Kombinirovannaya antigipertenzivnaya terapiya v pervichnoy profilaktike insul'ta: kakovy perspektivy?

Full Text

Сосудистые заболевания мозга занимают 2-е место в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%) и в общей смертности населения (23,4%). К сожалению, ежегодная смертность от инсультов в России остается одной из наиболее высоких в мире, а показатели заболеваемости и смертности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличились за последние 10 лет более чем на 30%. Кроме того, инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения: 1/3 перенесших его больных нуждаются в посторонней помощи, еще 20% не могут самостоятельно ходить, лишь каждый пятый может вернуться к трудовой деятельности. Факторы риска инсульта разнообразны и их принято разделять на модифицируемые и немодифицируемые. К немодифицируемым относят пожилой возраст, мужской пол, отягощенный семейный анамнез, принадлежность к азиатской или негроидной расе. Модифицируемые факторы риска включают артериальную гипертонию (АГ), курение, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, гиперлипидемию, ожирение, мерцательную аритмию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность, гемодинамически значимый стеноз сонных артерий, перенесенный инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Кроме того, наличие гипертрофии миокарда левого желудочка, микроальбуминурии, утолщения комплекса интима–медиа, т.е. маркеров поражения органов-мишеней при АГ, является дополнительным фактором, повышающим риск развития цереброваскулярных эпизодов. Среди модифицируемых факторов риска развития инсульта основным считают АГ, особенно с учетом ее частоты в популяции. Установлено, что около 54% инсультов обусловлено повышением артериального давления (АД). Риск развития инсульта у больных АГ в 3–4 раза выше, чем у лиц с нормальным АД. Не подлежит сомнению, что снижение АД приводит к достоверному и значительному снижению риска развития инсульта вне зависимости от возраста, пола и этнической принадлежности пациента. Метаанализ 9 рандомизированных сравнительных исследований свидетельствует о том, что снижение систолического АД (САД) всего на 1–3 мм рт. ст. приводит к снижению риска инсульта на 20–30% (!). Анализ результатов двух когортных исследований (the Prospective Studies Collaboration и the Asia Pacific Cohort Studies Collaboration) выявил, что снижение САД на 10 мм рт. ст. у пациентов в возрасте 60–69 лет приводит к уменьшению риска инсульта на 35% (см. таблицу). Поэтому первой задачей в снижении риска первичного инсульта является снижение АД, прежде всего САД. В настоящее время выделяют 5 основных классов антигипертензивных препаратов (РМОАГ, ВНОК, 2008 г.). Наиболее перспективными классами антигипертензивных лекарственных средств для профилактики инсульта считают длительно действующие (24 ч и более) дигидропиридиновые антагонисты кальция (АК) и блокаторы рецепторов 1-го типа к ангиотензину II (БРА). Антагонисты кальция Эффект АК по сравнению с плацебо или с активной антигипертензивной терапией в плане снижения риска инсульта изучали в ряде клинических исследований. В двух исследованиях – the Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT) и Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) – АК сравнивали с плацебо. Метаанализ этих двух исследований свидетельствует о том, что лечение АК приводит к снижению риска инсульта на 39%. В исследовании ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) изучали эффективность дигидропиридинового АК по сравнению с плацебо у больных с сочетанием АГ и ИБС и также выявили снижение риска инсульта или ТИА на 30%. Однако наиболее интересным представляется тот факт, что АК оказались более эффективными в плане профилактики инсульта по сравнению с другими, так называемыми старыми, классами антигипертензивных препаратов – диуретиками и b-блокаторами (рис. 1) и даже ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента ИАПФ (на 11%). Сравнению влияния АК и ИАПФ на риск инсульта посвящен метаанализ 4 клинических исследований (the Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes – ABCD, the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT, the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial – FACET и