Blokatory retseptorov angiotenzina II i zashchitaorganov-misheney: rol' lozartana

Full Text

В течение последних 10 лет блокаторы рецепторов ангиотензина II прошли путь от заведомо более дорогостоящей альтернативы ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), применение которой считали оправданным только при непереносимости последних, до антигипертензивных препаратов первого ряда, показания к назначению которых значительно расширились и включают в настоящее время прежде всего различные варианты артериальной гипертензии (АГ) высокого и очень высокого риска. Устраняя нежелательные последствия взаимодействия избытка ангиотензина II, особенно его тканевого пула, с рецепторами 1-го типа, эти препараты обладают выраженной способностью тормозить прогрессирование поражения органов-мишеней [1, 2], в том числе в ситуациях, когда вероятность его максимальна, например при метаболическом синдроме (МС) и сахарном диабете (СД) типа 2 [3]. Аргументы в пользу назначения блокаторов рецепторов ангиотензина II с целью защиты органов-мишеней были во многом получены при применении первого представителя этого класса препаратов – лозартана – в очень крупных клинических исследованиях. Первым подобным исследованием стало исследование LIFE: включенная в него популяция пациентов и в настоящее время остается объектом наблюдения и анализа, результаты которого позволяют уточнить закономерности развития осложнений АГ и подходы к их предупреждению. В исследование LIFE [4] были включены 9193 больных АГ (артериальное давление – АД 160–200/95–115 мм рт. ст.) в возрасте от 55 до 80 лет, отнесение которых к категории очень высокого риска обосновывалось наличием у них электрокардиографических (ЭКГ) признаков гипертрофии левого желудочка. Основными антигипертензивными препаратами, использовавшимися в исследовании LIFE, были β-адреноблокатор атенолол или блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан: их предполагали применять в течение не менее 4 лет до тех пор, пока у 1040 пациентов не будет отмечено осложнение, относящееся к первичной конечной точке (смерть, острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт). Степень снижения АД в группах пациентов, получавших атенолол или лозартан, была одинаковой (-29,1±19,2/16,8±10,1 и -30,2±18,5/16,6±10,1 мм рт. ст. соответственно). События, относящиеся к первичной конечной точке, достоверно реже наступили у пациентов, принимавших лозартан, по сравнению с принимавшими атенолол [508 (23,8 на 1000 человеколет) и 588 (27,9 на 1000 человеколет), p=0,021]. Различие в числе сердечно-сосудистых смертей и острых инфарктов миокарда оказалось недостоверным. Вместе с тем лозартан более эффективно, чем атенолол, предупреждал мозговой инсульт. Число пациентов, принимавших атенолол, у которых развился мозговой инсульт, превосходило более чем на 30% получавших лозартан (309 и 232 соответственно, p=0,001). Необходимо подчеркнуть, что эти данные, полученные в исследовании LIFE, были в последующем подтверждены результатами метаанализов [5], позволившими сделать вывод о том, что применение атенолола сопряжено с увеличением риска мозгового инсульта и, следовательно, этот препарат и более ранние, некардиоселективные и/или обладающие внутренней симпатомиметической активностью представители класса β-адреноблокаторов не следует применять для длительного лечения эссенциальной гипертензии. По сравнению с атенололом лозартан также снижал риск возникновения СД – способность блокаторов рецепторов ангиотензина II уменьшать вероятность его развития при АГ высокого риска позже удалось подтвердить и в других клинических исследованиях [6]. Таким образом, исследование LIFE cтало первым, в котором удалось показать, что блокатор рецепторов ангиотензина II при прогностически неблагоприятном варианте АГ (ассоциация с гипертрофией левого желудочка) в большей степени, чем β-адреноблокатор, улучшает сердечнососудистый прогноз главным образом за счет уменьшения числа мозговых инсультов и ряда дополнительных положительных эффектов, в частности снижения риска СД типа 2. Прогностические преимущества лозартана перед атенололом при АГ с ЭКГ-признаками гипертрофии левого желудочка стали еще заметнее у включенных в исследование LIFE 1195 пациентов, страдавших СД типа 2 [7]. У этих больных блокатор рецепторов ангиотензина II показал значительное превосходство над β-адреноблокатором с точки зрения