Sistemnye izmeneniya v klimakterii: rol' defitsita kal'tsiya i vitamina D v formirovanii postmenopauzal'nogo simptomokompleksa

Abstract

К числу наиболее значимых последствий и клинических проявлений климактерия, существенно ухудшающих качество жизни и увеличивающих расходы здравоохранения для этой возрастной группы, относятся сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз (ОП), психоэмоциональные нарушения и урогенитальные расстройства.Дефицит кальция и витамина D, который развивается после наступления менопаузы, следует рассматривать как весьма распространенное патологическое состояние, создающее предпосылки для прогрессирования большинства клинических проявлений постменопаузального симптомокомплекса.

Full Text

Эпидемиология эстроген-дефицитных состояний в XXI веке Начало XXI века проявилось принципиально новой демографи ческой ситуацией, характеризующейся увеличением в общей мировой популяции абсолютной численности и доли лиц старшего возраста, особенно женщин. По ожидаемым прогнозам, эта негативная влиятельная тенденция будет прогрессировать, число пожилых людей на нашей планете к середине наступившего столетия увеличится в 10 раз и будет превышать 1 млрд 500 млн человек. Социально-демографической особенностью развития РФ является беспрецедентно высокая разница в продолжительности жизни мужчин и женщин, которая составляет в среднем 13–16, а в некоторых регионах – 20 лет. Увеличение женщин в структуре населения начинается после 35 лет и далее продолжает увеличиваться. В России среди лиц старше 60 лет женщины составляли 66%, старше 85 лет – 78%. Такая ситуация еще длительное время будет оказывать дестабилизирующее воздействие на экономику и социальную сферу страны, она диктует необходимость исследования женской старости с точки зрения состояния здоровья, специфики медицинских и социальных потребностей. Увеличение продолжительности жизни женского населения поставило перед врачами практически всех медицинских специальностей множество вопросов, касающихся профилактики, диагностики и лечения патологических состояний, развивающихся на фоне дефицита эстрогенов, которые сегодня принято называть эстроген-дефицитными состояниями, или "болезнями" климактерия. По данным ряда исследований, от 50 до 80% женщин в различные периоды климактерия имеют нарушения, связанные с уменьшением образования половых гормонов. Время появления и степень выраженности этих симптомов подвержены значительным индивидуальным колебаниям, но вместе с тем подчинены определенной хронологической закономерности в последовательности их проявления (рис. 1). К числу наиболее значимых последствий и клинических проявлений климактерия, существенно ухудшающих качество жизни и увеличивающих расходы здравоохранения для этой возрастной группы, относятся сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз (ОП), психоэмоциональные нарушения и урогенитальные расстройства. Менопауза является тем переломным моментом, после которого стенокардия, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения – заболевания, обусловленные атеросклерозом, у женщин возникают чаще, чем у мужчин. С каждым последующим десятилетием жизни после наступления менопаузы частота смерти от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в 3–5 раз. Это касается пациенток как с естественной возрастной, так и с искусственной менопаузой. Причем в последнем случае после удаления яичников частота болезней сосудов сердца увеличивается в 2–4 раза по сравнению с женщинами того же возраста с сохраненными половыми железами. Распространенность артериальной гипертонии (АГ) после 50 лет у женщин превосходит этот показатель в мужской популяции. Подобная тенденция отмечается и в России, и в других странах, она связана как с ростом частоты АГ у женщин, так и со смертностью мужчин, страдающих АГ. В эпидемиологическом исследовании по изучению АГ в Москве были выявлены существенные, связанные с полом, различия в возрастной динамике распространенности АГ – прогрессирующий рост частоты случаев АГ у женщин после 50 лет. Показано, что в целом среди мужского и женского населения 20–69 лет распространенность АГ одинакова: ею страдают каждый пятый мужчина и каждая пятая женщина (22,3 и 21,8% соответственно), но в 40–49 лет у мужчин этот показатель изменяется мало (32,8–41,1%). У женщин он продолжает увеличиваться – вдвое в возрастной группе 40–49 лет (34,7%) и втрое в 50–59 лет (57,6%). Среди всех существующих форм ОП постменопазуальный составляет 85%. Каждая вторая женщина старше 50 лет будет иметь ОП в своей последующей жизни, и у каждой второй женщины в этом возрасте выявляется остеопенический синдром, о котором пациентка не знает. Статистические данные свидетельствуют не только о росте заболеваемости ОП, но и о неуклонном росте числа остеопоротических переломов. Сегодня среди лиц старше 50 лет хотя бы один остеопоротический перелом развивается у каждой третьей женщины, при этом после первого перелома позвонка, риск повторных переломов в течение ближайшего года увеличивается в 5 раз. Наметилась четкая тенденция к увеличению частоты переломов на фоне ОП в возрастной группе 40–60 лет. В этом возрасте у женщин США переломы на фоне ОП стали наиболее частой патологией. Риск переломов данной локализации достигает 15%, что приближается к уровню заболеваемости раком молочной железы, эндометрия и яичников вместе взятых. После перелома данной локализации 50% пациентов не могут передвигаться без посторонней помощи, а треть утрачивают способность к самообслуживанию. В проспективных исследованиях, проведенных в США в период с 1928 по 1992 г., отмечается 5-кратное увеличение количества переломов проксимального отдела бедра на 100 тыс. населения. Подобная тенденция имеет место и в России, что подтверждено результатами эпидемиологических исследований, проведенных в популяции лиц старше 50 лет. Урогенитальные расстройства