показателей получено к 14 и 42-му дню. При этом различия по уровню общего билирубина, АСТ, АЛТ были статистически достоверными на эти сроки, а уровень ГГТ достоверно снижался уже на 14-й день после начала терапии адеметионином. Кроме того, отмечалось улучшение клинического состояния пациентов через 6 нед от начала терапии, уменьшение или исчезновение симптомов внутрипеченочного холестаза – желтухи, зуда и слабости. Число пациентов без депрессивного настроения увеличилось на 14 и 42-й день, причем эффективность лечения зависит от длительности приема адеметионина. Оказалось, что снижение уровня конъюгированного билирубина связано с уменьшением депрессивного настроения, а общего билирубина, АЛТ и АСТ – с уменьшением желтухи.

Проведенный анализ показал, что улучшение лабораторных показателей при лечении адеметионином сопровождается исчезновением клинических симптомов проявления ЛИПП и внутрипеченочного холестаза. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности применения адеметионина с целью восстановления функциональных свойств гепатоцитов [43].

Клинические данные рандомизированных и нерандомизированных исследований свидетельствуют о том, что адеметионин значительно снижает уровень ферментов АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, а также клинические проявления внутрипеченочного холестаза в течение первых 8 нед лечения. Наряду с этим он обладает клинической эффективностью и в первые 2 нед лечения, а также долгосрочной эффективностью при заболеваниях печени. В недавнем систематическом обзоре и метаанализе литературы показано, что терапия адеметионином способствует значительному улучшению некоторых биохимических параметров печени [44].

Скорость наступления эффективности адеметиоина является важным фактором для клиницистов, поскольку она определяет функциональное состояние печени, а также устраняет тягостные клинические симптомы, такие как усталость и сильная слабость. Это особенно актуально для пациентов с внутрипеченочным холестазом. Эффективность адеметионина на первой неделе лечения у больных с хроническими заболеваниями печени была представлена в нескольких КИ [37, 45, 46]. Быстрая реализация эффекта адеметионина объясняется фармакокинетическими особенностями препарата.

Таким образом, в настоящее время результаты данных литературы свидетельствуют об эффективности применения адеметионина для лечения токсического поражения печени, обусловленного ХТ. Адеметионин может применяться с целью уменьшения риска отсрочек проведения ХТ или снижения дозы препаратов.

Дозирование. С учетом зарубежного и отечественного опыта созданы рекомендации по лечению ЛПП при проведении ХТ с включением в схемы терапии адеметионина. Препарат назначается в дозе 800 мг/сут парентерально в течение 2 нед с последующим переходом на пероральный прием в дозе 800–1600 мг/сут курсом длительностью от 4 нед. Общая продолжительность терапии может составлять от 3 до 6 мес. Эффективность ее необходимо оценивать по степени снижения уровня печеных аминотрансфераз [39, 47, 48]. Тактика ведения больных с токсическим повреждением печени вследствие ХТ представлена в табл. 6.

 

Таблица 6. Тактика ведения больных с гепатотоксичностью в зависимости от степени тяжести

Степень гепатотоксичности	1-я	2-я	3-я	4-я
Клинические признаки	Нет	Нет	Есть	Тяжелая энцефалопатия, кома; состояние, требующее экстренного оперативного вмешательства
Кровоток в воротной вене	Норма	Снижение скорости	Ретроградный	Ретроградный
Ведение пациентов без назначения адеметионина	Можно продолжить ХТ, мониторинг показателей крови 1–2 раза в неделю	Возможно уменьшение дозы или отмена химиопрепарата, мониторинг показателей крови 1 раз в 3–4 дня	Временная или полная отмена химиопрепарата, мониторинг показателей крови 1 раз в 2 дня
Ведение пациентов с назначением адеметионина	Снижение печеночных показателей с 7-го дня терапии; нормализация сывороточных трансаминаз к 6-й неделе	Возможность продолжать ХТ без снижения доз; снижение степени гепатотоксичности 2→1; снижение печеночных показателей крови с 7-го дня терапии	Уменьшение клинических симптомов гепатотоксичности; снижение степени гепатотоксичности 3→2→1	Нет подтверждающих данных исследований при 4-й степени гепатотоксичности
Длительность лечения	От 1 мес	От 2 мес	От 4 мес
Схема терапии1–3	800 мг/сут парентерально в течение 2 нед с последующим переходом на пероральный прием в дозе 800–1600 мг/сут от 4 нед

¹Общая характеристика лекарственного препарата Гептрал® 400 мг таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, ЛП-№(004983)-(РГ-RU).

²Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Гептрал® 500 мг таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, ЛП-004269.

³Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Гептрал® 400 мг лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, П N011968/02.

