Povyshenie effektivnosti lecheniya zatyanuvshikhsya pnevmoniy s pomoshch'yu vnutrivennykh infuziy rastvorennogo ozona

Full Text

Проблема лечения пневмоний никогда не теряла актуальности, так как их количество увеличивается из года в год. Причины этого многообразны, но основные хорошо известны. В основном это и быстрые мутации современного возбудителя, очень скоро приобретающего лекарственную устойчивость, а также ошибки в диагностике, достигающие в последние годы 20%. Это связано с тем, что симптомокомплекс, характерный для пневмонии (кашель с мокротой и/или кровохарканье, боли в грудной клетке, повышение температуры тела, одышка, потливость и слабость), встречается и при многих других легочных (и нелегочных) заболеваниях [1]. Способствует этому и неадекватное антибактериальное лечение, даже в тех случаях, когда оно соответствует рекомендациям ведущих специалистов, вследствие того что распространение полирезистентности возбудителя опережает возможности его диагностики. Предупредить распространение резистентности тем более трудно, что теоретические концепции по этому вопросу расходятся [2]. Вирусная (чаще всего в начале) природа заболевания (хотя эта концепция является спорной), снижение иммунной защиты, а затем присоединение ассоциаций наиболее патогенной для легких флоры приводят или к тяжелому течению пневмоний, или к затягиванию выздоровления. Если после 3 нед антибактериального лечения остаются рентгенологические признаки инфильтративных изменений в легких и такие клинические признаки, как субфебрилитет, хрипы в легких и кашель, есть все основания характеризовать процесс как пневмонию с затянувшимся течением. Меньшее значение для постановки диагноза имеют такие клинические симптомы, как слабость, потливость, одышка и лабораторные показатели (биохимический «воспалительный комплекс» и гемограмма). Доказательными являются только рентгенологические (томографические) подтверждения инфильтративных изменений в легких [1]. Положение о необходимости антибактериального лечения затянувшихся пневмоний также является дискуссионным, так как часть авторов полагают, что достаточно применить физиотерапевтическую противовоспалительную терапию, чтобы достичь рассасывания пневмонических очагов [3]. Однако при поступлении таких больных в клинику большинству из них все же проводят антибактериальную терапию. Даже при нормальных показателях гемограммы и негативации посевов мокроты справедливо предположить сохранение в организме возбудителя, ориентируясь на такие клинические признаки, как субфебрилитет, слабость, потливость и одышку физического напряжения. Кроме того, у части больных после предшествующей антибактериальной терапии развиваются реакции лекарственной непереносимости и это затрудняет лечение. В этих условиях можно предположить, что добавление к использованию антимикробных препаратов и противовоспалительной терапии внутривенных инфузий растворенного озона (рОз) было бы оправданным, так как рОз усиливает действие лекарственных препаратов, подавляет микрофлору и обладает выраженным противовоспалительным действием. Однако его эффективность при лечении затянувшихся пневмоний ранее не изучалась. Целью настоящего исследования являлось изучение эффективности внутривенных инфузий рОз в лечении затянувшихся пневмоний. Материалы и методы Под наблюдение были взяты 36 больных с затянувшимися пневмониями, диагноз которым был установлен по сумме перечисленных выше критериев (возраст больных от 17 до 69 лет, 55% женщин, 45% мужчин). По локализации пневмонии распределялись следующим образом: у 24 (66,6%) пациентов – в правом легком [из них в 30,5% в верхней доле, у 10 (27,7%) – в нижней и у 3 (8,3%) – в средней], в левом легком – у 7 (19,4%) – в нижней доле, у 2 (5,5%) – в верхней. Двустороннее поражение наблюдали у 3 (8,3%) пациентов и у всех больных с нижнедолевой локализацией. Методом случайной выборки больные были распределены на две равные группы (по 18 человек), сопоставимые по полу, возрасту, тяжести