the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension – STOP-2), который выявил достоверно боЂльшую эффективность АК по сравнению с ИАПФ. Одним из наиболее изученных и широко применяемых в клинической практике АК является амлодипин – представитель III поколения дигидропиридиновых АК. Его эффективность в профилактике инсульта изучали в ряде исследований. Так, в АД-снижающей ветви исследования ASCOT (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) у пациентов высокого риска с повышенным АД (САД 160 мм рт. ст. и более и/или диастолическое АД – ДАД – 100 мм рт. ст. и более) терапия, основанная на амлодипине (в комбинации с ИАПФ), привела к снижению риска фатального и нефатального инсульта на 23% по сравнению с комбинацией атенолола и тиазидного диуретика. Этот эффект был достигнут прежде всего благодаря более эффективному снижению АД в группе амлодипина по сравнению с атенололом (разница 2,7/1,9 мм рт. ст. в пользу амлодипина). В исследовании CAMELOT (The Comparison of AMlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) у больных с ИБС (диагноз подтвержден при коронарографии) и ДАД 100 мм рт. ст. и более сравнивали эффективность амлодипина, эналаприла и плацебо. Амлодипин снизил риск инсульта или ТИА на 50% по сравнению с плацебо, а эналаприл – на 24%, хотя различия между препаратами оказались статистически недостоверными, возможно, из-за малого количества развившихся событий. Одним из самых известных исследований является ALLHAT, в котором у 33 357 пациентов с АГ I–II степени и как минимум одним фактором риска ИБС сравнивали эффективность амлодипина, хлорталидона и лизиноприла. В группе ИАПФ частота инсультов была достоверно больше по сравнению с амлодипином. При этом средняя разница в снижении АД составила 1,5/1,1 мм рт. ст. в пользу амлодипина. Однако достоверной разницы в частоте инсультов между группой амлодипина и хлорталидона не выявлено. Анализ 6 других контролируемых исследований, в которых проводилось лечение амлодипином, также показывает, что амлодипин является более эффективным препаратом в первичной профилактике инсульта по сравнению с представителями других групп антигипертензивных препаратов (различия между ними были статистически достоверны). Таким образом, АК, особенно амлодипин, являются одним из наиболее эффективных классов антигипертензивных препаратов в первичной профилактике инсульта. БРА Еще одним перспективным классом антигипертензивных медикаментов для первичной профилактики инсульта являются БРА. Закончен ряд крупных исследований, в которых получены впечатляющие результаты. В исследовании LIFE (the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) принимали участие более 9 тыс. пациентов с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка. Лозартан продемонстрировал практически одинаковый антигипертензивный эффект с препаратом сравнения атенололом (отмечена достоверная разница в 1,1 мм рт. ст. в снижении САД в пользу лозартана), при этом риск инсульта в группе лозартана был на 25% (!) ниже, чем в группе атенолола. Еще боЂльшая разница между препаратами выявлена при анализе подгрупп. Так, у больных с изолированной систолической гипертонией риск инсульта при приеме лозартана был на 40% ниже, а в подгруппе пациентов с мерцательной аритмией – на 51% ниже, чем в группе атенолола. В исследовании SCOPE (the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) у пожилых пациентов (почти 5 тыс. человек) лечение, основанное на кандесартане, снизило риск нефатальных инсультов на 27,7%, что было достоверно выше, чем при применении стандартной терапии (любые другие антигипертензивные препараты). По данным метаанализа, включавшего эти два исследования, БРА оказались достоверно лучше «старых» классов антигипертензивных препаратов в плане профилактики инсульта (рис. 2). Однако в The Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) было выявлено лишь недостоверное снижение риска инсульта (на 17%) у пациентов высокого риска с непереносимостью ИАПФ, получавших телмисартан, по сравнению с плацебо. При этом необходимо подчеркнуть, что в исследовании TRANSCEND большое количество больных не имели АГ, кроме того, сопутствующая антигипертензивная терапия в группе плацебо была более значительной, чем в группе телмисартана. В исследовании