 

Утомляемость у пациентов с ЗНО и адеметионин

Усталость в настоящее время признана одним из наиболее распространенных побочных эффектов при злокачественных новообразованиях (ЗНО) [49–51]. Усталость, обусловленная злокачественными опухолями, определяется как неприятное стойкое субъективное чувство физического, эмоционального и/или когнитивного истощения, которое непропорционально нарушает недавнюю физическую активность [49]. Для характеристики утомляемости разработаны показатели, которые оценивают ее тяжесть, начиная от одного признака до многомерных шкал, оценивающих различные ее компоненты – тяжесть, продолжительность, психическое, физическое и эмоциональное состояние [52].

Утомляемость встречается у 25–99% пациентов, страдающих ЗНО [53, 54]. Частота ее увеличивается при патологических состояниях, сопровождающихся воспалением [55]. При болезнях печени, независимо от этиологии, усталость является распространенным и клинически значимым симптомом [56]. Она может наблюдаться на различных этапах течения опухолевого процесса, включая лечение с использованием современных методов, а также в процессе диспансерного наблюдения.

Усталость негативно влияет на качество жизни, включая физическую активность – 73%, семейную жизнь – 57% и работу – 30% [50, 57]. Усталость может сохраняться длительное время после прекращения лечения. Так, больные РМЖ, получившие адъювантную терапию, сообщают о сохраняющейся усталости в течение 10 лет по окончании лечения [58].

В литературе опубликованы результаты оценки усталости у выживших больных КРР в течение 10 лет после постановки диагноза и проведенного лечения по данным популяционного реестра PROFILES в Нидерландах. Согласно полученным данным 39% больных, выживших после лечения, сообщали о чувстве усталости (в стандартной популяции – 22%). Различия статистически достоверны, причем самые высокие средние показатели утомляемости наблюдали в срок менее 5 лет после постановки диагноза у лиц, живших более 5 лет. Кроме того, авторы выявили, что лица с первичной множественностью опухолевого процесса страдают более сильной усталостью, чем пациенты с одиночной опухолью. При этом комбинация оперативного вмешательства с химиолучевой терапией была независимо связана с усталостью, тревогой и симптомами депрессии [51].

Проблема борьбы с усталостью, включая профилактику и лечение при различных заболеваниях, в настоящее время далека от решения. Имеются лишь сообщения и литературный анализ по некоторым препаратам, причем наиболее перспективным видится адеметионин [50, 55].

В 2019 г. К. Райхельсон и соавт. опубликовали результаты систематического обзора по существующим базам литературных данных PubMed, EMBASE, Medline, elibrary, посвященного применению адеметионина в лечении повышенной усталости при заболеваниях печени [50]. Всего выявлено 16 работ с участием 2820 пациентов с различными заболеваниями печени. Адеметионин назначался парентерально или перорально в различных дозах и с разной продолжительностью. Наибольшее количество источников посвящено пациентам с внутрипеченочным холестазом, как правило, они представлены в форме многоцентровых открытых наблюдательных исследований.

В большом количестве работ проведенный авторами анализ показал положительное влияние молекулы адеметионина на гепатогенную хроническую усталость и слабость. При этом показано дозозависимое действие адеметионина. Так, G. Fiorelli (1999 г.) в многоцентровом проспективном открытом исследовании 640 больных с внутрипеченочным холестазом назначал адеметионин по 500 мг/сут внутримышечно или 800 мг внутривенно на протяжении 2 нед. Уменьшение более чем на 50% интенсивности усталости и слабости или их исчезновение отмечены у 72 и 69% пациентов в обеих группах, т.е. эффект практически одинаков и не зависит от дозы [45].

По результатам систематического обзора авторы указывают на эффективность приема адеметионина короткими – 2–3 нед – и средней продолжительности – 1 мес и более – курсами. Возможные варианты длительного применения – 4–6 мес [59]. Авторы указывают на достоверное последействие адеметионина на повышенную утомляемость при токсических поражениях печени. Как следует из обзора, серьезные негативные явления при применении адеметионина не отмечены ни в одной работе. Заслуживает внимания статья авторов из Италии, опубликованная в 2021 г. В период с января 2006 по 2009 г. в университетском кампусе Био-Медико в Риме наблюдали 145 пациентов с КРР. Среди них адъювантная полиХТ по схеме FOLFOX проведена 91 больному, а паллиативная – 54 пациентам (у 40 из них отмечались метастазы в печень) – бевацизумаб + XELOX. Всего 76 больных одновременно принимали адеметионин по 400 мг 2 раза в день. Оценка распространенности усталости проводилась с использованием опросника функциональной оценки терапии хронических заболеваний (FACIT-F) через 3 и 6 мес после начала специального лечения.