и локализации процесса. Оценивали клинико-рентгенологические изменения в каждой группе в динамике. Оценивали в баллах (от 0 до 4) такие признаки, как кашель, одышку и рентгенологические признаки инфильтративных изменений. Кашель: 1 балл – подкашливание; 2 балла – постоянный невыраженный кашель; 3 балла – постоянный выраженный кашель; 4 балла – постоянный изнуряющий кашель. Одышка при физической нагрузке: 1 балл – одышка при ходьбе более 30 м; 2 балла – одышка при подъеме на 1-й этаж здания; 3 балла – одышка после 5 приседаний; 4 балла – одышка при вставании с кровати. Выраженность инфильтративных изменений, определяемых рентгенологически: 1 балл – очаговые изменения в 1 сегменте, 2 балла – очаговые изменения в 2 сегментах, 3 балла – инфильтративные изменения в 3 сегментах, 4 балла – двусторонние изменения в 1–3 сегментах. Предшествующее антибактериальное лечение больных контрольной группы производили самыми разными препаратами. Лекарственные средства, которые получали больные контрольной группы (18 человек), представлены в табл. 1. Предшествующее антибактериальное лечение в контрольной группе проводили курсами; при недостаточной эффективности один антибиотик заменяли другим. Одновременного лечения двумя антибиотиками не проводили. Чаще всего у больных (9 пациентов) было по два курса терапии с преимущественным применением гентамицина и азитромицина, у 1 больного было 3 курса (цефтриаксон, пефлоксацин, еще у 1 больного – 4 курса (цефазолин, цефтриаксон, амикацин, гентамицин), у 3 больных – 5 курсов, включающих такие препараты, как ципрофлоксацин, амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, имипенем/циластатин натрия и левофлоксацин. И только 3 больных получили 1 курс антибиотикотерапии: 2 пациента – азитромицин и 1 больной – мидекамицин по 7 дней. В 1 случае к лечению был добавлен метронидазол. Противовоспалительной предшествующей системной терапии у больных контрольной группы, за исключением одной больной, постоянно принимающей метилпреднизолон, не проводили. Противовоспалительных препаратов 9 человек не получали вообще, остальные нерегулярно и непродолжительно получали аспирин (6 больных) и метамизол (2 пациента) по 2–4 дня. Предшествующее антибактериальное лечение больных основной группы также отличалось разнообразием принимаемых антибиотиков (азитромицин – 9 пациентов, гентамицин – 6, рокситромицин – 3, амоксициллин/клавуланат – 2, тетрациклин – 2, ципрофлоксацин – 2, цефазолин – 2, офлоксацин – 2, линкомицин – 2, мидекамицин – 2, моксифлоксацин – 2, цефотаксим – 1 больной). Антибактериальную терапию больным основной группы проводили курсами и прием одного антибиотика сменялся приемом другого. Одновременный прием 2 антибиотиков, так же как и у больных группы сравнения (контроль), не использовался. Больше всего (11 пациентов) получили 2 курса с преимущественным использованием гентамицина, азитромицина и рокситромицина. Четверым больным провели 3 курса с преимущественным использованием цефазолина и ципрофлоксацина. Одному больному провели 4 курса (гентамицин, азитромицин, ципрофлоксацин, рокситромицин); 2 больных получили только 1 курс антибиотикотерапии (азитромицин №7 и амоксициллин/клавуланат №10). Предшествующей системной противовоспалительной терапии у больных основной группы также не было. Часть больных в течение нескольких дней (2–4) получали аспирин (8 больных), метамизол (2 пациента), и только 2 больных системно получали преднизолон перорально по 10 мг/сут в связи с основной патологией (бронхиальная астма и системная красная волчанка). Предшествующее лечение больных в обеих группах во всех случаях приводило к клиническому улучшению со снижением температуры, уменьшением слабости, интенсивности кашля, улучшению или нормализации показателей гемограммы. Однако у всех больных оставались клинико-рентгенологические признаки сохраняющейся пневмонии. При лечении затянувшихся пневмоний больным основной группы в отличие от группы контроля с интервалом 2–3 дня в течение 