Farmakoterapiya pri narushenii mukotsiliarnogo klirensa u bol'nykh s khronicheskimi zabolevaniyami organov dykhaniya

Abstract

Лечение больных с хроническими воспалительными заболеваниями легких представляет серьезную терапевтическую и социальную проблему. Стремительный рост хронических легочных заболеваний объясняют агрессивным влиянием индустриальных, бытовых, микробных и вирусных загрязнений внешней среды, табакокурением, вредными профессиональными факторами, изменениями иммунной системы популяции в целом, накоплением дефектных генов и т.д. Комплексная терапия, применяемая у данных больных, включает использование антибактериальных, бронхолитических, противовоспалительных препаратов, средств, способствующих снижению вязкости мокроты и улучшению ее эвакуации из трахеобронхиального дерева. Задачами лечения являются снижение темпов прогрессирования заболевания, частоты и длительности обострений, улучшение качества жизни пациентов.

Full Text

Лечение больных с хроническими воспалительными заболеваниями легких представляет серьезную терапевтическую и социальную проблему. Стремительный рост хронических легочных заболеваний объясняют агрессивным влиянием индустриальных, бытовых, микробных и вирусных загрязнений внешней среды, табакокурением, вредными профессиональными факторами, изменениями иммунной системы популяции в целом, накоплением дефектных генов и т.д. Комплексная терапия, применяемая у данных больных, включает использование антибактериальных, бронхолитических, противовоспалительных препаратов, средств, способствующих снижению вязкости мокроты и улучшению ее эвакуации из трахеобронхиального дерева. Задачами лечения являются снижение темпов прогрессирования заболевания, частоты и длительности обострений, улучшение качества жизни пациентов. Нарушение слизеобразования и эвакуации бронхиального секрета (вследствие угнетения мукоцилиарного транспорта) – одно из основных патогенетических звеньев хронической патологии легких. Известно, что именно реологические свойства бронхиального секрета (вязкость, эластичность, адгезивность) определяют возможность его свободного отделения (экспекторация). Мукоактивные лекарственные средства, изменяя реологические свойства мокроты, влияют на ее консистенцию и оказывают нормализующее действие на биохимический состав бронхиальной слизи. Выведение слизи является основным врожденным механизмом защиты дыхательных путей. В последнее десятилетие наблюдается значительный прогресс в понимании ключевых факторов, лежащих в основе функционирования этого механизма. Аккумуляция вязкого секрета вызывает обструкцию дыхательных путей, бактериальную колонизацию. Вирусные респираторные инфекции могут привести к повреждению эпителия и потере эпителиальных ресничек и как следствие нарушению мукоцилиарного клиренса в результате вторичной цилиарной дисфункции. При этом перистальтические движения мелких бронхов и «мерцание» реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не в состоянии обеспечить дренаж бронхиального дерева. Нарушение клиренса приводит к накоплению слизи в дыхательных путях, появляется кашель и отделение мокроты. Замедление эвакуации мокроты может повлечь за собой достаточно серьезные последствия: снижение местной иммунологической защиты дыхательных путей с высоким риском развития затяжного и/или осложненного течения воспалительного процесса. Все мукоактивные лекарственные средства подразделяются на 3 основные группы: • Муколитики, влияющие на реологичекие свойства (вязкость и эластичность) слизи, в частности протеолитические ферменты, ацетилцистеин. • Мукокинетики, ускоряющие транспорт слизи. • Мукорегуляторы, уменьшающие образование слизи (карбоцистеин, М-холиноблокаторы). При наличии густого, вязкого секрета наиболее эффективными лекарственными средствами являются муколитики [1]. Муколитики (или секретолитики) – препараты, которые в подавляющем большинстве случаев являются оптимальными при лечении болезней органов дыхания. Они воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета и эффективно разжижают мокроту, существенно не увеличивая ее количество. Крайне важно то, что большинство этих препаратов имеют несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки лекарственного вещества (оральный, ингаляционный, эндобронхиальный и др.). Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин) практически не применяются в пульмонологии, так как часто вызывают бронхоспазм, кровохарканье, аллергические реакции. Исключение составляет рекомбинантная ДНКаза – Дорназа альфа, препарат, который считается золотым стандартом муколитической терапии больных муковисцидозом. Препарат используется в виде ингаляций через небулайзер в дозе 2,5 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки. В последние годы Дорназа альфа все более широко используется в терапии хронических заболеваний легких. Имеется положительный опыт применения препарата у больных с трудноотделяемой мокротой при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхоэктазах, синдроме Зиверта–Картагенера, Вильямса–Кембела, тяжелом течении бронхиальной астмы [2, 3]. Распространенным и эффективным муколитическим средством является ацетилцистеин. Ацетилцистеин (N-ацети-L-цистеин; АЦ) представляет собой производное аминокислоты цистеина, от которой отличается тем, что один водород аминогруппы замещен остатком уксусной кислоты. АЦ широко использовался с середины 1960-х годов как муколитический агент, сульфгидрильные группы молекулы которого разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты. Кроме того, АЦ оказывает стимулирующее влияние на клетки, продуцирующие секрет, способный лизировать фибрин. Муколитическая активность АЦ не изменяется в присутствии ДНК и увеличивается по мере возрастания значений pН. Выраженный муколитический эффект обычно наблюдается при рН 7,0–9,0 [4]. К очевидным достоинствам АЦ относятся отсутствие опасности повреждения живых тканей, а также противоинфекционная и антиоксидантная активность. С конца 1980-х годов АЦ применяется в качестве антиоксиданта, оказывающего как прямое действие из-за наличия свободной тиольной группы, так и непрямое – за счет того, что является предшественником глутатиона. Глутатион – это трипептид, состоящий из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина. Этот трипептид считают основным фактором защиты от воздействия внутренних токсичных и внешних агентов – окиси азота, окиси серы и других компонентов табачного дыма, а также веществ, загрязняющих воздух. Сульфгидрильная группа цистеина оказывает нейтрализующее воздействие на эти агенты. Антиоксидантное действие АЦ косвенно влияет на продукцию бронхиального секрета, т.е. оказывает мукорегулирующий эффект [5]. Многочисленные исследования, проведенные у больных с различными формами хронических бронхитов, показали, что длительное использование АЦ в дозе 400–600 мг/сут снижает частоту обострений хронических бронхитов, уменьшает их тяжесть и длительность антибактериальной терапии. По результатам регрессионного анализа, АЦ оказался единственным независимым фактором, снижавшим бактериальную обсемененность бронхов. В исследовании BRONCUS [6] было показано достоверное снижение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ под действием длительного приема АЦ, а также уменьшение гиперинфляции легких: снижение форсированной остаточной емкости и увеличение жизненной емкости легких. Влияние АЦ на функцию легких у больных ХОБЛ остается не до конца ясным, хотя в некоторых исследованиях продемонстрированы его благоприятные эффекты. Способность предотвращать обострения хронического бронхита и ХОБЛ, по-видимому, обусловлена не столько муколитическими, сколько антиоксидантным свойствами препарата. Считается, что оксидативный стресс играет важную роль в патогенезе различных заболеваний легких. Нарушение равновесия между оксидантами и антиоксидантами обусловлено повышенным количеством оксидантов и/или недостаточностью антиоксидантной системы. Увеличение свободных радикалов кислорода и/или ослабление защитных антиоксидантных механизмов (система глутатиона) может приводить к различным патологическим изменениям в легких. Происходит снижение уровня общего глутатиона, одного из важных антиоксидантов в легочной ткани. АЦ является предшественником глутатиона. Таким образом, синтез глутатиона зависит от наличия цистеина. Использование АЦ позволяет вводить такое количество цистеина, которое необходимо для поддержания адекватного уровня глутатиона в легких. Другие производные цистеина не выполняют аналогичной роли предшественника глутатиона. В рекомендациях GOLD пересмотра 2007 г. указывается о целесообразности применения АЦ у больных ХОБЛ с частыми обострениями в качестве антиоксиданта (уровень доказательности В) [7]. АЦ повышает мукоцилиарный клиренс, т.