Среди пациентов, получающих ХТ на основе оксалиплатина в обоих режимах, всего через 3 мес от начала по разделам опросника общий балл был выше у лиц, получающих адеметионин, составляя 16,5 против 8,27; р=0,021. Это сопровождается снижением усталости, а значительная разница остается и после 6 мес ХТ [60]. Полученные результаты свидетельствуют о снижении выраженности усталости у больных КРР на фоне ХТ с использованием адеметионина.

Несмотря на распространенность этого симптома, врачи в повседневной клинической практике недооценивают его отрицательное влияние на качество жизни пациентов, а следовательно, не проводят адекватное лечение.

В литературе имеются результаты применения адеметионина для лечения различных клинических проявлений заболеваний печени, в том числе усталости. Этот симптом сопровождает различные варианты и фенотипы лекарственного повреждения печени. Тем не менее наибольшее количество работ посвящено пациентам с внутрипеченочным холестазом [37, 61–64]. Сводные результаты эффективности его применения представлены в табл. 7.

 

Таблица 7. Эффективность адеметионина при лечении гепатогенной усталости

Источник	Тип исследования	Фенотип	Доза, путь введения	Длительность курса, нед	Система подсчета баллов	Адеметионин	Контроль	Адеметионин	Контроль	р
						до лечения		после лечения
M. Frezza и соавт. (1990) [62]	Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое	Хронические заболевания печени, ВПХ, n=220	1600 мг, перорально	2	Визуальная аналоговая шкала 0–10 см	5,5±0,3 см	5,3±0,3 см	3,5±0,2 см – 1-я неделя; 2,6±0,2 см – 2-я неделя	5,0±0,3 см – 1-я неделя, 4,8±0,3 см – 2-я неделя	<0,001
А.В. Cнеговой и соавт. (2016) [42]	Многоцентровое проспективное несравнительное наблюдение	ЛПП вследствие ХТ, n=99	400–800 мг в/в или в/м – 2 нед, далее 800–1600 мг/сут – 4 нед	6	–	42,4%	–	25,3% – 14-й день, 17,2% – 42-й день	–	Нет данных
В.Т. Ивашкин и соавт. (2018) [37]	Многоцентровое проспективное открытое исследование	Алкогольная болезнь печени с ВПХ, n=72	400–800 мг в/в – 2 нед, далее 1600 мг/сут перорально – 6 нед	8	–	18,1% (без усталости)	–	49,2% (без усталости)	–	Нет данных
M. Virukalpat- tigopalratnam и соавт. (2013) [61]	Многоцентровое проспективное несравнительное наблюдательное исследование	Неалкогольная жировая болезнь печени с ВПХ, n=255	800–1200 мг/сут, путь не указан	6	–	75,8%	–	32,5%	–	0,0001
Ю.Н. Перламутров и соавт. (2014) [64]	Многоцентровое проспективное несравнительное наблюдательное исследование	ЛПП, n=105	400–800 мг/сут в/в или в/м – 2 нед, затем 800–1600 мг/сут перорально – 4 нед	6	–	81%	–	29,5% – 14-й день, 11,4% – 42-й день	–	Нет данных

Примечание. ВПХ – внутрипеченочный холестаз, в/в – внутривенно, в/м – внутримышечно.

 

Так, M. Frezza и соавт. (1990 г.) продемонстрировали достоверное снижение выраженности усталости в многоцентровом рандомизированном КИ относительно плацебо на 1 и 2-й неделе перорального приема адеметионина в суточной дозе 1600 мг. Исходно гепатогенная усталость в исследовательской группе отмечалась у 59% пациентов и у 54,5% в группе плацебо. После короткого приема адеметионина отмечалось значительное снижение интенсивности усталости в соответствии с Визуальной аналоговой шкалой с 5,5±0,3 см до 3,5±0,2 см через 1 нед и до 2,6±0,2 см через 2 нед [62].

Аналогичные результаты получены в следующих четырех нерандомизированных исследованиях. Так, M. Virukalpattigopalratnam и соавт. (2013 г.) достигли статистически значимого разрешения усталости на 6-й неделе приема адеметионина [61]. Другие авторы констатировали снижение выраженности усталости на 6 и 8-й неделе соответственно, однако статистические результаты не представлены (см. табл. 7) [37, 64].

В российском многоцентровом исследовании оценивали «степ»-терапию адеметионином в течение 8 нед у 72 пациентов. По окончании лечения доля больных с отсутствием усталости увеличилась на 31,1%, составив 49,2%. Интенсивность усталости в 3 балла до начала лечения отмечали 30 больных, а после – только 1 пациент. Кроме того, оценена частота депрессии, при этом доля пациентов без депрессии увеличилась с 16,7% исходно до 73% по окончании [37].