способности предупреждать основные сердечно-сосудистые осложнения. Несмотря на одинаковую достигнутую степень снижения АД, лозартан на 24% по сравнению с атенололом уменьшал вероятность наступления событий, относящихся к первичной конечной точке (число событий 103 у принимавших лозартан и 139 у принимавших атенолол, p=0,031). У больных АГ, СД типа 2 и с гипертрофией левого желудочка (подобное сочетание характеризуется максимальной вероятностью неблагоприятного исхода) лозартан на 27% снижал вероятность сердечно-сосудистой смерти (p=0,028) и на 29% уменьшал вероятность смерти от любой причины (p=0,002). Таким образом, исходя из результатов исследования LIFE, можно утверждать, что назначение лозартана больным АГ с гипертрофией левого желудочка, имеющим СД типа 2, способствует достоверному увеличению продолжительности их жизни. Необходимо подчеркнуть, что именно при СД типа 2 добиться стабилизации поражений органов-мишеней, в частности сердца, бывает особенно сложным. P.Okin и соавт. (2006 г.) [8] показали, что в исследовании LIFE именно у больных СД типа 2 под действием антигипертензивной терапии был отмечен наименьший регресс ЭКГ-признаков гипертрофии левого желудочка. Степень уменьшения Корнельского произведения (согласно общепринятым рекомендациям [1] его значение более 2440 мм×мс указывает на гипертрофию левого желудочка) составила 138±866 мм×мс в группе больных СД типа 2 и -204±854 мм×мс у не имевших СД типа 2 (p<0,001). Кроме того, к завершению основного периода наблюдения (в среднем 4,8±0,9 года) число пациентов, у которых, ориентируясь на значение Корнельского произведения, гипертрофия левого желудочка сохранялась, оказалось достоверно большим в группе больных СД типа 2 (56,0 и 48,1% у не страдавших СД типа 2, p<0,001). В целом группа пациентов, включенных в исследование LIFE, у которых наблюдали СД типа 2, характеризовалась большей выраженностью маркеров неблагоприятного прогноза: величины индекса массы тела и пульсового АД у них были достоверно выше, а расчетная скорость клубочковой фильтрации и фракция выброса левого желудочка – достоверно ниже, чем у пациентов без СД типа 2. Кроме того, у пациентов с СД типа 2 достоверно чаще встречался признак почечного поражения – микроальбуминурия. Этими обстоятельствами можно во многом объяснить то, что к концу исследования LIFE число больных, у которых сохранялась гипертрофия левого желудочка, на 20,5% превышало таковое в группе больных без СД типа 2 (p<0,05) [9]. Опубликованные в 2009 г. [10] результаты очередного анализа популяции пациентов, включенных в исследование LIFE, показали, что уменьшение Корнельского произведения под действием антигипертензивной терапии менее заметно при наличии МС и отдельных его составляющих – ожирения, тощаковой гипергликемии, снижения сывороточного уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Лозартан превосходил атенолол по влиянию на ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка даже при наличии метаболических нарушений. Исследование LIFE убедительно продемонстрировало существование взаимосвязей регресса гипертрофии левого желудочка и динамики других факторов, обусловливающих высокий риск неблагоприятного исхода у больных АГ. Так, отсутствие повышения Корнельского произведения или его уменьшение под действием лечения было ассоциированы со снижением риска возникновения СД типа 2 на 38%. Даже после стандартизации по основным факторам риска и сывороточной концентрации мочевой кислоты эта закономерность сохранялась и оставалась статистически значимой [11]. Результаты исследования LIFE позволили рассматривать гипертрофию левого желудочка в качестве интегрального маркера риска «больших» сердечно-сосудистых осложнений; в свою очередь регресс ее ЭКГ-признаков можно считать одним из наиболее четких показателей, характеризующих эффективность антигипертензивных препаратов с точки зрения их влияния на долгосрочный прогноз. Так, чем ниже оказывались значения Корнельского произведения и индекса Соколова–Lyon в процессе лечения, тем меньше была вероятность одного из событий, относящихся к первичной конечной точке. Снижение Корнельского произведения на одно стандартное отклонение (1050 мм×мс) было сопряжено с уменьшением частоты достижения первичной конечной точки на 14% (p<0,001), уменьшение индекса Соколова–Lyon на 1 стандартное отклонение (10,5 мм) – на 17% (p<0,001). Низкие величины Корнельского