Mekhanizmy formirovaniya motornykh funktsional'nykh narusheniy. Effekty selektivnykh M3-kholinolitikov u patsientov s gastroenterologicheskoy patologiey

Full Text

В настоящее время внимание большинства гастроэнтерологов мира приковано к изучению функциональных моторных нарушений (ФМН). Причина этого довольно проста: развитие функциональных нарушений предвосхищает формирование основных гастроэнтерологических патологий, является ответной реакцией на стрессорные ситуации, а в случае уже сформировавшейся патологии функциональные нарушения определяют агрессивность течения заболеваний [1, 2]. Диагностика и терапия ФМН может являться эффективной как первичной, так и вторичной профилактикой гастроэнтерологических заболеваний. В этой связи возможность изучения миграционного моторного комплекса (ММК) с помощью высокоразрешающей манометрии открывает большие перспективы как на раннюю диагностику функциональных нарушений, так и на изучение причин, вызывающих их (рис. 1). Особое внимание уделяется изучению ММК в покое, или так называемой базовой активности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В условиях стимуляции (пробный завтрак либо обычное повседневное питание) на ЖКТ суммарно воздействуют множество систем: центральная (ЦНС) и автономная нервные, эндокринная, APUD-система и т.д., взаимно дублируя друг друга, что закономерно и определяется важностью процесса пищеварения для жизнедеятельности человеческого организма. Таким образом, возникающие сбои в работе той или иной системы, как правило, компенсируются и скрываются на раннем этапе. Изучение ММК в покое позволяет выявлять ранние, предшествующие развитию клинически значимых изменений нарушения, что дает возможность проводить анализ значимости этиологических факторов, способствующих развитию функциональных нарушений. В покое у человека имеется базовая моторная активность, отражающая согласованность действий всех органов ЖКТ. Большое внимание уделяется также III фазе ММК – так называемой стадии возбуждения, предшествующей развитию сокращения (IV фаза). В ходе выполненных многоцентровых исследований E.Deloose и соавт. (2012 г.) было установлено, что на развитие, амплитуду и своевременность развития III фазы влияют определенные факторы, значение которых и ранее рассматривалось в этиологии формирования ФМН (см. таблицу). При этом необходимо отметить вклад разных факторов в развитие нарушений антральной, дуоденальной и кишечной фаз. Было отмечено закономерное взаимное влияние моторных комплексов друг на друга, что также определяет согласованность работы ЖКТ. При этом наибольшее влияние как на антральную, так и на дуоденальную III фазу ММК оказывает микробно-тканевой комплекс кишечника (рис. 2). Влияние, оказываемое им, дублируется автономной вегетативной нервной системой, APUD-системой, а также путем регуляции энтерогепатической циркуляции желчных кислот и поддержанием постоянства рН кишечного содержимого (см. рис. 2). Так, уровень желчных кислот в тонкой кишке стимулирует активность APUD-системы кишечника. В свою очередь, длительная стрессорная ситуация, приводящая к истощению симпатоадреналовой системы и снижению уровня кортизола, отрицательно влияет на гепатоэнтеральную циркуляцию желчных кислот. В эксперименте на животных было установлено, что в фазе стресса–истощения у мышей резко повышается литогенность желчи посредством влияния на гепатоэнтеральную циркуляцию желчных кислот глюкокортикоидных ядерных рецепторов (рис. 3). Таким образом, на стадии формирования ФМН мы уже наблюдаем воздействие сразу нескольких факторов: действие вегетативной нервной системы, стрессорные воздействия (через ЦНС и метаболическими путями), которые реализуются впоследствии изменением реологии желчи, и гормональная активность жировой ткани (в случае избыточной массы тела либо паратрофий). Следующий механизм, который необходимо рассмотреть, – изменение кишечного рН. Как видно из предложенной E.Deloose схемы, закисление кишечного содержимого опосредованно через APUD-системы кишечника приводит к развитию спазма в верхних этажах ЖКТ. Реакция являет защитный характер с целью предупреждения дальнейшего закисления кишечной среды. Однако она требует также своего разрешения: включения в комплексную терапию секретолитического средства. Отдельного внимания заслуживает рассмотрение проблемы избыточной массы тела, связь которой уже доказана как с функциональными нарушениями, так и с развитием впоследствии онкологических заболеваний ЖКТ. В этой связи вопрос эффективного лечения ФМН переходит из плоскости нивелирования кинетических расстройств к решению задачи по комплексной терапии моторных и