Dinamika izmeneniya sosudodvigatel'noy funktsii endoteliya i pokazateley remodelirovaniya serdtsa u bol'nykh s khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu na fone lecheniya rozuvastatinom

Full Text

В настоящее время отмечается большой интерес к изучению вазорегулирующей функции эндоте- лия при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Основные причины развития эндотелиаль- ной дисфункции при ХСН многообразны и связаны с длительно существующей гемодинамической перегруз- кой проводящих артерий, гиперактивацией ренин-ан- гиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем, что проявляется извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы. Решающая роль эндотелия в регуляции сократимости гладкомы- шечных клеток сосудов в полной мере была обозначена лишь после открытия R.Furchgott и J.Zawadzki в 1980 г. [1, 2]. Эти ученые обнаружили способность изолиро- ванной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Глав- ная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как «сер- дечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями» [1]. Согласно современным представлениям эндотелий - это монослой клеток, выстилающий внутреннюю по- верхность сосудов, который является аутокринным ор- ганом с многочисленными регуляторными функциями [3]. Он участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемо- стаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосу- дистую стенку, синтезе факторов воспаления и их инги- биторов, осуществляет барьерные функции [4]. Наруше- ние функции эндотелия способствует дальнейшему прогрессированию ХСН, снижению фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и развитию неблагопри- ятных сердечно-сосудистых событий, в том числе и ле- тальных исходов [2]. Важными аспектами проблемы ХСН являются по- иски и разработка новых подходов к лечению с ис- пользованием средств, влияющих на процессы ремо- делирования миокарда, иммуновоспалительные реак- ции и функциональное состояние эндотелия. В ряде крупных клинических исследований показано, что статины являются наиболее мощным средством в снижении количества сердечно-сосудистых событий. В настоящее время известно большое количество плейотропных эффектов статинов, активно изучают- ся наиболее важные из них, способствующие улучше- нию функции эндотелия. Считается, что эндотелийза- висимая вазодилатация (ЭЗВД) периферических ма- гистральных артерий является интегральной харак- теристикой структурно-функционального состояния эндотелия. Эндотелий становится новой терапевти- ческой мишенью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [4, 5]. Цель нашей работы - изучить состояние ЭЗВД и ос- новных морфофункциональных параметров сердца у пациентов с ХСН, развившейся после перенесенного крупноочагового инфаркта миокарда (ИМ), и оценить влияние розувастатина на выявленные изменения. Материалы и методы Обследованы 89 пациентов в возрасте от 40 до 80 лет (средний возраст 63,95±9,54 года) с ишемической бо- лезнью сердца (ИБС), осложненной ХСН с I-IIБ стади- ей и I-IV функциональным классом (ФК) по классифи- кации Общества специалистов по сердечной недоста- точности - ОССН (2010 г.). Преобладали пациенты мужского пола (89%). Ранее все пациенты перенесли ИМ разного срока давности - от 1 до 21 года (в сред- нем 10,61±7,26 года). Критериями включения в исследование явились на- личие у пациентов ХСН I-IIБ стадий и I-IV ФК, перене- сенный ИМ не ранее чем за 6 мес до включения в ис- следование и информированное согласие на участие в исследовании. Диагностика ХСН проводилась соглас- но Национальным рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и ОССН, 2010 г. Больные не включались в исследование, если у них диагностировались острые формы ИБС (нестабильная стенокардия, ИМ); перенесенный менее чем за 6 мес до обследования ИМ; воспалительные заболевания сердца и других органов (в стадии обострения); хроническая обструктивная болезнь легких; пороки сердца; алко- гольное поражение сердца; гипертиреоз