произведения и индекса Соколова–Lyon обусловливали снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 12 и 20% соответственно (p<0,001 для обоих показателей), острого инфаркта миокарда – на 10% (p=0,01; p=0,04), инсульта – на 10% (p=0,002) и 19% (p<0,001) [12]. Кроме того, степень уменьшения ЭКГ-признаков, демонстрирующих гипертрофию левого желудочка, отражала динамику риска госпитализации, обусловленной хронической сердечной недостаточностью и, таким образом, косвенно позволяла предсказать продолжительность пребывания пациента на амбулаторном этапе. Снижение в процессе антигипертензивной терапии величины Корнельского произведения на 817 мм×мс и более оказалось ассоциированным с уменьшением риска госпитализации в связи с хронической сердечной недостаточностью на 19% (p<0,001). Если Корнельское произведение снижалось более чем на 236 мм×мс, то частота развития хронической сердечной недостаточности уменьшалась на 36% (p<0,001) [13]. Ориентируясь на опыт наблюдения за пациентами, включенными в исследование LIFE, наличие аномалий на ЭКГ отражало рост риска сердечно-сосудистых осложнений более чем в 2,5 раза. Появление новых аномалий ЭКГ было ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистой смерти в 2,42 раза, острого инфаркта миокарда в 1,95 раза, мозгового инсульта в 1,98 раза, внезапной сердечной смерти в 2,19 раза, событий, составляющих первичную конечную точку, в 2,05 раза [14]. Дополнительным достоверным маркером риска сердечно-сосудистой смерти оказалась продолжительность интевалов QRS и QT, корригированная по частоте сердечных сокращений [15]. Наряду с гипертрофией левого желудочка важным прогностическим маркером в исследовании LIFE оказаласьтакжеальбуминурия.Увеличение соотношения альбумин/креатинин мочи в 10 раз отражало рост вероятности наступления события, относящегося к первичной конечной точке, на 16% (p<0,05) [16]. Кроме того, альбуминурия, как и аномалии ЭКГ, позволяла достоверно предсказать развитие хронической сердечной недостаточности: сочетание обоих признаков указывало на повышение ее риска в 2,8 раза [17]. В исследовании LIFE лозартан продемонстрировал высокую эффективность при отдельных вариантах АГ, характеризующихся максимальным риском сердечно-сосудистых осложнений, в том числе при изолированной систолической АГ, при которой лозартан обеспечивал дополнительное по сравнению с атенололом снижение частоты развития событий, относящихся к первичной конечной точке, на 25%; различие между группами было близким к статически достоверному (p=0,06). По сравнению с принимавшими атенолол прием лозартана пациентами с изолированной систолической АГ был сопряжен со снижением сердечно-сосудистой смертности на 46% (p=0,01), общей смертности на 28% (p=0,046), фатального и нефатального мозгового инсульта на 40% (p=0,02), СД типа 2 на 38% (p=0,02) [18]. Благодаря результатам, полученным в исследовании LIFE, лозартан и другие блокаторы рецепторов ангиотензина II стали постепенно занимать позиции препаратов первого ряда для лечения изолированной систолической АГ, ранее удерживавшиеся лишь тиазидовыми диуретиками и длительно действующими дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Эффективность лозартана и атенолола была специально оценена у женщин, составлявших 54% пациентов, включенных в исследование LIFE [19]. По сравнению с женщинами, принимавшими атенолол, у получавших лозартан было достигнуто снижение вероятности событий первичной конечной точки на 18% (p=0,031), мозгового инсульта на 29% (p=0,005), СД типа 2 на 25% (p=0,015), смерти от любой причины на 23% (p=0,014). Результаты исследования LIFE обосновали назначение блокаторов рецепторов ангиотензина II для лечения АГ с гипертрофией левого желудочка у женщин. Следует подчеркнуть, что специальных контролируемых клинических исследований, в которых целенаправленно оценивали эффективность и безопасность представителей отдельных классов антигипертензивных препаратов у женщин, страдающих АГ высокого риска, не проведено до настоящего времени. У пациентов, включенных в исследование LIFE и не имевших клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний, лозартан обеспечивал достоверное по сравнению с атенололом снижение риска мозгового инсульта на 34% (p<0,001), СД типа 2 на 31% (p<0,001), первичной конечной точки на 19% (p=0,008) [20]. Лозартан в большей степени, чем атенолол, снижал вероятность