An open label, non-controlled, multicentre, interventional trial to investigate the safety and efficacy of Canephron® N in the management of uncomplicated urinary tract infections (UUTIs)

Full Text

Введение НИМП относят частое мочеиспускание, неотложные позы В структуре бактериальных инфекций у женщин инфек-вы на мочеиспускание, дизурию и боль в надлобковой ции мочевыводящих путей (ИМП) занимают 2-е место, области, в то время как боль внизу спины, боку, пояснице и уступая инфекциям дыхательных путей. В большинстве лихорадку часто рассматривают как симптомы пиелонефслучаев (80%) эти инфекции являются неосложненными рита. Острые НИМП характеризируются отсутствием (НИМП). К наиболее распространенным симптомам структурных и функциональных патологий со стороны Рис. 1. Обзор дизайна исследования. Переход на монотерапию антибиотиками при сохранении или углублении симптомов ВключениеОкончаниелеченияНаблюдение ОкончаниеисследованияЛечение Монотерапия препаратом Канефрон® Н День 0 День 7 День 37 Оценка симптомов НИМП исследователем • Клинический и биохимический анализы крови • Анализ мочи и посев мочи • Оценка симптомов НИМП исследователем • Анализ мочи и посев мочи • Оценка симптомов НИМП исследователем Рис. 2. Число прошедших скрининг пациенток в разных статистических выборках: число больных, совершивших визит 2, визит 3 и включенных в выборку оценки безопасности (SA), полную выборку для анализа (FAS) и выборку пациенток, выполнивших требования протокола (PPS). n=125 (100%) Скрининг n=125 (100%) Включены в выборку SA n=122 (97,6%) Прошли визит 2 n=125 (100%) Включены в выборку FAS n=121 (96,8%) Прошли визит 3 n=105 (84%) Включены в выборку PPS МП, тогда как заболевания почек и сопутствующий коморбидный фон повышают риск осложнений ИМП. Наиболее частой уропатогенной флорой являются кишечная палочка (Escherichia coli), стафилококки, энтерококки и энтеробактерии, включая клебсиеллу. Острыми НИМП обычно занимаются врачи общей практики на амбулаторном приеме. Многие женщины с НИМП не сразу обращаются за медицинской помощью, предпочитая тактику выжидания и приема домашних средств. В исследовании S.Ferry и соавт. [1] было отмечено, что спонтанное излечение в течение 1-й недели наблюдается у 28% пациенток и еще у 37% больных в течение последующих 5-7 нед. В целом имеется недостаточно данных о естественном течении нелеченной ИМП и проверенных методах альтернативной терапии. В связи с возрастающей частотой резистентности к антибиотикам все большую актуальность приобретают как оптимизация назначения противомикробных препаратов, так и разработка альтернативных методов лечения. Канефрон® Н - растительный лекарственный препарат, содержащий траву золототысячника, корни любистока и листья розмарина, - был разработан для лечения пациентов с острыми и хроническими ИМП и мочекаменной болезнью. В систематическом обзоре 17 клинических исследований с участием 3115 пациенток (взрослые и дети), принимавших Канефрон® Н, была показана эффективность последнего как в лечении ИМП по сравнению со стандартной терапией, так и снижении частоты рецидивов. Сообщалось лишь об одном нежела тельном явлении - НЯ (кожная сыпь). Было сделано заключение о том, что Канефрон® Н оказывает благоприятное воздействие на течение инфекционно-воспалительных процессов в МП. Однако не все исследования были хорошо спланированы. Цель настоящего исследования заключалась в оценке безопасности и эффективности препарата Канефрон® Н в терапии НИМП без применения антибиотиков. Материалы и методы Дизайн исследования - открытое неконтролируемое многоцентровое интервенционное клиническое исследование, проведенное в 9 украинских центрах в период с октября 2011 г. по июнь 2012 г. в соответствии с Хельсинкской декларацией, правилами Надлежащей клинической практики Международной конференции по гармонизации (ICH-GCP). Дизайн проводимого исследования представлен на рис. 1. Исследование состояло из периода лечения, включавшего прием препарата Канефрон® Н на протяжении 7 дней (по 2 драже 3 раза в день), и периода наблюдения до дня 37. Тяжесть симптомов НИМП (табл. 1) ежедневно оценивали сами пациентки и исследователь во время каждого из трех запланированных визитов. При наличии сохраняющихся или усугубляющихся симптомов допускался прием антибактериальных препаратов, а прием препарата Канефрон® Н - прекращался. Оценка клинического исхода (клиническое излечение, улучшение или лечение неэффективно) включала три