и гипотиреоз, заболевания соединительной ткани; ревматическая ли- хорадка; сахарный диабет; хроническая почечная и печеночная недостаточность; заболевания крови; он- кологические заболевания; повышение уровней аспар- татаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы - в 3 раза выше верхнего предела нормы; непереноси- мость статинов. На момент включения в исследование всем пациен- там назначалась рациональная медикаментозная терапия в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями по лечению хронической сердечной недостаточности (2010 г.); при этом терапия не меня- лась (по группам препаратов) на протяжении, по мень- шей мере, 6 последних месяцев. Медикаментозное лечение включало ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторы, мочегонные препараты, при необходимости нитраты, сердечные гликозиды. На момент включения в исследование па- циенты не принимали гиполипидемические препара- ты или прекратили их прием не менее чем за 6 нед до исследования. Всем пациентам назначали розуваста- тин (Тевастор, ТЕВА) в суточной дозе 20 мг однократ- но. Длительность терапии составила 12 нед, после чего все пациенты были обследованы повторно. Всем про- водились: общеклиническое обследование, включаю- щее сбор анамнеза и оценку объективных данных; комплексное ультразвуковое исследование сердца. Определяли следующие показатели: конечный систо- лический размер - КСР (см) и конченый диастоличе- ский - КДР (см); конечно-диастолический объем - КДО (мл) и конечно-систолический объем - КСО (мл) ЛЖ; ФВ (%); толщина межжелудочковой перегородки в систолу - МЖПс (мм) и толщина межжелудочковой перегородки в диастолу - МЖПд (мм); толщина задней стенки в систолу - ЗСс (мм) и толщина задней стенки в диастолу - ЗСд (мм); масса миокарда ЛЖ (г); ударный объем - УО (мл); минутный объем - МО (мл/мин). От- носительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ рассчитыва- ли: ОТС=(МЖПд+ЗСд)/КДР. Расчет систолического миокардиального стресса - МС (дин/см2) производился по формуле: МС=АДс×КСР/4×ЗСс×(1+ЗСс/КСР), где АДс - систолическое артериальное давление. Для оценки сократимости миокарда использовался показатель ФВ/МС, предложенный K.Taniguchi и соавт. (2000 г.) [6], отражающий степень адекватности глобальной систо- лической функции сердца испытываемой нагрузке при данной геометрии ЛЖ. Диастолические свойства ЛЖ изучали при помощи исследования трансмитрального диастолического по- тока (ТМДП) путем определения максимальной скоро- сти ТМДП в период раннего наполнения ЛЖ (Ve, м/с), максимальной скорости ТМДП в период позднего на- полнения ЛЖ (Vа, м/с), отношения максимальных ско- ростей потоков в период раннего и позднего наполне- ния (Е/А), времени изоволюмического расслабления (ВИР) ЛЖ (мс). Метод визуализации просвета плечевой артерии с по- мощью ультразвука высокого разрешения через меха- ническую стимуляцию эндотелия периферических ар- терий повышенным кровотоком после артериальной окклюзии дает представление о состоянии ЭЗВД. В дан- ной работе исследование вазорегулирующей функции сосудов было проведено с использованием пробы с ре- активной гиперемией (ЭЗВД) по методике D.Celermajer и соавт. (1992 г.) с использованием ультразвука высоко- го разрешения [7]. Измерение правой плечевой артерии осуществлено с помощью линейного датчика 7 Мгц на ультразвуковом аппарате Vivid 3. Стимулом ЭЗВД была реактивная гиперемия, созданная манжетой, наложен- ной проксимальнее изучаемого участка. В манжете соз- давалось давление 200 мм рт. ст. на 5 мин, после чего давление устранялось, диаметр плечевой артерии и скорость кровотока измеряли сразу после снятия ман- жеты в течение 5 мин с интервалом в 30 с. Увеличение диаметра плечевой артерии через 60-90 с на фоне ре- активной гиперемии на 10% и более считалось нор- мальной реакцией. Меньшую степень дилатации оце- нивали как патологическую реакцию. Все пациенты дали письменное согласие на добро- вольное участие в исследовании. Протокол испытания был одобрен на заседании