3 нед внутривенно вводили 400 мл изотонического раствора хлорида натрия, содержащего 1,6 мкг/мл рОз. В основной группе 8 (45%) больных антибактериального лечения не получали, 6 (30%) человек принимали кларитромицин, 2 – моксифлоксацин и 1 больной – ломефлоксацин. Курс антибактериальной терапии продолжался не более 5 дней, так как выраженное клиническое улучшение на фоне озонотерапии (табл. 1) позволило отказаться от дальнейшего приема препаратов. Лишь 1 больной с подозрением на туберкулезный процесс в течение 12 дней принимал рифампицин, который был отменен после верификации диагноза. Противовоспалительную терапию 11 (61%) больных основной группы также не получали. Пятеро больных в течение 2–3 дней получали на ночь метамизол, аспирин и баралгин. Лишь 2 больных постоянно получали по 10 мг/сут преднизолона перорально в связи с сопутствующей патологией (системная красная волчанка и бронхиальная астма). В группе контроля антибактериального лечения не получали лишь 4 (22,2%) больных. Один, но длительный курс (до 12 дней) антибактериальной терапии провели 7 больным (цефотаксим, моксифлоксацин, рокситромицин, офлоксацин). Два курса провели 6 больным (в основном цефотаксимом и азитромицином) и только 1 больной получил 4 курса в связи с недостаточной эффективностью проводимой терапии (рокситромицин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин, нитроксолин). Противовоспалительного лечения в группе контроля не получили 6 (30%) человек; 5 пациентам в течение 12 дней провели лечение эреспалом. Коротким курсом (5 дней) получили аспирин 3 человека, 1 больной получил курс накожной лазеротерапии. Преднизолон системно по 10 мг в связи с сопутствующей патологией получали 3 больных. Результаты После начала озонирования интенсивность кашля с мокротой стала в обеих группах разной (табл. 2, 3). Если в начале лечения, влажный кашель был у 17 из 18 больных в основной группе, а в группе сравнения (контроль) – у 16 больных, то после 2-го озонирования (1 нед) он исчез у всех больных основной группы, а в группе сравнения – на 10 дней позже. Если в начале лечения интенсивность влажного кашля достоверно преобладала в основной группе, то уже через 1 нед она была достоверно выраженнее в группе сравнения. Такой симптом, как сухой кашель, оказался самым стойким у больных затянувшимися пневмониями, и мы не получили статистически обоснованных данных о том, что озонирование повлияло на этот показатель. Через 2 нед он исчез у 30% больных в обеих группах, но даже через 1 мес подкашливание сохранялось у 2 и 3 больных в обеих группах соответственно. Аускультативная картина (наличие сухих и влажных хрипов) в динамике изменялась параллельно наличию или отсутствию кашля. Влажные хрипы исчезли в течение 1 нед в обеих группах, в то время как сухой кашель сохранялся у 5 и 6 больных в обеих группах соответственно до 4-й недели лечения. Предшествующая антибактериальная терапия привела к затруднению высева из мокроты микрофлоры у большинства больных. В основной группе только у 7 из 11 выделяющих мокроту больных были высеяны микроорганизмы (табл. 4), в группе контроля также у 7 пациентов в мокроте обнаружены возбудители, причем у 3 в ассоциацию входили микоплазмы и хламидии, другие микроорганизмы не высевались. В контроле из 11 больных, выделявших мокроту, лишь у 7 были высеяны микроорганизмы, в том числе у 2 больных Mycoplasma pneumoniae и у 2 Chlamydia pneumoniae. У 1 больного выявлены антитела к Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae, превышающие диагностические титры. Можно сделать вывод о том, что у больных затянувшимися пневмониями интенсивное предварительное антибактериальное лечение оставляет мало шансов для диагностики возбудителя методом посева мокроты. Наиболее эффективны методы серодиагностики, однако высокая стоимость анализов при достаточно малом «наборе планшета» не позволяют широко использовать этот метод в динамике. Наиболее устойчивыми к антибактериальному лечению были Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae, другие микроорганизмы не высевались. Озонирование крови в течение 1 нед привело к отсутствию высева из мокроты Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. В контроле Chlamydia pneumoniae перестали высеваться только через 2 нед интенсивной антибактериальной терапии, а микоплазменные бактерии продолжали высеваться после месячного лечения. Лечение клинически отразилось в обеих группах через 1 нед нормализацией утренней температуры тела (табл. 5), но показатели вечерней температуры, хотя они исходно были выше в основной группе, сравнялись с показателями контрольной группы уже после 2-го озонирования. После 3-го озонирования вечерняя температура нормализовалась у 50% больных основной группы, в то время как в контроле – лишь в 30%. Через 2 нед в основной группе показатели вечерней температуры тела нормализовались у всех больных, а в контроле – только у половины и даже через 3 нед субфебрилитет сохранился у 2 больных. Слабость – выраженный клинический симптом в обеих группах, косвенно указывающий на сохранение интоксикации, а значит, и на активность возбудителя, был выражен в обеих группах. Озонирование крови быстро приводило к нивелированию этого симптома у больных основной группы. Через 3 нед признаки слабости сохранились в основной группе лишь у 1 больного, а в контроле – у 8. Через 4 нед в основной группе этот симптом отсутствовал у всех больных, а в контроле сохранялся у 30% пациентов. Потливость, по нашим наблюдениям, как симптом не поддается сравнительному учету в силу многофакторности вызывающих причин и не может служить одним из критериев течения затянувшихся пневмоний. Одышка в покое не характерна для больных затянувшимися пневмониями, но одышка при физической нагрузке – довольно характерный признак, частично как отражение интоксикационного синдрома и метаболических нарушений (табл. 6). Рентгенологическая картина как наиболее объективный показатель течения воспалительного процесса в легких показала, что озонирование крови способствует более быстрому и полному рассасыванию инфильтративных изменений (табл. 7). Уже через 2 нед индекс интенсивности воспалительных изменений в легких был более чем в 3 раза ниже у больных основной группы. Через 4 нед в основной группе только у 2 больных сохранялись рентгенологически определяемые остаточные признаки перенесенного воспаления, в то время как в контрольной группе они сохранялись у 11 больных. Обсуждение Пневмония – инфекционное поражение альвеол, сопровождающееся инфильтрацией клетками воспаления и экссудацией паренхимы, как ответ на внедрение микроорганизмов. Приведенные данные позволяют с большой долей вероятности предположить, что затянувшиеся пневмонии есть продукт сохраняющегося в легких активного возбудителя. В большей степени это связано не столько с неполноценной предшествующей терапией, которая в наших наблюдениях была иногда достаточно интенсивной, и, скорее всего, не с неполноценностью местного иммунного ответа, так как даже больные с системной красной волчанкой, длительно получающие кортикостероидную терапию, достаточно быстро и хорошо отвечали на озонотерапию. Вероятнее всего, это связано с быстрым развитием у современных микроорганизмов лекарственной устойчивости (или, возможно, и реверсией в нетипичные формы). Лекарственная устойчивость развивается быстро и к самым разным антибиотикам, в том числе и последнего поколения. Поэтому, как справедливо отмечают пульмонологи-специалисты, в рекомендации по лечению больных пневмониями должны входить не только сведения по их эффективному лечению, но и о предупреждении распространения резистентности. «Последнее является более трудной задачей, так как теоретические концепции также расходятся» [2]. Приведенные данные об улучшении результатов лечения затянувшихся пневмоний при использовании озонирования крови подтверждают уже хорошо известные сведения о свойствах рОз. Еще лет 15 назад его расценивали как антисептик, хотя и признавали его