ос Таблица 1. Шкала оценки симптомов НИМП Балл Описание симптомов НИМП 0 Отсутствуют 1 Слабовыраженные (отсутствие влияния на повседневную деятельность и сон) 2 Умеренные (незначительное влияние на повседневную деятельность и сон) 3 Тяжелые (выраженное влияние на повседневную деятельность и сон) 4 Очень тяжелые (невозможность выполнять повседневную деятельность и спать) Таблица 2. Критерии включения Подписанное информированное согласие Пациентки женского пола в возрасте от 18 до 65 лет, пришедшие на амбулаторный прием Наличие острых симптомов НИМП на визите 1 с суммарным показателем по шкале симптомов не менее 6 (по данным табл. 1) Развитие симптомов не более чем за 6 дней до момента скрининга Отсутствие грудного вскармливания, отрицательный тест на беременность во время скрининга и готовность применять эффективные методы контрацепции Таблица 3. Критерии исключения Признаки, указывающие на осложненные ИМП, пиелонефрит и/или сопутствующий вульвовагинит Состояния, приводящие к осложненным ИМП Хронические ИМП, требующие проведения пиелограммы, ультразвукового исследования и цистоскопии с внутривенным введением контраста Признаки тяжелого, прогрессирующего и неконтролируемого системного заболевания, представляющего угрозу для жизни Другие острые инфекционные заболевания, требующие применения антибиотиков Подтвержденная ИМП в течение 4 нед до включения в исследование Применение антибиотиков, иммунодепрессантов и иммуностимуляторов в течение 4 нед до включения в исследование новных симптома - дизурию, частоту мочеиспускания и неотложные позывы на мочеиспускание. Перечень лабораторных показателей включал общий анализ крови, биохимический анализ крови (визиты 1 и 2), анализ средней порции мочи и стандартное микробиологическое исследование (визиты 1, 2 и 3). Пациентки В исследование были включены 125 женщин, из которых 105 были отнесены к выборке больных, выполнивших требования протокола (рис. 2). Основные критерии включения/исключения и характеристика пациенток представлены в табл. 2, 3. В качестве сопутствующей терапии были запрещены к приему препараты, содержащие: • листья розмарина, корни любистока и траву золототысячника (помимо исследуемого препарата); • противовоспалительные препараты; • спазмолитики; • растительные препараты, добавки, клюквенный сок и сборы для лечения заболеваний почек и мочевого пузыря. Допускалось применение парацетамола в качестве основного обезболивающего средства. Для оценки ранних рецидивов использовались следующие критерии: • пациентка должна была ответить на лечение ко дню 7 приема препарата Канефрон® Н, но в дальнейшем у нее должно было происходить усугубление симптомов в период наблюдения (суммарное количество баллов 6 и более); • по результатам микробиологического анализа должно было быть обнаружено 104 КОЕ/мл и более. Женщины, не ответившие на терапию, были разделены на две категории: 1. Больные с ослаблением выраженности симптомов (но не достигшие излечения, сумма баллов менее 6); 2. Больные с неэффективным лечением (сумма баллов 6 и более). Таблица 4. Причины исключения пациенток из выборки PPS Число пациенток Причина исключения из PPS 1 Некомплаентность (<80%) 2 Отсутствие важных лабораторных данных 2* Исключение до 3-го дня 7 Значимое нарушение сроков визита 8 Применение запрещенной сопутствующей терапии *Исключение в связи с неявкой на визит или отзывом информированного согласия. Первичной конечной точкой исследования была частота нежелательных реакций (НР), т.е. частота НЯ, связанных с применением препарата Канефрон® Н. Вторичные конечные точки включали количество клинически излеченных пациенток на 7-й день, тяжесть симптомов НИМП на день 7 и день 37, длительность симптомов, долю женщин, потребовавших терапию антибиотиками до дня 7, и число пациенток с ранним рецидивом. Результаты Средний возраст пациенток (n=125), включенных в исследование, составил 43,8 года, из них 83 (66,4%) страдали острой НИМП, у 42 (33,6%) было диагностировано обострение рецидивирующей инфекции. На фоне общей превосходной комплаентности (приверженности лечению) лишь 3 женщины из 122, завершивших фазу терапии, не соответствовали диапазону комплаентности (80-120%). Средний показатель комплаентности составил 101,8%; 20 женщин были исключены из выборки пациенток, выполнивших требования протокола PPS (n=105); табл. 4. Ни одна из женщин не была исключена из исследования в связи с переходом на терапию антибиотиками до 3-го дня. В