этического комитета ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России. Анализ данных осу- Таблица 1. Сравнение основных клинических и морфометрических показателей обследуемых групп больных до лечения розувастатином и спустя 3 мес Показатель Группа Аn=66 (63%) Группа Вn=23 (37%) до лечения розувастатином спустя 3 мес до лечения розувастатином спустя 3 мес Клинические данные: Возраст, годы 58,72±9,45 61,95±10,64 Пол, м/ж 60/6 20/3 ФК 2,07±0,47 1,97±0,62* 3,6±0,5** 3,0±0,71* Тест с 6-минутной ходьбой, м 308,2±107,05 346,66±41,63* 181±53,1 215,5±58,4** Данные эхокардиографического исследования: КДР, см 57,7±7,66 54,4±5,57 72,±7,37* 69,2±3,8** КСР, см 41,64±7,92 38,4±5,5 60,44±8,16 55,4±3,9 КДО, мл 168,5±50,5 145±32,3 281,8±62,8** 249,6±31,2** КСО, мл 81,08±34,7 65,1±22,08 187,3±55,9 150±25,2 ФВ, % 53,7±8,34 55,8±6,7 34,4±7,76** 39,7±4,8** Масса миокарда, г 244,8±70,52 203,3±57,6 298,1±81,4 269,1±38,5 ОТС ЛЖ 0,48±0,1 0,44±0,04 0,37±0,06 0,37±0,02 МС, дин/см2 232,5±76,5 271,6±69,01 291,1±78,2** 285,3±62,5** ФВ/МС 0,25±0,1 0,22±0,07* 0,12±0,05** 0,14±0,04** Ve, м/с 0,63±0,19 0,59±0,13 0,78±0,26 0,63±0,06 Va, м/с 0,74±0,19 0,74±0,14 0,4±0,17 0,58±0,31 Е/А 0,87±0,39 0,82±0,27* 1,99±0,6** 1,31±0,82* ВИР, мс 129,85±22,6 137,6±30,02 91,7±9,7 109±26,8 Здесь и в табл. 2: * Достоверное отличие (p<0,05) от показателей группы до лечения; ** Достоверное отличие (p<0,05) от аналогичного показателя группы А. Таблица 2. Состояние функции эндотелия у больных с адаптивным и дезадаптивным ремоделированием ЛЖ до и после лечения розувастатином Показатель Группа Аn=66 (63%) Группа Вn=23 (37%) до лечения розувастатином спустя 3 мес до лечения розувастатином спустя 3 мес Исходный диаметр артерии, мм 4,36±0,81 4,43±0,58 4,55±0,14 4,45±0,41 Дилатация, вызванная потоком, % 10,02±1,7 11,28±0,87 7,05±0,86** 9,67±0,59*,** Исходная скорость кровотока, см/с 70,22±25,09 63,7±19,42 59,37±10,69 64,9±11,25 Прирост скорости кровотока после реактивной гиперемии, % 44,04±5,25 54,01±3,62 27,8±6,54** 36,8±4,11* ществляли с применением параметрических и непара- метрических методов статистики. Различия считали достоверными при р<0,05. Результаты представлены в виде M±m, где М - среднее, а m - стандартная ошибка. Результаты исследования Все пациенты были разделены на 2 группы в зависи- мости от выраженности ремоделирования ЛЖ по дан- ным эхокардиографии и согласно критериям ОССН (2010 г.). В группу А вошли 66 (63%) пациентов с адап- тивным ремоделированием ЛЖ (I-IIA стадии), в груп- пу В - 23 (37%) пациентов с дезадаптивным ремодели- рованием ЛЖ (IIБ стадия). Клиническая характеристи- ка пациентов и показатели морфофункциональных параметров сердца представлены в табл. 1. Из представленных данных видно, что больные с де- задаптивным ремоделированием имели значительно более тяжелые проявления ХСН: более высокий ФК не- достаточности кровообращения и более значитель- ное снижение толерантности к физической нагрузке. Также было отмечено, что развитие ХСН сопровождается изменением прежде всего геометрии ЛЖ и уве- личением массы миокарда ЛЖ. Наблюдалось увеличе- ние линейных размеров полости ЛЖ по мере развития дезадаптивного ремоделирования ЛЖ. Аналогичная динамика отмечалась при анализе объемных характе- ристик ЛЖ, что демонстрировало прогрессирующую дилатацию его полости. По мере развития ремодели- рования ЛЖ отмечалась тенденция к увеличению мас- сы миокарда. Также у пациентов 2-й группы происхо- дило снижение индекса ОТС ЛЖ, что свидетельствует о развитии эксцентрической гипертрофии ЛЖ и про- грессировании дезадаптивного ремоделирования, вы- раженность которого возрастает по мере увеличения ФК ХСН. У пациентов с адаптивным ремоделировани- ем превалировала концентрическая гипертрофия ЛЖ (77%), а в 23% случаев у этой группы пациентов было отмечено развитие эксцентрической гипертро- фии ЛЖ. При исследовании диастолической функции уста- новлено, что у больных с адаптивным ремоделирова- нием ЛЖ преобладал 1-й тип диастолической дисфункции, а у пациентов