мозгового инсульта, СД типа 2 и фибрилляции предсердий как в группе максимального риска сердечно-сосудистых осложнений, так и в группе с меньшим их риском, выделенной на основании отсутствия изолированной систолической АГ, клинически очевидных сердечно-сосудистых заболеваний, СД типа 2 и наименьших величин ЭКГ-признаков гипертрофии левого желудочка. В группе высокого риска лозартан обусловливал дополнительное статистически достоверное снижение систолического АД на 0,7 мм рт. ст. (p=0,001) [21]. Преимущество лозартана с точки зрения уменьшения риска событий, относящихся к первичной конечной точке, сохранялось также у пациентов, принимавших аспирин [22]. Положительное влияние лозартана на сердечно-сосудистый прогноз у больных АГ с гипертрофией левого желудочка во многом объясняется его способностью снижать риск фибрилляции предсердий (на 33% по сравнению с получавшими атенолол, p<0,001). У пациентов, принимавших лозартан, была констатирована тенденция к увеличению продолжительности периода, в течение которого сохранялся синусовый ритм (1809±225 сут против 1709±254 сут у получавших атенолол, p=0,057) [23]. Способность блокаторов рецепторов ангиотензина II предупреждать фибрилляцию предсердий была в дальнейшем подтверждена в других клинических исследованиях и метаанализах [24]. При уже возникшей фибрилляции предсердий лозартан уменьшал риск наступления первичной конечной точки на 42% (p=0,009), сердечно-сосудистую смертность также на 42% (p=0,046) [25]. Исследование LIFE – одно из первых, показавших преимущества блокаторов рецепторов ангиотензина II в ведении больных АГ высокого риска с точки зрения фармакоэкономики. Оказалось, что предупреждение инсульта, достигаемое с помощью антигипертензивной терапии в исследовании LIFE, позволяет увеличить продолжительность жизни в среднем на 3,7 года. Применение лозартана позволило сэкономить 1076 евро на одного пациента [26]. Таким образом, исследование LIFE первое, в котором удалось показать, что при АГ высокого риска улучшения прогноза больных, преимущественно за счет снижения риска мозгового инсульта, можно добиться с помощью блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана. Преимущества лозартана перед атенололом с точки зрения снижения риска сердечно-сосудистых осложнений оказались особенно заметными при СД типа 2, риск которого также удалось уменьшить с помощью блокатора рецепторов ангиотензина II. Кроме того, при АГ с гипертрофией левого желудочка лозартан продемонстрировал способность снижать риск фибрилляции предсердий. Таким образом, АГ высокого и очень высокого риска, в том числе сочетающаяся с гипертрофией левого желудочка и/или СД типа 2, может рассматриваться как ситуация, в которой обоснованно начинать антигипертензивную терапию с лозартана. Общепризнано, что АГ при диабетической нефропатии характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом, связанным как с высокой вероятностью терминальной почечной недостаточности, так и с угрожающими этим пациентам сердечно-сосудистыми осложнениями [27, 28]. В связи с этим особую ценность с практической точки зрения представляют результаты исследования RENAAL, в которое были включены 1513 пациентов, страдающих диабетической нефропатией, рандомизированных к приему лозартана (50–100 мг/сут) или плацебо; в обеих группах допускали применение дополнительных антигипертензивных препаратов – антагонистов кальция, α-адреноблокаторов, β-адреноблокаторов, средств центрального действия. Средняя продолжительность наблюдения составила 3,4 года. Первичной конечной точкой исследования считали сумму случаев удвоения креатининемии, терминальной почечной недостаточности и смерти. Основные результаты исследования RENAAL заключаются в том, что благодаря использованию лозартана было достигнуто снижение риска достижения первичной конечной точки на 16% (p=0,02), риска удвоения сывороточного креатинина на 25% (p=0,006) и риска терминальной почечной недостаточности на 28% (p=0,002). Лозартан продемонстрировал способность существенно уменьшать протеинурию: ее величина снизилась на 35% по сравнению с группой получавших плацебо (p<0,001). Кроме того, прием лозартана сопровождался уменьшением риска госпитализации, обусловленной хронической сердечной недостаточностью, на 32% (р=0,005) [29]. Исследование RENAAL стало первым, в котором была показана выраженность нефропротективного эффекта блокаторов рецепторов