е. оказывает отчетливое мукокинетическое действие. Таким образом, АЦ обладает муколитическим, в меньшей степени мукорегуляторным и мукокинетическим действием, оказывает прямой и непрямой антиоксидантные эффекты. Влияние АЦ (600 мг/сут внутрь) на параметры воспаления в бронхоальвеолярной лаважной жидкости «здоровых» курящих изучалось не менее чем в трех исследованиях [8]. У пациентов, получавших АЦ, наблюдали тенденцию к нормализации ее клеточного состава и достоверное повышение концентрации лимфоцитов. АЦ также приводил к усилению фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов и секреции лейкотриена B4, обладающих хемотаксическими свойствами. Оба этих механизма играют важную роль в защите от агрессивных агентов различного происхождения. Кроме того, АЦ снижает стимулированную продукцию активных форм кислорода и уровни маркеров воспаления. Статистически значимое снижение содержания активных форм кислорода в выдыхаемом воздухе наблюдали уже через 10 дней после начала применения АЦ в дозе 600 мг/сут. Кроме того, препарат способствовал улучшению микроциркуляции у курящих. По мнению экспертов, прием АЦ может быть рекомендован курящим людям и лицам, постоянно пассивно подвергающимся воздействию табачного дыма [9]. Опыт успешного использования высоких доз АЦ при муковисцидозе есть у отечественных специалистов [10]. Использование АЦ привело к положительной динамике ряда объективных параметров, характеризующих патологический процесс в легких (уменьшение кашля, улучшение отхождения мокроты, уменьшения количества хрипов в легких, нормализация вязкости мокроты), что свидетельствовало о восстановлении эффективного мукоцилиарного клиренса у больных муковисцидозом. Биохимическое исследование бронхиального секрета в динамике лечения позволило установить снижение уровня таких маркеров воспаления, как белок, эластаза, сиаловые кислоты. Улучшилось соотношение между уровнями a1-АТ и эластазы в мокроте, которое практически равнялось 1:1 в начале лечения и составило 1:2 в конце месяца терапии АЦ, что свидетельствовало о снижении активности местного воспаления и восстановлении баланса между протеазами и их ингибиторами. При манифестных обострениях хронического бронхолегочного процесса прием препарата внутрь необходмио усиливать ингаляционной терапией для достижения наиболее быстрого терапевтического эффекта. А.Г.Чучалин и соавт. получили уникальные данные [11], касающиеся противовоспалительных и антиоксидантных свойств АЦ в группе ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС. Длительное использования АЦ сказалось на снижении частоты обострений хронических воспалительных процессов в дыхательных путях и замедлении образования фиброзной ткани в легочной паренхиме. Положительные результаты получены и при применении АЦ у больных с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (ИФА). В небольшом (n=30) контролируемом плацебо исследовании у больных с ИФА ингаляции АЦ в дозе 325 мг/сут в течение 12 мес вызывали усиление насыщения гемоглобина кислородом в условиях физической нагрузки и значительное снижение в сыворотке крови маркера активности иммунного воспаления КL-67 [12]. Благоприятные эффекты АЦ продемонстрированы в экспериментальных и/или клинических исследованиях при синдроме Шегрена и других заболеваниях. Показанием к применению АЦ являются острые, рецидивирующие и хронические заболевания респираторного тракта, сопровождающиеся образованием вязкой мокроты. Препарат эффективен при приеме внутрь, эндобронхиальном и сочетанном введении. АЦ назначают 2–3 раза в сутки, детям до 5 лет – 100 мг на прием, старше 5 лет – по 200 мг. Длительность курса зависит от характера и течения заболевания и составляет при острых бронхитах и трахеобронхитах от 3 до 14 дней, при хронических заболеваниях – 2–3 нед. В качестве антиоксиданта и при использовании у больных хроническими заболеваниями легких курсы могут достигать 6 мес и более, доза препарата увеличена до 1200 мг, а по некоторым рекомендациям, и до 1800 мг в сутки. В виде ингаляций АЦ применяют по 300 мг 2 раза в сутки в течение 7–14 дней. При проведении бронхоскопии возможно использование 10% раствора АЦ по 2–5 мл, парентерально применяют 3% раствор препарата. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с бронхообструктивным синдромом, так как в 1/3 случаев отмечают усиление бронхоспазма. Описано и раздражающее действие АЦ на слизистую оболочку желудка. Преимуществами использования АЦ являются: • высокая эффективность, особенно при заболеваниях, сопровождающихся образованием вязкой, густой, трудноотделяемой мокроты; • быстрое наступление эффекта; • сохраняет активность при наличии гнойной инфекции; • оказанное антиоксидантное действие: снижает тяжесть течения заболевания, уменьшает частоту обострений, повышает эффективность лечения; • защищает органы дыхания от воздействия различных токсических факторов: табачного дыма, автомобильных выхлопов и т.д., является прямым антидотом парацетамола. АЦ хорошо переносится, быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Действие препарата начинается через 30–90 мин после введения и сохраняется до 2–4 ч. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют, что АЦ обладает достаточным спектром фармакологической активности при острых и хронических легочных заболеваниях. Влияние препарата на причины, вызывающие оксидативный стресс, позволяет применять его при ХОБЛ. К мукокинетикам относятся препараты, стимулирующие перистальтические сокращения бронхов и бронхиол и повышающие активность ресничек мерцательного эпителия. К этой группе относятся также активные вещества рефлекторно действующих секретомоторных препаратов, которые усиливают секрецию слюнных желез и слизистых желез бронхов, способствуют увеличению транссудации плазмы. Средства, стимулирующие отхаркивание (преимущественно фитопрепараты), достаточно часто используются при лечении кашля. Действие этих препаратов непродолжительно, необходимы частые приемы малых доз (каждые 2–3 ч). Растительные препараты трудно дозировать, а повышение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случаев рвоту. Отсутствуют высокодоказательные исследования эффективности препаратов этой группы, а многие их дополнительные эффекты вовсе не изучены. К группе мукорегуляторов относится ряд препаратов, из которых наиболее часто применяются карбоцистеин и амброксол. Карбоцистеин разрушает дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты, а также нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета. Под воздействием препарата происходит регенерация слизистой оболочки трахеобронхиального дерева, восстановление ее структуры, стимулируется секреция иммунологически активного IgA, улучшается мукоцилиарный клиренс. Таким образом, карбоцистеин обладает как муколитическим, так и мукорегулирующим эффектами. Препарат выпускается для приема внутрь (капсулы, сироп). Амброксол обладает выраженным мукорегулирующим и отхаркивающим действием, что связано с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных молекул мокроты, нормализацией функции секреторных клеток и мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов. Кроме того, амброксол имеет антиоксидантные и противовоспалительные свойства. Особенностью действия амброксола является стимуляция синтеза сурфактанта альвеолярными пневмоцитами II порядка, тем самым ограничивается проникновение в клетки эпителия патогенных микроорганизмов, усиливается цилиарная активность мерцательного эпителия. Это приводит к восстановлению мукоцилиарного клиренса. Таким образом, использование мукоактивных препаратов приводит к нормализации вязкоэластических свойств мокроты, восстановлению мукоцилиарного клиренса, выраженному противовоспалительному и антиоксидантному действию, что способствует улучшению дыхательной функции и качества жизни больных с хроническими заболеваниями легких. Однако с позиций медицины, основанной на доказательствах, этими свойствами обладают только некоторые из перечисленных выше лекарственных средств. Необходимо учитывать, что оптимальный выбор мукоактивных препаратов зависит от конкретного заболевания и особенностей больного.