с дезадаптивным ремоделиро- ванием ЛЖ - 2-й тип диастолической дисфункции. На фоне приема розувастатина в суточной дозе 20 мг отмечена положительная динамика клинических про- явлений ХСН, которые характеризовались достовер- ным снижением ФК ХСН и повышением толерантно- сти к физической нагрузке по данным теста с 6-минут- ной ходьбой как в группе А, так и в группе В. Происхо- дили достоверное снижение массы миокарда, умень- шение КДО и КСО. Отмечено улучшение сократитель- ной способности миокарда, показатель ФВ/МС, харак- теризующий удельную контрактильность миокарда, увеличился на 14,2 и 36% у пациентов с адаптивным и дезадаптивным ремоделированием соответственно. Благоприятное изменение структурно-функцио- нального состояния ЛЖ сопровождалось улучшением диастолической функции ЛЖ в виде положительного изменения структуры диастолического наполнения (Е/А) в двух группах. При исследовании сосудодвигательной функции эн- дотелия у всех пациентов было получено качественное изображение плечевой артерии, что позволило оце- нить диаметр сосуда, скорость кровотока и рассчитать ЭЗВД. Полученные данные ультразвукового исследова- ния правой плечевой артерии свидетельствовали о на- рушении вазодилатирующей функции, причем сте- пень ее нарушения увеличивалась по мере прогресси- рования ХСН. Полученные результаты представлены в табл. 2. Как видно из табл. 2, исходный диаметр плечевой ар- терии имел тенденцию к повышению при прогресси- ровании ХСН. Достоверного отличия между группами выявлено не было. Также было отмечено, что при раз- витии дезадаптивного ремоделирования на фоне уве- личения диаметра плечевой артерии происходило снижение начальной скорости кровотока. При прове- дении пробы у пациентов с дезадаптивным ремодели- рованием ЛЖ наблюдались значительное снижение прироста диаметра сосуда в ходе реактивной гипере- мии (ЭЗВД) со склонностью к вазоконстрикции и сни- жению скорости кровотока. Через 3 мес от начала лечения розувастатином отмечены следующие сдвиги: пациенты двух групп стали иметь сходные значения диаметра правой плечевой артерии; на фоне реактив- ной гиперемии наблюдалось увеличение ЭЗВД в груп- пе В; произошли стабилизация средней скорости кро- вотока в правой плечевой артерии и увеличение при- роста скорости кровотока на фоне реактивной гипере- мии у пациентов обеих групп. Обсуждение В настоящее время в кардиологии сложилась кон- цепция единого сосудистого континуума, под кото- рым понимают развитие сердечно-сосудистых забо- леваний от факторов риска до развития ХСН. Состав- ляющим континуума являются дисбаланс эндотели- альных факторов, регулирующие процессы гемоста- за, пролиферации и сосудистого тонуса. Процессы сердечно-сосудистого ремоделирования включают пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и изменение межклеточного матрикса с развитием фиброза, в результате чего нарушаются физические свойства артериальной системы. Процессы сосуди- стого ремоделирования неразрывно связаны с ремо- делированием сердца, так как они увеличивают пост- нагрузку ЛЖ, с развитием его гипертрофии и процес- сами адаптивного и дезадаптивного ремоделирова- ния [8]. Считается, что ЭЗВД периферических магист- ральных артерий является интегральной характери- стикой структурно-функционального состояния эн- дотелия [5, 9]. В исследованиях ряда авторов получе- ны убедительные доказательства системной дисфунк- ции эндотелия у больных с ИБС. A.Huang и соавт. показали, что степень выраженности дисфункции эндо- телия является важным параметром, характеризую- щим риск развития сердечно-сосудистых осложне- ний [10]. А в работе Ю.В.