ангиотензина II, во многом обусловленная их существенным антипротеинурическим действием, и, таким образом, стало ясным, что с помощью назначения этих препаратов можно добиться существенного замедления темпа формирования почечной недостаточности у больных СД типа 2. В исследовании RENAAL лозартан продемонстрировал также очень высокую безопасность у больных диабетической нефропатией. При его применении наблюдали увеличение сывороточной концентрации калия (в среднем на 0,3 мэкв/л), но частота прекращения лечения в связи с гиперкалиемией достоверно не отличалась между больными основной группы и группой принимавших плацебо. Пациенты, получавшие лозартан, также демонстрировали более низкие величины сывороточной концентрации общего холестерина (195,4 мг/дл против 227,4 мг/дл в группе принимавших плацебо) и липопротеинов низкой плотности (111,7 мг/дл против 142,7 мг/дл в группе принимавших плацебо) [30]. В исследовании RENAAL была отдельно проанализирована эффективность и безопасность лозартана у пожилых (возраст старше 65 лет) больных диабетической нефропатией, составлявших 27,8% от общего числа включенных в это исследование [31]. У пожилых пациентов лозартан сохранял свою эффективность, уменьшая риск терминальной почечной недостаточности на 50% (p=0,005). Увеличения частоты нежелательных явлений, связанных с приемом лозартана, у пожилых пациентов зарегистрировано не было. Кроме того, нефропротективный эффект лозартана оставался существенным в группе с высоким (>90 мм рт. ст.) пульсовым АД. У этих больных лозартан уменьшал риск терминальной почечной недостаточности на 53,5% (p=0,003) и риск терминальной почечной недостаточности и смерти на 35,5% (p=0,02) [32]. Cнижение риска терминальной почечной недостаточности под действием лозартана наблюдали также и у пациентов, имевших гипертрофию левого желудочка, оказавшуюся независимым предиктором необратимого ухудшения функции почек [33]. Исходя из результатов исследования RENAAL, применение лозартана позволяет снизить затраты на ведение одного больного диабетической нефропатией на 31 803 дол. США [34]. Анализ популяции пациентов, включенных в исследование RENAAL с разделением их на тертили [35], исходя из величины креатининемии, показал, что применение лозартана снижает вероятность необратимого ухудшения функции почек даже при исходной хронической почечной недостаточности. Под действием лозартана риск терминальной почечной недостаточности в группе с верхним тертилем креатининемии (2,1–3,6 мг/дл) снизился на 24,6%, со средним тертилем креатининемии (1,6–2,0 мг/дл) – на 26,3%, с нижним тертилем креатининемии (0,9–1,6 мг/дл) – на 35,3%. Приведенные данные свидетельствуют в пользу целесообразности назначения лозартана на ранней стадии диабетической нефропатии, когда фильтрационная функция почек еще не нарушена и, следовательно, вероятность ее сохранения максимальна. Следует еще раз подчеркнуть, что результаты исследования RENAAL подтвердили способность лозартана предупреждать развитие при СД типа 2 хронической сердечной недостаточности. Достигнутое при использовании лозартана уменьшение числа госпитализаций, связанных с хронической сердечной недостаточностью, тем более заслуживает внимания, что пациенты, включенные в исследование RENAAL, характеризовались значительно большим риском хронической сердечной недостаточности, чем включенные в исследование LIFE [36]. Лозартан – первый из блокаторов рецепторов ангиотензина II, продемонстрировавший способность улучшать долгосрочный прогноз пациентов, страдающих АГ высокого риска и/или диабетической нефропатией. Эти свойства лозартана были объектом целенаправленных крупных контролируемых исследований (LIFE и RENAAL). Именно с этих исследований представления о месте блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении больных АГ начало меняться: сегодня им отводят позиции препаратов первого ряда, применимых как в режиме монотерапии, так и в комбинациях. Результаты исследований LIFE и RENAAL также показали, что за счет предупреждения угрожающих жизни осложнений можно добиться значительного снижения затрат на ведение пациентов, и в настоящее время это стало возможным также благодаря появлению качественного высокоэффективного представителя семейства сартанов лозартана (Лористы), выпускаемого международной фармацевтической компанией КРКА.

About the authors

V. V Fomin

References

Supplementary files