относятся к средневременным проявлениям климактерия, которые развиваются через 2–4 года после наступления менопаузы. Частота нарушений, развивающихся в мочеполовой системе в этот период жизни, весьма велика и коррелирует с возрастом и продолжительностью менопаузы. В перименопаузе урогенитальнае нарушения встречаются у 10% женщин, в возрастной группе 55–60 лет частота их развития может достигать, по данным ряда исследований, 50%. После 75 лет в связи с прогрессированием возрастных атрофических изменений в нижних отделах мочевыделительной и половой системы практически все женщины испытывают те или иные проявления урогенитальных нарушений. Несмотря на значительное сни жение качества жизни, лишь 3–4% пациенток обращаются к специа листам. По результатам исследо вания, проведенного в США, устано влено, что пациентки не обраща ются к врачу в основном потому, что связывают свое состояние с нормальными возрастными изме нениями и считают, что данная патология неизлечима. Дефицит эстрогенов и сердечно-сосудистые риски В странах Восточной Европы и в России, по данным мировой статистики здравоохранения, уровень смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) самый высокий в Европе. Для 50-летней женщины риск заболеть ИБС равен 46%, а риск умереть от ИБС – 31%. Вероятность преждевременной смерти от ИБС у женщин старше 50 лет в 10 раз выше, чем от рака молочной железы, перелома шейки бедра, и в 20 раз, чем от рака эндометрия. Характерно, что у женщин сердечно-сосудистые заболевания характеризуются широким диапазоном клинических проявлений, что зачастую влечет за собой отсрочку в оказании медицинской помощи, более редкое использование ангиопластики и аортокоронарного шунтирования. Следует как можно раньше выявлять у женщин независимые факторы риска атеросклероза – курение, ограниченную физическую активность, депрессию, низкий социально-экономический статус, а также факторы риска, обусловленные снижением уровня эстрогенов, – гиперлипидемию, эндотелиальную дисфункцию, АГ, избыточную массу тела. В возрастной группе пациентов старше 65 лет АГ встречается в 3 раза чаще среди женщин, чем среди мужчин. Гиперлипидемия появляется у женщин в основном после 55 лет, а комбинация сниженного уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) с гипертриглицеридемией повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний в 10 раз. Наличие сахарного диабета у женщин увеличивает показатели смертности от ИБС по сравнению с мужчинами, страдающими диабетом. Коморбидная депрессия, которая у женщин встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин, также оказывает существенное влияние на появление и прогрессирование ИБС. Социально-экономический статус оказывает существенное влияние на образ жизни больного, выздоровление при различных заболеваниях, в том числе при хирургических вмешательствах, очевидна его значимость как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний среди вдов и женщин-одиночек в старших возрастных группах. Факт развития ИБС у женщин преимущественно в менопаузальном периоде был положен в основу гипотезы о протективной роли эндогенных овариальных гормонов по отношению к коронарной болезни сердца. Первоначальные работы по изучению физиологических эффектов половых гормонов были начаты почти сто лет назад W. Bayliss и E.Starling. Интерес к этой проблеме никогда не иссякал. Так, многочисленные публикации последних лет посвящены влиянию терапии препаратами эстрогенов на вазодилатирующую функцию эндотелия периферических и коронарных артерий, липидный профиль, инсулинорезистентность, АГ, ожирение; накоплено достаточно данных о регуляторной функции половых гормонов и их рецепторов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Почти 50 лет назад Framingham Heart Study показало, что овариэктомия приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Новые данные свидетельствуют, что гистерэктомия также повышает этот риск. Тем не менее результаты известных исследований HERS и WHI показали, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) не уменьшает риск коронарной болезни у женщин в постменопаузе, поставив под сомнение ключевую роль дефицита эстрогенов в развитии ИБС в период менопаузы. Однако последующий анализ данных показал, что эффект терапии зависит от возраста женщины и от длительности постменопаузы. В подгруппе женщин, которым ЗГТ назначена в ранней постменопаузе (не позднее 10 лет после последней менструации), риск заболеваний сердца и сосудов составил 0,89, в то время как при более позднем назначении ЗГТ риск увеличивался до 1,22–1,71. Кардиопротективные эффекты эстрогенов По современным представлениям основные механизмы, участвующие в реализации действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему условно, можно разделить на три основные группы: а) влияние на обмен липидов и липопротеинов; б) эффекты, связанные непосредственным влиянием на сосудистую стенку, и активность вазоактивных веществ; в) опосредованные эффекты, связанные с регуляцией гемодинамических показателей во всех сосудистых регионах, повышением чувствительности к эндогенному инсулину и т.