CASE-J также не обнаружено достоверных различий в частоте цереброваскулярных событий между группами амлодипина и кандесартана (более 4700 пациентов высокого риска с АГ). Возможно, это связано с использованием амлодипина в качестве препарата сравнения, а его высокая эффективность в профилактике инсульта уже нами обсуждалась. Поэтому в этом случае правильнее было бы говорить об одинаковом эффекте амлодипина и представителя класса БРА кандесартана в отношении риска развития инсульта. В исследовании VALUE также сравнивали эффект представителя класса БРА валсартана и АК амлодипина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность более чем у 15 тыс. больных с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском. Достоверных различий между двумя препаратами по влиянию на риск развития инсульта не выявлено. Полученные данные свидетельствуют о потенциальном высоком эффекте комбинации БРА с амлодипином в плане профилактики инсульта. Метаанализ, включивший результаты лечения 50 тыс. больных, объединил 6 исследований (ONTARGET, Valsartan In Acute Myocardial Infarction Trial – VALIANT, Evaluation of Losartan In The Elderly study – ELITE I и II, OPtimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan – OPTIMAAL и Diabetics Exposed to Telmisartan and enalaprIL – DETAIL). Его результаты особо важны в связи с тем, что во всех этих исследованиях сравнивали эффекты ИАПФ и БРА, т.е. двух классов препаратов, блокирующих одну и ту же систему – ренин-ангиотензин-альдостероновую. Результаты свидетельствуют о том, что, несмотря на одинаковое влияние на риск развития инфаркта миокарда, БРА снижали риск инсульта в достоверно большей степени (на 8%), чем ИАПФ. В исследовании JIKEI HEART (the Japanese Investigation of Kinetic Evaluation in Hypertensive Event and Remodelling Treatment) у больных с АГ и/или ИБС и/или хронической сердечной недостаточностью сравнивали схему лечения, включавшую в обязательном порядке валсартан, со схемой лечения любыми другими антигипертензивными препаратами, в том числе и в комбинации, но не включавшую представителей класса БРА. В группе пациентов, получавших валсартан, в том числе и в виде комбинации, за период наблюдения зарегистрировано 20 инсультов (или ТИА), в то время как у пациентов, не получавших БРА, – 48 (снижение риска составило 40%, различия статистически достоверны, p=0,028). В 2009 г. представлены результаты KYOTO Heart Study. По дизайну исследование было проспективным рандомизированным открытым с заслепленными конечными точками (PROBE). Оно носило независимый характер, было выполнено по инициативе исследователей. В данном исследовании принял участие 3031 пациент с неконтролируемой АГ. Главной целью было доказать, что валсартан, добавленный к имеющейся терапии с целью достижения контроля АД, способен обеспечить дополнительное улучшение прогноза по сравнению с достижением контроля АД с применением терапии без препаратов из группы БРА и ИАПФ. Дизайн исследования представлен на рис. 3. После вводного периода пациентам в дополнение к ранее принимаемой терапии назначали валсартан (40–160 мг/сут) либо увеличивали дозы имеющихся препаратов и добавляли обычную терапию (кроме БРА и ИАПФ). Средний период наблюдения составил 3,27 года. Обе группы терапии не отличались по исходным характеристикам пациентов. Обращает на себя внимание, что 39% пациентов имели ожирение, около 70% – нарушения липидного обмена, 27% – сахарный диабет и 23% – ИБС. Таким образом, популяция включенных в исследование больных состояла из пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Также важно отметить, что исходный уровень АД в данном исследовании составил 157/88 мм рт. ст. в обеих группах. По частоте сердечных сокращений, фракции выброса и биохимическим тестам различий между группами на момент включения пациентов в исследование выявлено не было. Исходная медикаментозная терапия в двух группах также не различалась. Более 50% пациентов исходно получали АК, около 20% пациентов – ИАПФ, 17–18% – b-блокаторы и 1/3 пациентов – статины. При этом важно, что, несмотря на данную терапию, пациенты не достигали контроля АД, т.