Пархоменко в 2007 г. было продемонстрировано, что изменения систолической и диастолической функции желудочков при ИБС не- разрывно связаны с эндотелием [11]. В нашем иссле- довании было отмечено, что наиболее значимое сни- жение ЭЗВД у больных с ИБС ассоциируется с наи- большей тяжестью ХСН. Известно, что статины являются препаратами, обла- дающими не только гиполипидемическими, но и плейотропными эффектами. Плейотропными или многообразными эффектами статинов принято назы- вать положительные действия препаратов, не связан- ные с влиянием на липидный спектр [12]. Потенциаль- ные положительные эффекты статинов могут быть об- условлены их действием на функцию эндотелия, ги- пертрофию миокарда и фиброз, а также противовос- палительным, антиоксидантным и антиагрегантным влиянием. Многочисленные исследования последних лет позволяют с уверенностью говорить о значимом влиянии статинов на структуру и функцию эндотелио- цитов и эндотелия в целом, а также на гладкомышеч- ный слой сосудистой стенки, что, несомненно, являет- ся важнейшим механизмом действия этих лекарствен- ных средств. Учитывая данные многих авторов, что эн- дотелиальная дисфункция ассоциируется с повышен- ной смертностью у больных с ХСН, а ключевым факто- ром развития дисфункции эндотелия при этом заболе- вании является снижение биодоступности NO, важ- ным свойством статинов становится способность уве- личивать биодоступность и активность NO за счет ста- билизации матричной РНК эндотелиальной NO-син- тетазы и других эффектов. Это, в свою очередь, об- условливает улучшение эндотелийзависимой вазомо- торной функции сосудов [13]. При оценке результатов нашего исследования у пациентов с адаптивным ремо- делированием ЛЖ спустя 3 мес не было отмечено су- щественных сдвигов. Мы расцениваем это как положи- тельный результат, так как ХСН характеризуется разви- тием неуклонным и прогрессирующим нарушением функции сердца и периферических сосудов, то под- держание параметров периферической гемодинами- ки на одном уровне является тоже положительным ре- зультатом. А так как нами в предыдущих исследова- ниях уже была отмечена тесная взаимосвязь между ре- моделированием ЛЖ и состоянием ЭЗВД у больных с ХСН [14], эти результаты лечения можно расценивать как сдерживающее влияние розувастатина на процесс структурного и функционального ремоделирования сердца и сосудов. Вероятно, мы наблюдали торможе- ние прогрессирования ХСН. Однако следует отметить, что в мировой литературе встречается большое количество противоречивых дан- ных об использовании статинов при ХСН. В специ- ально спланированных исследованиях, посвященных влиянию розувастатина на прогноз больных с ХСН, бы- ли получены отрицательные данные. В исследованиях CORONA и GISSI-HF не выявлено преимуществ розува- статина перед плацебо в частоте развития сердечно- сосудистых осложнений [15, 16]. Однако имеется не- многочисленный ряд работ, в которых было проде- монстрировано, что применение статинов при тяже- лом течении ХСН способствует улучшению сократи- тельной функции миокарда, уменьшению частоты воз- никновения мерцательной аритмии, являющейся неза- висимым отрицательным прогностическим фактором у пациентов с ХСН. Так в исследовании PRAISE у паци- ентов с тяжелой ХСН (ФВ <30%), из них 73% имели ИБС, прием статинов способствовал улучшению выживае- мости на 62% [17]. Таким образом, использование розувастатина в тера- пии ХСН, развившейся на фоне ИБС, улучшает клиническое состояние больных, повышает толерантность к физической нагрузке и замедляет процессы дезадап- тивного ремоделирования, а также влияет на функцио- нальное состояние эндотелия. Обобщая результаты нашего исследования, можно сделать следующие выводы: У пациентов при развитии дезадаптивного ремоде- лирования ЛЖ на фоне постинфарктного кардио- склероза ремоделирование сосудов проявляется резким снижением вазорегулирующей функции эн- дотелия. На фоне приема розувастатина в суточной дозе 20 мг у больных с дезадаптивным ремоделированием ЛЖ происходит достоверное улучшение вазорегулирую- щей функции эндотелия и показателей структурно- функционального ремоделирования сердца. У больных с адаптивным ремоделированием ЛЖ на фоне лечения розувастатином (Тевастор, ТЕВА) до- стигается стабилизация показателей центральной и периферической гемодинамики.

About the authors

Yu. A Bochenina

G. E Kuznetsov

L. R Tenchurina

References

Supplementary files