д. Механизмы, лежащие в основе гиполипидемического действия эстрогенов, связаны с ускорением распада липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и стимуляцией образования рецепторов к этому типу липопротеинов, понижением активности печеночной липазы и к обусловленному этим синтезу антиатерогенных ЛПВП. В крупных рандомизированных исследованиях (РEPI, HERS, WHI) убедительно продемонстрировано антилипидемическое действие эстрогенов. Авторы одного из исследований (PEPI) подсчитали, что само по себе повышение уровня ЛПВП, достигнутое при применении эстрогенов и их комбинации с прогестинами, позволит снизить риск возникновения коронарной болезни сердца на 20–25%. Влиянием на липидный обмен не исчерпывается весь спектр сосудистой активности этих гормонов. Значительный интерес представляют доказанные прямые сосудистые эффекты эстрогенов и их влияние на гемодинамику в различных сосудистых регионах, которые связаны, в частности, с биогенными веществами, образующимися в эндотелии, Са-зависимыми процессами (рис. 2). В пользу таких представлений свидетельствуют результаты исследований, показывающие, что эстрогены вызывают увеличение количества кальций-зависимой синтетазы оксида азота (NO) в клетках эндотелия и значительно повышают образование NO. Известно, что NO наряду с влиянием на тонус сосудистой мускулатуры замедляет развитие атеромы за счет ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток и одновременной стимуляции пролиферации эндотелиальных клеток. Эстрогены являются активными антиоксидантами, подавляя перекисное окисление ЛПНП, окисленные формы которых ингибируют NO. Таким образом, эстрогены могут оказывать антиатерогенный эффект не только за счет влияния на липидный обмен, но и, кроме того, защищать гладкую мускулатуру сосудов, повышая образование NO или пролонгируя периоды его полусуществования с последующим проявлением антиатерогенных свойств. Было установлено у эстрогенов наличие свойств антагонистов Са 2+ , при этом данный гормон вызывает сходные релаксирующие эффекты в отношении сокращений, связанных с активацией как рецептор-зависимых, так и потенциал-зависимых кальциевых каналов. Доказано, что эстрогены способны ингибировать сокращения эпикардиальных коронарных артерий за счет ингибирования притока Са 2+ без изменения чувствительности к нему сократительных элементов. Приведенные данные не исчерпывают сердечно-сосудистых эффектов эстрогенов. Женские половые гормоны стимулируют образование простациклина, связанное с повышением транскрипции генов ферментов простациклин-синтетазы и циклооксигеназы, тем самым подавляя вазоконстрикторные реакции на эндотелин-1 и уменьшая прессорный эффект ангиотензина II. Таким образом, результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о наличии у эстрогенов отчетливых вазоактивных свойств. Вызываемая этими гормонами дилатация сосудов разных сосудистых областей и, прежде всего, сосудов сердца и мозга играет, по современным представлениям, существенную роль в регуляции сосудистого тонуса, что в комплексе с присущими им гиполипидемическими свойствами способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Современный анализ экспериментальных и клинических исследований показал, что эстрогены обладают рядом кардиопротективных свойств, которые сводятся не только к воздействию на липидный спектр, систему гемостаза и компоненты сосудистой стенки – эндотелий и гладкие миоциты, а обладают свойствами антиоксидантов, антагонистов кальция, α 2 -ингибиторов (блокаторов α 2 -адренергических пресинаптических сосудистых рецепторов), и способностью уменьшать инсулинорезистентность. Именно этими свойствами женских половых гормонов можно объяснить развивающиеся в условиях эстрогенного дефицита гемодинамические нарушения в различных сосудистых регионах (рис. 3). Влияние эстрогенов на минеральный обмен и ремоделирование костной ткани Сущность любого вида ОП заключается в дисбалансе процессов костной резорбции и костеобразования или нарушении ремоделирования костной ткани, которое вызывает изменения как количества, так и качества кости. Основная функция костного ремоделирования, с одной стороны, это поддержание механической прочности кости посредством постепенного замещения старой, утомленной или, как еще говорят, усталой кости, новой, механически более прочной, с другой – поддержание минерального обмена путем пополнения запасов кальция в кости, т.е. ремоделирование костной ткани является интегральной частью кальциевого обмена. Влияние эстрогенов на процессы ремоделирования обусловлено регуляцией баланса между остеобластами и остеокластами, которое осуществляется в основном за счет снижения резорбции костной ткани и вторичного подавления ее образования (рис. 4). Дефицит эстрогенов ведет к нарушению указанного баланса путем повышения активации новых ремоделирующих костную ткань единиц и ускоренной потери костной ткани, создавая условия для развития ОП. Ввиду того, что основное количество кальция находится в скелете, костная ткань является депо данного иона и главным органом минерального обмена. Уровень ионизированного кальция и, следовательно, кальция сыворотки крови, зависит от взаимодействия процессов, всасывания кальция в кишечнике, фильтрации и реабсорбции в почках, депонирования и "вымывания" из костей, и контролируется эстрогенами, другими системными гормонами (глюкокортикоидными, соматотропными), кальцийрегулирующими гормонами – паратиреоидным, кальцитриолом и кальцитонином, местными факторами, продуцируемыми самими костными клетками – простагландинами, остеокластактивирующим фактором, интерлейкинами и др., паракринными факторами – инсулиноподобным фактором роста (ИФР-1, -2) и фактором тромбоцитарного происхождения и роста фибробластов (рис. 5.) Все факторы, принимающие участие в регуляции обмена кальция, участвуют в контроле костного ремоделирования. Самым значимым гормоном, который быстро (время действия – минуты) повышает уровень кальция, влияя на все три органа-мишени, является паратиреоидный гормон (ПТГ), который увеличивает костную резорбцию, абсорбцию кальция в кишечнике и почечную канальцевую реабсорбцию кальция. Кальцитриол увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике и резорбцию костной ткани. Дефицит данного гормона обусловливает низкий уровень кальция в сыворотке крови, однако в отличие от ПТГ, кальцитриол действует более медленно (от нескольких часов до дней). Данный гормон является производным витамина D или "прогормона", который поступает с пищей (холекальциферол) и синтезируется в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей из 7-дегидрохолестерола. После гидроксилирования