е. оно было 140/90 мм рт. ст. и выше (критерий включения в исследование). К сожалению, данная картина достаточно широко распространена у больных АГ, когда, несмотря на лечение, пациенты не достигают контроля АД в условиях реальной клинической практики. Именно это и обусловливает необходимость усиления терапии для достижения целевого уровня АД. Но самым важным является вопрос: с помощью какой терапии достижение целевого АД также обеспечит дополнительные преимущества по улучшению прогноза жизни пациентов? По данным KYOTO Heart Study, достоверное снижение САД и ДАД отмечено в обеих группах (различия недостоверны; рис. 4). Таким образом, в течение всего исследования был достигнут одинаковый контроль АД в двух терапевтических группах лечения. Это позволяет утверждать, что клинический эффект применения валсартана не зависел от степени достигнутого снижения давления. Кроме того, к концу исследования был почти достигнут установленный в качестве целевого уровень АД ≈130/80 мм рт. ст., что также очень важно с точки зрения предотвращения сердечно-сосудистых осложнений. И это тем более важно, что исходно пациенты имели неконтролируемую АГ, даже на фоне приема антигипертензивных препаратов. Основным результатом исследования KYOTO Heart Study является достоверное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на 45% по сравнению с группой терапии, не включавшей БРА. Столь выраженное преимущество по улучшению прогноза пациентов при добавлении валсартана убедительно свидетельствует в пользу именно такого режима терапии с целью достижения контроля АД у пациентов с неконтролируемой АГ и высоким сердечно-сосудистым риском. Также важно раннее расхождение кривых Каплана–Майера уже в течение первых 6 мес терапии. Одним из основных компонентов, повлиявших на результат данного исследования, является снижение риска первичного или повторного инсульта и ТИА. Получено 45% снижение риска инсульта и ТИА при применении валсартана для достижения контроля АД по сравнению с терапией, не включавшей БРА (рис. 5). При этом расхождение кривых началось уже через 1 год лечения, что подтверждает долгосрочные преимущества применения валсартана у данной категории пациентов. Очень важно, что переносимость терапии в группе валсартана достоверно не отличалась от группы сравнения при несколько меньшем общем количестве нежелательных явлений. Таким образом, БРА снижают риск инсульта в большей степени по сравнению с плацебо и другими антигипертензивными препаратами, и в настоящее время это расценивают как класс-эффект. В плане первичной профилактики инсульта, по имеющимся в настоящее время данным, БРА сопоставимы с АК длительного действия. Почему АК и БРА оказались самыми эффективными классами антигипертензивных препаратов в плане первичной профилактики инсульта? Как уже говорилось выше, снижение АД, т.е. непосредственно антигипертензивный эффект, имеет важнейшее значение в первичной профилактике инсульта. Большинство положительных эффектов АК, в том числе амлодипина, объясняется его высокой эффективностью в отношении снижения АД, особенно САД. Напротив, высокая эффективность БРА в плане профилактики инсульта не может быть объяснена их «чистым» антигипертензивным эффектом. Так, во многих исследованиях их гипотензивная эффективность была сопоставима с эффектом препаратов сравнения, однако риск инсульта достоверно больше снижался именно при лечении препаратами класса БРА. Логично предположить, что БРА имеют дополнительные АД-независимые положительные эффекты. Причем эти эффекты отличают их даже от представителей ИАПФ (см. выше). Известно, что ангиотензин II оказывает ряд неблагоприятных влияний на головной мозг как орган-мишень АГ: ухудшает цереброваскулярную реактивность, способствует нарушению ауторегуляции, повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера, обусловливает ремоделирование интрацеребральных артерий и т.