метаболических нарушений, часть из которых инициируется гормонально активной жировой тканью (см. таблицу). Неотъемлемым звеном в терапии ФМН ЖКТ является использование спазмолитических препаратов с целью разрешения возникающих гиперкинетических расстройств. Препаратом выбора в данном случае следует рассматривать гиосцина бутилбромид (Бускопан®). Обладая селективным М3-холинолитическим эффектом, гиосцина бутилбромид при приеме внутрь связывается с мускариновыми рецепторами, расположенными на висцеральных гладких мышцах ЖКТ, препятствуя взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина. Таким образом, работая на первом этапе развития спазма (активация М-холинорецепторов мышечного волокна), Бускопан® вызывает быстрое спазмолитическое действие, которое и обусловливает скорое наступление клинического эффекта, и это приводит к быстрому разрыву патологического круга: ЦНС – повышение двигательной и секреторной активности ЖКТ – спазм – болевая афферентация – ЦНС. Препарат не оказывает прямого анальгетического воздействия, что принципиально важно при параллельном проведении дифференциального поиска. Низкое всасывание из ЖКТ предопределяет отсутствие побочных нейротропных и системных антихолинергических эффектов (даже в дозах, превышающих лечебную: 600 мг) [13, 14]. В то же время наличие секретолитического эффекта позволяет ему влиять на секретиновый и гастриновый механизмы регуляции функциональной активности ЖКТ. Не менее важной является способность гиосцина бутилбромида опосредованно через M3-холинорецепторы регулировать секрецию инсулина, оказывая положительное метаболическое воздействие, нашедшее в последние годы дополнительные подтверждения [5, 6]. Кроме того, было установлено, что блокада М3-холинорецепторов у мышей может защитить от метаболических нарушений, связанных с развитием разных видов экспериментально индуцированного ожирения. Во всех проводимых исследованиях блокада М3-рецепторов значительно уменьшает нарушения гомеостаза глюкозы и чувствительность к инсулину у экспериментальных животных на фоне развития ожирения. D.Gautam было высказано предположение о том, что М3-рецепторы могут представлять собой потенциальную мишень для фармакологического лечения ожирения и связанного с последним нарушения обмена веществ [8]. Также было сделано предположение, что селективная блокада М3-холинорецепторов имеет двойной механизм: с одной стороны, воздействие непосредственно на автономную нервную систему, с другой – посредством влияния на М3-рецепторы гладкомышечных клеток сосудов и регуляции кровоснабжения островков Лангерганса. Результаты исследований М3-холинорецепторов на макрофагах позволили в настоящее время рассмотреть возможные механизмы модуляции системной воспалительной реакции, что имеет принципиальное значение как регуляция развивающейся в ответ на цитокиновую агрессию инсулинорезистентности [14, 15]. Крайне важно в этой связи формирование F.Suneng и соавт. так называемого метаболического круга в ответ на стрессовую реакцию: находящиеся в верхней части нарушения нейроэндокринного характера при сопутствующих нарушениях микробиоты (формирующих системную воспалительную реакцию) и диетических нарушениях приводят как к митохондриальной дисфункции (энергетика клетки), так и к «стрессу эндоплазматического ретикулума» (дезорганизация синтетической функции клетки). Таким образом, мы можем совершенно по-другому посмотреть на формирование функциональных моторных расстройств с вовлечением субклеточных механизмов, а значит, искать новые подходы к терапии данной патологии, основанные на нивелировании моторных и метаболических нарушений с вовлечением базовых физиологических механизмов. ВЫВОД. Рассмотрение механизмов формирования функциональных моторных расстройств привело нас к заключению о многоуровневом вовлечении в процесс метаболических, гормональных неврогенных нарушений, которые обусловливают не только резистентность к терапии, но и проградиентность течения заболевания. Подходы к терапии должны включать препараты со спазмолитической, секретолитической активностью, положительно влияющие на метаболический и гормональный балансы и микробно-тканевой комплекс кишечника. Сочетание в себе сразу нескольких эффектов (спазмолитический, секретолитический и метаболический) позволяет рассматривать селективный М3-холинолитик гиосцина бутилбромид как перспективный препарат в терапии ФМН. Индекс лекарственных препаратов: Гиосцина бутилбромид: Бускопан® (БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЕШНЛ ГмбХ)

About the authors

V. B Grinevich

E. I Sas

Yu. A Kravchuk

N. N Shcherbina

A. I Oros

References

Supplementary files