в печени он превращается в 25(ОН)D 3 (кальцидиол), а после гидроксилирования в митохондриях почек (при непосредственном участии 1 α -гидроксилазы) – в 1,25(ОН) 2 D 3(кальцитриол). По механизму действия кальцитриол напоминает стероидные гормоны. После синтеза в почках он транспортируется кровью в кишечник, где в клетках слизистой оболочки стимулирует синтез специфического гликопротеида (кальцийсвязывающего белка кальбиндина D). Кальбиндин D располагается на поверхности клеток слизистой оболочки и благодаря своей высокой способности связывать ионизированный кальций облегчает его транспорт в клетку. При непосредственном воздействии Са-АТФазы ионизированный кальций из клетки попадает в кровоток. При увеличении уровня кальция в крови быстро активизируется выделение клетками щитовидной железы кальцитонина, пептидного гормона, который уменьшает активность остеокластов, способствует поддержанию кальциевого гомеостаза, предотвращает дальнейшую резорбцию костной ткани. При дефиците эстрогенов нару шается баланс между уровнем кальция в сыворотке крови, паратиреоидным ПТГ, кальцитриолом и кальцитонином, способствуя фор мированию отрицательного каль циевого баланса, дефициту витамина Д, развитию вторичного ги перпаратиреоза (рис 4.) . В случае кальциевого дефицита (отрицательного кальциевого баланса) гомеостатические механизмы будут работать в ущерб кости (резорбируя ее) для нормализации уровня кальция в сыворотке крови. Эстроген-индуцируемый дифицит кальция и витамина D и связанные с ним риски в постменопаузе Дефицит кальция и витамина D в постменопаузе наблюдается у 70% женщин. На формирование дефицита кальция и витамина D в постменопаузе, помимо главной причины (снижение уровня эстрогенов), влияет еще несколько очень значимых факторов: нарушение функции желудочно-кишечного тракта (снижения секреции лактазы, малабсорбция и др.), которое приводит к значительному уменьшению поступления кальция с пищей, уменьшение инсоляции и снижение синтеза витамина D 3 в коже, нарушение двигательной активности (вне зависимости от инсоляции) в результате расстройств координации, ухудшение нервно-мышечного проведения, снижение физической активности (вследствие нарастания явлений недостаточности кровообращения), которое способствует снижению уровня витамина D в плазме крови, что может являться дополнительным фактором риска развития ИБС, наряду со снижением содержания в плазме крови ЛПВП, а также снижение с возрастом синтетической функции почек (дефицит 1 α -гидроксилазы), которое способствует уменьшению образования активной формы витамина D. По данным многих авторов, у женщин уже в ранний период менопаузы отмечается тенденция к отрицательному балансу по кальцию, который связывают с увеличением потери кальция с мочой на фоне натрийзависимого нарушения почечной реабсорбции кальция и снижением абсорбции кальция в кишечнике. Кроме того, прием 1 г кальция в вечерние часы у женщин в ранний период менопаузы приводит к подавлению костной резорбции (судя по экскреции пиридинолина и дезоксипиридинолина). Следует подчеркнуть, что у женщин в пременопаузальном и постменопаузальном периодах отмечаются циркадные колебания костной резорбции с максимальной выраженностью в утренние ранние часы, отражающие циркадные колебания синтеза ПТГ. Известно также, что у женщин в постменопаузе наблюдается не только ПТГ-зависимые, но и ПТГ-независимые дефекты функции почек, обеспечивающей сохранение кальция в организме, которые также поддаются коррекции при приеме адекватного количества кальция. Дефицит витамина D, как правило, ассоциируется со снижением сывороточной концентрации 25 – ОНD (кальцидол). В исследованиях, выполненных в 11 странах Европы в рамках программы Euronut Seneca, было показано, что снижение уровня кальцидиола (менее 30 ммоль/л) имеет место у 47% женщин старше 60 лет. Обследование большой группы французcких женщин пожилого возраста выявило снижение витамина D в 39% случаев, причем гиповитаминоз D ассоциировался с клиническими признаками вторичного гиперпаратиреоза и увеличением уровня маркеров, отражающих ускорение метаболизма костной ткани. В других исследованиях, включавших 2900 пациентов пожилого возраста (средний возраст 62 года) и 1560 пациентов (904 женщин) более молодого возраста (средний возраст 50 лет), включенных в эпидемиологическое исследование SUVAMAX, дефицит витамина D, вызывающий гиперпродукцию ПТГ, был обнаружен в 57 и 14% случаев соответственно. Изучение истинной распространенности гиповитаминоза витамина D свидетельствует о том, что у пожилых (старше 70 лет) женщин, особенно живущих в домах престарелых, наблюдается прогрессирующее нарастание концентрации ПТГ, коррелирующее с увеличением уровня маркеров костной резорбции и риска переломов костей скелета. Например, в нескольких исследованиях было показано, что увеличение уровня ПТГ имеет место более чем у 50% пожилых инвалидов. Кроме того, отмечена связь между низким потреблением кальция, зависимым от возраста увеличением концентрации ПТГ, недостаточностью витамина D, причем ПТГ снижается при введении адекватного количества витамина D и кальция. Особый интерес представляют данные о том, что применение препаратов кальция и витамина D эффективно снижает риск переломов у пожилых людей, живущих в домашних условиях. Следовательно, дефицит кальция и витамина D может иметь место не только у стариков-инвалидов, но и у людей, более молодого возраста, ведущих активный образ жизни. Общие механизмы патологии костной и сердечно-сосудистой системы у женщин В последние годы внимание клиницистов, исследователей обращено к изучению роли нарушений кальциевого гомеостаза в развитии атеросклероза, ИБС, АГ, цереброваскулярной недостаточности, дегенеративных заболеваний позвоночника (остеохондроз и спондилез) и суставов (остеоартроз). W. Browner и соавт. на основании эпидемиологического исследования 9700 женщин в возрасте