д. Все эти эффекты реализуются через рецепторы 1-го типа, а именно их и блокируют представители класса БРА. В то же время образовавшийся ангиотензин II будет в большей степени связываться с рецепторами 2-го типа, а их активация обеспечивает ряд положительных церебропротективных эффектов – улучшение коллатерального кровообращения и повышение устойчивости нейронов к ишемии. В пользу данного объяснения свидетельствуют и данные метаанализа Boutitie и соавт. Этот метаанализ включал 26 проспективных рандомизированных исследований у 206 632 (!) пациентов без мерцательной аритмии (за время наблюдения произошло 7108 инсультов). Разница в АД-снижающем эффекте не объясняла всех различий в частоте инсультов. Самым интересным представляется тот факт, что риск инсультов был на 17% ниже на фоне лечения препаратами, повышающими уровень ангиотензина II (диуретики, АК, БРА) по сравнению с медикаментами, снижающими уровень ангиотензина II (ИАПФ и b-блокаторы). Кроме того, существует еще несколько причин, которые объясняют высокую эффективность АК и БРА. Так, утолщение комплекса интима-медиа ассоциируется с повышенным риском инсульта, а АК способны при длительном применении уменьшать толщину комплекса интима-медиа сонных артерий. Сходный эффект выявлен и у некоторых представителей класса БРА и взаимосвязан с их способностью улучшать функцию эндотелия. Наличие гипертрофии миокарда левого желудочка также является дополнительным фактором риска развития осложнений АГ, в том числе инсульта. АК и БРА наряду с ИАПФ являются лидирующими классами антигипертензивных препаратов для регресса гипертрофии миокарда левого желудочка. В настоящее время изменилась тактика ведения пациентов с АГ. Согласно 3-й редакции Российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ (РМОАГ, 2008 г.), лечение АГ любой степени у пациентов высокого и очень высокого риска развития осложнений следует начинать с комбинированной терапии, предпочтительнее с фиксированных комбинаций. Поэтому в современных условиях правильнее было бы ставить вопрос: Какая комбинация антигипертензивных препаратов является наиболее эффективной в первичной профилактике инсульта? Выделяют рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных средств. Рациональными считаются те, в которых препарат одной группы, усиливая антигипертензивный эффект, не увеличивает, а возможно даже уменьшает побочное действие препарата другой группы. Одной из рациональных комбинаций является и сочетанное применение БРА с АК. Именно она в свете вышеизложенного представляется одной из самых перспективных для первичной профилактики инсульта. В настоящее время в России имеется единственная фиксированная комбинация из этой группы – препарат Эксфорж (амлодипин/валсартан). Клинические исследования выявили значительный антигипертензивный эффект комбинации валсартана с амлодипином по сравнению как с монотерапией каждым из препаратов в отдельности, так и с другими комбинациями антигипертензивных препаратов. Амлодипин/валсартан 5–10/160 мг снижал АД по сравнению с исходным уровнем на 20, 30 и 43 мм рт.ст. соответственно у пациентов с АГ I, II и III степенью повышения АД (рис. 6). Кроме того, в одном из этих исследований у пациентов с АД ≥ 180/110 мм рт.ст. комбинация валсартана и амлодипина снижала систолическое артериальное давление больше, чем комбинация ИАПФ и диуретика (лизиноприл/гидрохлоротиазид, 10–20/12,5 мг). Так, снижение САД в группе амлодипин/валсартан составило 43 мм рт. ст., а в группе лизиноприл/гидрохлоротиазид – 31 мм рт. ст. В первом опубликованном в России исследовании препарата Эксфорж, проведенным С.В.Недогодой и соавт. (2009 г.), было показано достоверно большее снижение АД при применении Эксфоржа (5/80 мг амлодипин/валсартан) по сравнению с фиксированной комбинацией лозартан/гидрохлоротиазид (50/12,5 мг). Результаты данных исследований наглядно демонстрируют более выраженный антигипертензивный потенциал новой комбинации. Также следует отметить, что в исследовании JIKEI HEART 67% больных получали комбинацию валсартана с АК. Безусловно, использование фиксированной комбинации позволит значительно увеличить приверженность пациентов к лечению, что позволит еще в большей степени повлиять на риск инсульта. В заключение следует отметить, что антигипертензивная терапия способна снизить риск развития первичного инсульта. По-видимому, существуют различия между классами антигипертензивных препаратов и рациональными комбинациями в эффективности профилактики цереброваскулярных осложнений. Более широкое использование фиксированных комбинаций антигипертензивных средств, данных доказательной медицины позволит увеличить продолжительность и улучшить качество жизни наших пациентов.

About the authors

O. D Ostroumova

O. B Stepura

A. V Srednyakov

References

Supplementary files