Отсутствие депрессивного настроения, по данным Ю. Перламутрова и соавт. (2014 г.), по окончании лечения адеметионином увеличилось: с 12,4% пациентов до лечения до 50,5% пациентов на 14-й день и 74,3% на 42-й день относительно контроля [64].

В 2016 г. группа авторов РОНЦ им. Н.Н. Блохина представила результаты применения адеметионина в режиме «степ»-терапии 99 больных с ХТ-поражением печени по схеме: 400–800 мг/сут внутривенно или внутримышечно – 2 нед, а затем 800–1600 мг/сут перорально в течение 4 нед. В начале исследования доля пациентов с усталостью/слабостью составила 42,4%, через 14 и 42 дня – 25,3 и 17,2% соответственно [42].

Приведенные результаты КИ доказали эффективность и безопасность применения адеметионина для лечения депрессивного расстройства в качестве монотерапии и в дополнение к другим антидепрессантам, причем по своей эффективности он сравним с некоторыми антидепрессантами нового поколения.

Пациенты с депрессией имеют множество сопутствующих заболеваний, для лечения которых одновременно применяется большое количество лекарственных препаратов на протяжении длительного времени. Такое лечение увеличивает вероятность развития как скрытой гепатотоксичности в виде незначительного повышения уровня АЛТ, так и гепатотоксичности с клиническими проявлениями лекарственного повреждения печени. Как показано ранее, адеметионин обладает высокой эффективностью в коррекции явных проявлений гепатотоксичности, поэтому его назначение может предотвратить НЯ у больных с психическими расстройствами.

Адеметионин как противоопухолевый агент

С учетом биологических особенностей адеметионина, в частности влияния на рост и пролиферацию клеток, в литературе имеются сообщения по изучению его потенциальных возможностей в качестве противоопухолевого агента [65].

В процессе канцерогенеза гипометилирование ДНК воздействует на различные сигнальные пути, участвующие в росте и метастазировании опухоли. В эксперименте была предпринята попытка использования адеметионина как универсального донора метильных групп с целью блокирования пролиферации, роста и метастазирования РМЖ in vitro с использованием клеточных линий РМЖ человека. При этом обнаружено, что применение адеметионина вызвало дозозависимое снижение пролиферации клеток, инвазии и миграции. Полученные результаты представили убедительные доказательства терапевтических возможностей применения адеметионина у больных РМЖ в целях снижения заболеваемости и смертности [65].

Заключение

Гепатотоксичность является распространенным клиническим явлением при применении различных специальных методов лечения злокачественных опухолей, включая лекарственную терапию. Клинические и морфологические проявления, а также методы ее диагностики, профилактики и стратегию лечения необходимо учитывать широкому кругу практических врачей, особенно внедряющих в практическую плоскость новые группы лекарственных препаратов.

У пациентов, страдающих ЗНО, на этапе планирования противоопухолевого лечения, включая лекарственную и лучевую терапию, необходимо оценить функциональное состояние печени с целью выявления риска развития гепатотоксичности.

Гепатотоксичность, обусловленную ХТ, необходимо контролировать с помощью тщательного мониторинга показателей функциональной активности печени на этапах лечения и диспансерного наблюдения.

Адеметионин показал значимую эффективность как при краткосрочном, так и длительном применении в различных дозах при разнообразных клинических и морфологических проявлениях гепатотоксичности. Следует подчеркнуть, что в подавляющем большинстве российских и зарубежных работ исследовались эффекты адеметионина в составе оригинального препарата.

Для лечения ЛПП, ассоциированного с ХТ, применяется оригинальный адеметионин как самостоятельно, так и в терапевтическом комплексе. Он назначается в дозе 800 мг/сут парентерально в течение 2 нед с последующим переходом на пероральный прием в дозе 800–1600 мг/сут от 4 нед. Продолжительность лечения – в диапазоне от 3 до 6 мес.

Защитный эффект адеметионина сохраняется на протяжении всех последующих циклов с наименьшим количеством отсрочек начала проведения специальной терапии и/или снижения дозы. Адеметионин одинаково эффективен как при метастатическом поражении печени, так и при его отсутствии.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that he has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

 

¹ Abbott Established Pharmaceuticals Division. Transmetil 500 mg tablet package insert, 2017.

About the authors

Nikolai A. Ognerubov

Penza Institute for Advanced Training of Physicians – branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: ognerubov_n.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4045-1247

D. Sci. (Med.), Cand. Sci. (Law), Prof.

Russian Federation, Penza

References

Supplementary files