старше 65 лет обнаружили, что каждое снижение миниральной плотности кости (МПК) на одно стандартное отклонение от нормы увеличивает риск преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 40% в течение последующих 2 лет. Было обнаружено, частота фатального геморрагического или ишемического инсульта увеличивалась на 60% у пожилых женщин при снижение МПК. При анализе мультифакторной модели, которая включала известные предикторы сердечно-сосудистой смертности (АГ, сахарный диабет, табакокурение, ожирение, ЗГТ), эта связь не теряла силы и достоверности. Примечательно, что снижение МПК ассоциировалось с риском развития инсульта в большей степени, чем повышение артериального давления (АД). С другой стороны, по данным ряда авторов, адекватный прием кальция ассоциируется с достоверным снижением систолического АД. Установлено увеличение отложения кальция в коронарных артериях, по данным компьютерной томографии, у женщин в постменопаузе с выявленным снижением МПК. В нескольких исследованиях было установлено, что у женщин с ОП кальцификация аорты развивается чаще, чем у лиц с нормальной МПК, по данным костной денситометрии. У больных с атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей наблюдается снижение МПК костей пораженных конечностей. Примечательно, что аортальный кальцификат состоит из тех же компонентов, что и нормальная кость, – солей кальция и фосфата, связанных с гидроксиапатитом. В опытах in vitro была обнаружена гиперэкспрессия костноформирующих факторов, таких как остеокальцин, матриксный Gia-белок, остеопонтин, костный морфогенный белок, коллаген, в атеросклеротической бляшке у человека. Все это, вместе взятое, позволило предположить, что именно дефицит кальция является общим механизмом, определяющим прогрессирование не только ОП, но и внекостной кальцификации, в том числе в сосудистой стенке. Даже при так называемом нормальном старении сердечно-сосудистая система претерпевает значительные изменения, которые связаны с обменом кальция и заключаются в тенденции к повышению АД, увеличении гипертрофии миокарда левого желудочка, уменьшении эластичности артерий. Все эти патологические процессы объединяют хронически активированные нейрогормональные системы. Сегодня правильнее говорить не о чрезмерной активации, а о дисбалансе разных по направленности своего действия факторов – вазоконстрикторных и антидиуретических, вызывающих пролиферацию клеток и ремоделирование органов. К ним относятся ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и симпатоадреналовая система (САС), а также эндотелин и вазопрессин. Противостоят им вазодилатирующие, диуретические и антипролиферативные факторы – NО, брадикинин, простациклин и др. Патогенетические механизмы, участвующие в кальцификации сосудов, до конца не ясны. Кроме перечисленных нейрогормональных систем, предполагается участие по крайне мере нескольких медиаторов, регулирующих ремоделирование костной ткани, таких как эстрогены, ПТГ, витамин D, кальцитонин, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ЛПНП (рис. 6). При большинстве сердечно-сосудистых заболеваниях, в частности при АГ, остром инфаркте миокарда, хронической сердечной недостаточности (ХСН), нейрогормональный баланс смещен в сторону прессорного звена (РААС, САС), что поддерживает прогрессирование болезни. Для успешного разрешения подобной патологической ситуации необходимо восстановить нормальный баланс нейрогормонов. С этой точки зрения действие эстрогенов выглядит оптимальным: женские половые гормоны снимают излишнюю нагрузку с прессорного звена, блокируя РААС, САС, одновременно усиливая защитное действие брадикинина, простациклина и NO. Таким образом, эстрогены правильнее называть не блокаторами, а нейрогормональными модуляторами, тонко восстанавливающими нормальный баланс гормонов. ПТГ является мощным гипертензивным фактором, повышающим содержание свободного ионизированного Са в цитоплазме гладких миоцитов сосудистой стенки за счет влияния на рецепторзависимые кальциевые каналы плазматической мембраны. Через эти каналы кальций начинает входить в клетку из внеклеточной среды по градиенту концентрации. Это приводит к повышению тонуса сосудов мышечного типа и усилению их реакции на вазопрессорные вещества, что проявляется увеличением общего сосудистого сопротивления и реализации одного из механизмов повышения АД. Увеличение ионов кальция в цитоплазме гладких миоцитов способствует также повышению миотической активности, что может способствовать формированию атеросклеротических бляшек в сосудах эластического и смешанного типа. При этом ПТГ обладает способностью ингибировать активность ферментов, регулирующих синтез липопротеинов. Примечательно, что у больных хронической почечной недостаточностью наблюдается ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов, связанное с нарушением метаболизма кальция и гиперпродукцией ПТГ. Активные метаболиты витамина D подавляют экспрессию рецепторов на миоцитах/макрофагах, участвующих в захвате ЛПНП. По мнению ряда авторов, наличие морфогенного белка-1а в стенке артерий свидетельствует о том, что взаимодействие эндотелия и мезенхимальных клеток, приводящее к сосудистой кальцификации, сходно с клеточными взаимодействиями, лежащими в основе остеогенеза эмбриональной костной ткани. В этой связи особый интерес представляют полученные данные о том, что окисленные липопротеины (оЛП), как и тромбоцитарный фактор роста- β , стимулируют минерализацию, опосредованную как костными остеобластами, так и остеобластоподобными клетками, изолированными из кальцифицированной сосудистой стенки. Это дало основание предположить, что оЛП не только принимают участие в развитии атеросклероза, но и стимулируют дифференцировку остеобластоподобных клеток в стенке сосудов. Важнейшим фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний является хроническая гиперактивация РААС. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, приводит к снижению синтеза NO и повышению тонуса гладкомышечных клеток. Как известно, NO и АПФ в сосудистой стенке оказывают прямо противоположные эффекты. Если NO представляет собой "биологический вазопротектор" (вазодилатирующее и антипролиферативное действие, подавление выработки молекул адгезии и самой адгезии клеток воспаления и тромбоцитов, блокада синтеза эндотелина), то АПФ делает все "с точностью наоборот". Последствия такого дисбаланса многогранны и включают активизацию процессов сосудистого ремоделирования, воспалительные реакции в сосудистой стенке, облегчение разрыва бляшки с последующим тромбозом и многое другое. Не так давно были обнаружены высокоспецифичные рецепторы к ангиотензину II на остеокластах, стимуляция которых при активации РААС приводит к повышению функциональной активности резорбирующих клеток, ускоренной потери костной ткани. Таким образом, в настоящее время есть основания признать существование общих медиаторов, участвующих в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и потере костной ткани, вклад которых в формирование данной патологии можно считать частично доказанным или косвенно свидетельствующим о возможной взаимосвязи (рис. 6). Роль гипоэстрогении в формировании избыточной массы тела и ожирения Увеличение массы тела и развитие ожирения у женщин часто сопряжены с определенными периодами жизни. По результатам ряда исследований, быстрая прибавка массы тела происходит у 60% женщин после наступления менопаузы. Установлено, что увеличение массы тела в этот период жизни у женщин происходит за счет накопления жировой ткани, перераспределения жира в области передней брюшной стенки и уменьшения массы мышечной ткани. Увеличение массы тела с формированием абдоминального ожирения возможно объяснить изменением баланса энергии, регуляции жировых клеток, повышенной глюкокортикоидной стимуляцией, влиянием факторов роста, а также относительной гиперандрогенией и др. Любое увеличение массы тела, связанное с изменениями концентрации половых гормонов в том числе, – это результат нарушения баланса между поступающей с пищей энергией и ежедневным ее расходом. Увеличение поступления энергии либо, наоборот, снижение ее расхода приводит к увеличению массы тела за счет накопления жира. Ежедневный расход энергии на две трети состоит из базального метаболизма, который используется организмом на поддержание температуры тела, ионного градиента через клеточные мембраны, сокращения гладкой мускулатуры для работы сердца и кишечника и осуществления других метаболических процессов. Физическая активность составляет примерно 25% в ежедневном расходе энергии. Поскольку базальный метаболизм является огромной частью ежедневного расхода энергии, даже небольшие изменения этого компонента чрезвычайно важны в регуляции массы тела у женщин в климактерии. После наступления менопаузы скорость базального метаболизма замедляется. Эпидемиологические исследования показали, что после 48 лет у женщин происходит значительное снижение скорости обменных процессов на 4–5% в каждое десятилетие. Снижение скорости базального метаболизма в постменопаузе связывают с уменьшением массы метаболически активных тканей, в основном мышечной. Установлено, что после менопаузы масса тканей, не содержащих жир, уменьшается примерно на 3–5 кг. Предполагается также, что в постменопаузе происходит усиление глюкокортикоидной стимуляции, что ведет к увеличению размеров абдоминальных адипоцитов и абдоминальному перераспределению жира, т.е. менопауза рассматривается как своеобразный стресс. Симпатикотония, развивающаяся на фоне дефицита эстрогенов, инициирует каскад патологических процессов, приводящих к развитию абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и гиперандрогении. Практически все метаболические нарушения, возникающие после менопаузы, взаимосвязаны между собой и еще более усиливают неблагоприятное влияние дефицита эстрогенов и избыточной массы на органы и системы. Увеличение массы тела в постменопаузе является дополнительным фактором повышения атерогенности сыворотки крови: увеличения уровня триглицеридов и ЛПНП, снижения уровня ЛПВП, повышает гемостатический потенциал крови. Подобная взаимосвязь наблюдается также в отношении чувствительности инсулиновых рецепторов при сахарном диабете типа 2. В 50% случаев чувствительность к инсулину напрямую связана с ожирением. Поэтому после 50–55 лет заболеваемость сахарным диабетом типа 2 у женщин отмечается в 2 раза чаще, а после 60–65 лет – в 3 раза чаще, чем у мужчин соответствующего возраста. Урогенитальный эстрогендефицитный синдром и его взаимосвязь с основными проявлениями постменопаузального симптомокомплекса Урогенитальный синдром, урогенитальные расстройства, урогенитальная атрофия, урогенитальный эстроген-дефицитный синдром, "урогенитальное старение", возрастные изменения в урогенитальном тракте – все эти определения характеризуют комплекс мочеполовых нарушений, которые развиваются у женщины после наступления менопаузы. Урогенитальный синдром – это симптомокомплекс осложнений, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта (мочевом пузыре, уретре, влагалище), связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна, развивающийся в постменопаузе. Атрофические нарушения в мочеполовой сфере и расстройства мочеиспускания существенно изменяют привычный образ жизни, требуют осуществления частых гигиенических мероприятий, нарушают сексуальную функцию и довольно часто являются причиной изменения трудовой деятельности. Эти и многие другие причины приносят физические, эмоциональные, психологические страдания и снижают качество жизни у лиц этой возрастной группы. Установленная роль эстрогенного дефицита в развитии клинических проявлений урогенитальных расстройств, а также единое эмбриональное происхождение всех структур урогенитального тракта