некоторые полезные патогенетические свойства. Однако по мере накопления сведений о свойствах этой «жидкой плазмы» [4], в частности способности усиливать действие лекарственных средств, а главное, устранять лекарственную устойчивость микроорганизмов, стали вноситься коррективы и в методики его использования. Было опровергнуто мнение о том, что терапевтические концентрации рОз разрушающе воздействуют на микроорганизмы, подобно хлору или атомарному кислороду, так как их оболочка защищена мощными многоярусными системами антиоксидантной защиты и терапевтические концентрации рОз не в состоянии их разрушить. Использование же превышенных концентраций невозможно, так как приводит к интенсификации перекисного окисления липидов и срыву клеточного иммунитета. Поэтому воздействие терапевтических концентраций рОз на инфект определяется прежде всего воздействием на его наружную мембрану, снижая ее гидрофобность, и способностью активировать основные внутриклеточные ферментативные системы [5], сниженная активность которых лежит в основе лекарственной устойчивости даже кислотоустойчивых микроорганизмов. После того как экспериментально была подтверждена способность рОз оказывать одновременно полиорганный метаболический и антисептический эффекты, были проведены многоцентровые исследования лечебных свойств рОз. Они показали, что парентеральное введение в инфицированный организм рОз, сопровождаясь метаболическими эффектами, способствует снижению летальности от инфекционных процессов [6, 7]. Использование рОз в ряде лечебных учреждений Российской Федерации позволило значительно снизить смертность детей и подростков от инфекционной легочной патологии, а добавление к лечению больных инфекционными миокардитами озонирования крови позволило снизить летальность взрослых пациентов с 25 до 4,8% [8]. Однако лечебные свойства рОз стали использоваться не только для подавления инфекции, его применение оказалось эффективным и при иммунодефицитных состояниях, которые объединили под общим понятием «иммунопатии» [9]. Воздействие рОз обусловлено прежде всего активацией макрофагальной защиты, при том, что рОз является мощным индуктором интерферона [10], фактора некроза опухоли, интерлейкинов-1 и -2 и некоторых других цитокинов [11]. Лечебное воздействие рОз оказывает у больных с иммунодефицитом за счет усиления выработки цитокинов, в частности интерлейкина-1, стимулирующего пролиферацию тимоцитов и активирующего Т-киллеры и В-лимфоциты [9, 12]. При парентеральном введении рОз (8–200 мкг/л) повышаетcя парциальное напряжение кислорода в тканях и усиливается метаболизм. Это нивелирует отрицательные эффекты гипоксемии, при которой в избытке образуются ОН-ионы, извращающие, в частности, функции интерлейкина-1: вместо стимулирующего Т-лимфоциты воздействия он начинает проявлять цитотоксические эффекты. Поэтому добавление к лечению затянувшихся пневмоний рОз, обладающего мощным метаболизирующим, противовоспалительным, иммуномодулирующим и антисептическим воздействиями, значительно улучшает результаты лечения. Возможность с помощью рОз снижать лекарственную устойчивость основных возбудителей легочной патологии требует дополнительных исследований. Выводы 1. Применение при лечении затянувшихся пневмоний рОз ускоряет сроки рассасывания инфильтративных изменений, определяемых рентгенологически, и к 4-й неделе они перестают определяться у всех больных, в то время как в группе сравнения – только у 61,1% пациентов. 2. Использование при лечении затянувшихся пневмоний внутривенных инфузий рОз позволяет на 2–3 нед раньше добиться негативации мокроты при посевах Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. 3. Использование при лечении затянувшихся пневмоний рОз позволяет уже после 1-го озонирования устранить основной симптом интоксикации – слабость, в 2 раза снизить число лихорадящих больных ко 2-й неделе и на 10 дней ускорить устранение кашля с мокротой.

About the authors

I. I Belyanin

E. I Shmelev

References

Supplementary files