позволяют объяснить одновременное развитие и столь частое сочетание атрофических процессов в мышцах, слизистой оболочке, сосудистых сплетениях влагалища, мочевого пузыря и уретры, а также мышцах и связочном аппарате малого таза, которые формируют симптомы атрофического вагинита и цистоуретрита у большинства женщин в климактерии. При увеличении продолжительности менопаузы развивающиеся гемодинамические нарушения в стенках влагалища подавляют транссудацию и отягощают симптоматику атрофического вагинита. Расстройства гемодинамики проявляются не только во влагалищной стенке, но и в мышечных и соединительно-тканных структурах. Прогрессирующая атрофия мышечных структур промежности, тазового дна, а также снижение синтеза коллагена, входящего в состав связочного аппарата малого таза, и утрата его эластичности ведут к опущению стенок влагалища с формированием цистоцеле (опущение передней стенки влагалища) и ректоцеле (опущение задней стенки влагалища). Симптомы атрофического цистоуретрита с нарушением контроля мочеиспускания или без него встречаются с такой же частотой, как и симптомы атрофического вагинита, и часто сочетаются с ними. К симптомам атрофического цистоуретрита относятся "сенсорные" или "раздражающие" симптомы, именуемые различными авторами по-разному: уретрит, уретральный синдром или дизурия. Уретральный синдром – полиэтилогичное заболевание. Развитию атрофического цистоуретрита могут способствовать некоторые анатомические, физиологические и патологические факторы: воспаление парауретральных желез, дефицит некоторых витаминов (например Д), неврологические расстройства, малоподвижный образ жизни, неадекватные физические нагрузки, вредные привычки (курение), наличие некоторых хронических заболеваний (сахарный диабет) и неврологических заболеваний (инсульт, травма спинного мозга, рассеянный склероз, паркинсонизм), остеопороз. Роль эстрогенного дефицита в развитии цистоуретрита установлена многочисленными исследованиями и является лишь одной из этих причин, но весьма значимой после наступления менопаузы. На развитие стрессорного недержания мочи в климактерии значительное влияние оказывают ускоренные дегенеративные процессы в соединительной ткани, которые нарушают механизм уретральной поддержки. Эстрогенный дефицит является важнейшим фактором, влияющим на состав соединительной ткани и ее биохимической характеристики. В составе парауретальной ткани доминирует коллаген 1-го и 3-го типов наряду с протеогликаном декорином, что определяет его сходство с соединительной тканью шейки матки и кожи. Наличие коллагена типов 1 и 3, а также декорина создает основу для образования фибрилл, являющихся основой прочности соединительной ткни. В фиброзной соединительной ткани коллаген 1-го и в меньшей степени 3-го и 4-го типов составляет фиброзные структуры, тесно связанные с функцией внеклеточных матриксов. На структуру фибриллярного матрикса влияют фибронектин, эластин протеогликаны. Малые молекулы протеогликана (декорин) участвуют в создании фибрилл, а более крупные – бигликан и верзикан – играют роль в разделении молекул коллагена. Прогрессирующее снижение уровня эстрогенов в климактерии приводит к образованию ткани, имеющей в 1,6 раза более высокую концентрацию коллагена, чем в пременопаузе. Более того, изменяются свойства коллагена: снижается растворимость пепсином, являющегося показателем увеличения количества поперечных соединений и отдельных фибрилл. Полагают, что эти изменения обусловлены снижением обменных процессов коллагена и вызывают снижение эластичности соединительной ткани. Роль кальция и витамина D в профилактике и лечении клинических проявлений постменопаузального симптомокомплекса За последние 40 лет доказана патогенетическая обоснованность, клиническая эффективность и экономическая выгода профилактики и лечения климактерических расстройств препаратами, содержащими женские половые гормоны (ЗГТ). ЗГТ, в основе которой лежит принцип возмещения недостатка гормонов в условиях снижения или прекращения их выработки в организме, стала одним из наиболее обоснованных принципов мер коррекции эстроген-дефицитных состояний, но существуют препараты других фармакологических групп, эффективность которых при использовании в комбинации с ЗГТ или в качестве монотерапии (при наличие противопоказаний к ЗГТ) неоспорима. Многолетними исследованиями доказана чрезвычайная важность кальция для обеспечения жизнедеятельности человека. Кальций, существующий в ионизированном и связанном с другими молекулами состоянии, принимает участие в регуляции важнейших физиологических процессов, составляющих основу функциональной активности большинства клеток организма. Эти процессы опосредуются селективными кальциевыми каналами, которые являются универсальными компонентами биомембран различных клеток. Кальций участвует в регуляции секреции ряда ключевых гормонов, ферментов и белков. Электрическая активность нервной ткани определяется балансом между уровнем внутриклеточного и внеклеточного кальция, а в ассоциации с тропонином кальций участвует в сокращении и расслаблении скелетной мускулатуры. Именно «скелетный» кальций определяет прочность костей скелета и служит основным резервуаром кальция в организме. Роль кальция и витамина Д в регуляции костного обмена, деятельности сердечно-сосудистой и нервной системы огромна (рис. 7). Проведено более 20 рандомизи рованных контролируемых исследований, в которых оценивали влияние кальция на показатели костной массы с использованием метода костной денситометрии. Практически во всех исследованиях выявлена тенденция к повышению МПК на фоне дополнительного приема препаратов кальция, причем в большинстве работ указывается на достоверность различий между группами больных, принимавших препараты кальция, и контрольной группой, получавшей плацебо. Лучшие результаты были получены у жен щин в период поздней менопаузы по сравнению с женщинами, находив шимися в перименопаузе, однако в ряде исследований хорошие резуль таты регистрировались и в пос ледней группе. В других исследованиях показано, что лучших результатов удалось достичь в группе пациентов с низким потреблением кальция. Некоторые авторы обратили внимание на то, что влияние кальция на костную массу было более отчетливым в первый год лечения, особенно в участках скелета, где преобладала трабекулярная кость. В большинстве исследований убедительно показано, что дополнительный прием препаратов кальция приводит к значимому снижению уровня циркулирующего паратгормона. На основании результатов сравнительных исследований, полученных при длительном наблюдении (2–4 года), можно говорить о том, что препараты кальция способны повышать МПК на 0,25% в год и, по расчетным данным, через 30 лет постменопаузального периода раз личия в МПК могут составить 7,5%, что ассоциируется со снижением риска переломов на 50%. В зависимости от возраста меняется потребность в кальции. Оптимальное потребление кальция с продуктами питания, необходимое для формирования кости, ее роста, минерализации и минимизации костных потерь, изучалось различными исследовательскими организациями с привлечением экспертов из разных областей медицины. В 1994 г. опубликованы рекомендации Американского национального института здоровья в отношении адекватного приема кальция в различные возрастные периоды. В настоящее время в развитых странах мира придерживаются норм суточного потребления кальция, приведенных в табл. 1. Достаточное потребление кальция и витамина Д является важнейшим элементом всех профилактических и лечебных программ при ОП. Поскольку зависимое от витамина D снижение абсорбции кальция в кишечнике относится к числу универсальных факторов патогенеза практически всех форм ОП, особенно сенильного и постменопаузального, препараты кальция обычно рекомендуют сочетать с приемом витамина D. Фактически прием кальция (1000–2000 мг/сут) и витамина D (400–800 МЕ/сут) показан подавляющему большинству женщин после менопаузы, а также всем женщинам и мужчинам пожилого и старческого возраста независимо от наличия факторов риска ОП и значения МПК, по данным остеоденситометрии. Препараты кальция являются обязательным компонентом лечения ОП специфическими антиостеопоротическими средствами (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты, фториды и др.). Необходимо также иметь в виду, что прием кальция после прекращения терапии антиостеопоротическими препаратами в определенной степени позволяет затормозить реактивное усиление костной резорбции (феномен "рикошета"). Сопоставление приведенных рекомендаций с реальным содержанием кальция в пищевом рационе среднего жителя умеренного климата позволяет признать, что большинство населения недополучают с продуктами питания до 500 мг кальция ежедневно. Поддержание кальциевого баланса в организме зависит не только от его ко личества в пище, но и от интенсивности всасывания в кишечнике, на которую в свою очередь оказывают влияние многие факторы. К их числу можно отне сти функциональное состояние органов желудочно-кишечного тракта, характер соединений кальция в пищевых продуктах и их количество, обеспеченность витамином D, соотношение кальция и других минеральных веществ. Усвоению кальция препятствуют продукты с высоким содержанием щавелевой кислоты (шпинат, крыжовник, смородина, ревень). Содержание элементарного кальция в различных солях варьирует (табл. 2). Наибольшее содержание элементарного кальция имеется в карбонате и трифосфате кальция. Из других простых солей кальция особое внимания заслуживает цитрат, который усваивается независимо от времени приема пищи и состояния желудочно-кишечного тракта. Простые соли кальция недорогие и общедоступные. Вместе с тем для полноценного усвоения их необходимо комбинировать с витамином D (из расчета не менее 400 МЕ в сутки) или его активными метаболитами. В препаратах II поколения сочетание солей кальция (чаще всего карбоната) и витамина D позволяет увеличить биодоступность кальция и повысить эффективность лечения. Однако использование их имеет определенные ограничения при длительной терапии у пожилых людей. Препараты III поколения, в которые включены микроэлементы, потенциирующие кальцийсберегающие функции, прежде всего бор, цинк, медь и марганец, расширили возможность использования их в старших возрастных группах. Представителем III поколения препаратов кальция является Кальцемин, каждая таблетка которого содержит 250 мг кальция (в виде кальция цитрата и кальция карбоната), 50 МЕ витамина D, 2 мг цинка, 0,5 мг марганца, 50 мкг бора. Цинк, входящий в состав Кальцемина, обеспечивает активность более 200 ферментов, в том числе и щелочной фосфатазы. Медь участвует в синтезе коллагена и эластина, препятствуя деминерализации костей. Марганец нормализует синтез глюкозаминогликанов, необходимых для формирования костной и хрящевой ткани. Бор регулирует активность паратиреоидного гормона, ответственного за обмен кальция, магния, фосфора. Таким образом, бор способствует нормализации метаболизма костной ткани независимо от витамина D. Включение перечисленных микроэлементов в состав препарата позволяет снизить содержание данного витамина, увеличить его безопасность при длительном приеме. Двухлетнее исследование эффективности препарата, проведенное Институтом геронтологии АМН Украины и Украинского научно-медицинского центра проблем остеопороза, показало снижение выраженности болевого синдрома в области позвоночника, увеличение МПК. Все пациенты хорошо переносили препарат, побочных эффектов не отмечено. Таким образом, дефицит кальция и витамина D, который развивается после наступления менопаузы, следует рассматривать как весьма распространенное патологическое состояние, создающее предпосылки для прогрессирования большинства клинических проявлений постменопаузального симптомокомплекса.