ходе исследования было зарегистрировано 19 НЯ, из которых ни одно не классифицировалось как серьезное Таблица 5. Изменение статуса симптомов пациенток со дня 7 по день 37 День 7 День 37 абс. % абс. % Всего (n=125) Клиническое излечение 89 71,2 107 85,6 Улучшение 24 19,2 10 8,0 Лечение неэффективно 12 9,6 8 6,4 45 лет и моложе (n=68) Клиническое излечение 55 80,9 64 94,1 Улучшение 9 13,2 2 2,9 Лечение неэффективно 4 5,9 2 2,9 Старше 45 лет (n=57) Клиническое излечение 34 59,7 43 75,4 Улучшение 15 26,3 8 14,0 Лечение неэффективно 8 14,0 6 10,5 Число (абс.) и процент (%) пациенток с симптомами, оцененными как «клиническое излечение» (сумма баллов* 3 и менее); «улучшение» (сумма баллов от 3 до 6) и «лечение неэффективно» (сумма баллов 6 и более) на 7 и 37-й дни у всех пациенток в возрасте 45 лет и моложе и старше 45 лет (полная выборка для анализа; n=125) *Сумма трех основных симптомов (дизурия, учащенное мочеиспускание, неотложные позывы к мочеиспусканию) по 5-балльной шкале (0 - отсутствие, 1 - слабовыраженные, 2 - умеренные, 3 - тяжелые, 4 - очень тяжелые). НЯ. Одиннадцать (8,8%) из 125 пациенток имели по меньшей мере одно НЯ (головная боль - 4% и вздутие живота - 1,6%). Ни одно из НЯ не было связано с приемом препарата. Таким образом, первичная конечная точка исследования - частота НР в ходе 7-дневного лечения препаратом Канефрон® Н - составила 0% с 95% доверительным интервалом Клоппера-Пирсона между 0,0 и 2,9% в выборке оценки безопасности. По окончании 7-дневного периода лечения 71,2% женщин из полной выборки для анализа (FAS) и 70,8% из PPS соответствовали критериям клинического излечения. Частота клинического излечения на день 37 составила 85,6% (FAS) и 85,8% (PPS) соответственно. Частота клинического излечения была выше у более молодых пациенток (45 лет и моложе; частота излечения 80,9% на день 7 и 94,1% - на день 37 соответственно), чем у женщин старше 45 лет (частота излечения 59,7% на день 7 и 75,4% - на день 37 соответственно); табл. 5. Среднее улучшение (среднее изменение по сравнению с исходными значениями, FAS) суммарного балла дизурии, учащенного мочеиспускания и неотложных позывов к мочеиспусканию составило -5,4 на день 7 и -6,6 - на день 37 по сравнению со средним исходным показателем 7,3 (рис. 3). Средние изменения отдельных симптомов на дни 7/37 (FAS) по сравнению с днем 0 составили: -1,9/-2,3 (дизурия); -1,8/-2,4 (учащенное мочеиспускание); -1,6/-1,9 (неотложные позывы к мочеиспусканию); -0,4/-0,5 (недержание мочи); -0,8/-1,1 (никтурия) и -1,0/-1,2 (боль). Все изменения от исходных значений были статистически значимыми (p<0,001). Отмечались лишь незначительные различия между оценками симптомов исследователями и пациентками (см. рис. 3). Представленная на рис. 4 кривая Каплана-Мейера демонстрирует долю женщин, ответивших на лечение (отсутствие симптомов и симптомы не тяжелее «слабовыраженных ») в период исследования, указывая на быстрое разрешение симптомов у пациенток с отсутствием дизурии, частого мочеиспускания и неотложных позывов тяжелее «слабовыраженных» в первые дни терапии (FAS). Длительность симптомов составила в среднем 5,1 (учащенное мочеиспускание), 3,5 (дизурия), 2,9 (неотложные позывы), 2,4 (никтурия), 1,7 (боль) и 0,9 дня (недержание). Число пациенток с улучшением или клинической неэффективностью лечения снижалось как в ходе 7-дневной терапии, так и до дня 37 за счет увеличения доли женщин с клиническим излечением (см. табл. 5; FAS). Повышения температуры тела у пациенток на протяжении всего исследования не отмечено. Трем женщинам из 125 потребовалось назначение антибиотиков в течение 7 дней лечения. По прошествии 7 дней ни у одной из пациенток рецидива заболевания отмечено не было. Клинически значимых изменений в лабораторных показателях, равно как и в результатах физикального обследования, отмечено не было. Ни одной из завершивших исследование женщин не потребовалось назначение антибиотиков. Доля пациенток с отсутствием лейкоцитов в моче увеличилась с 17,6% (день 0) до 70,4% (день 7) и 77,6% (день 37). На день 37 у 93,6% женщин не были обнаружены нитриты в моче, у 80% отсутствовали эритроциты (экспресспроба, табл. 6, FAS). Из 65 пациенток с выраженной бактериурией в 1-й день лишь у 40 отмечалось 103 КОЕ/мл и более до дня 37. Из 50 женщин - без выраженной бактериурии у 14 развилась значимая бактериурия ко дню 37. Из 10 человек с неидентифицированной бактериурией в 1-й день у 7 отмечалась выраженная бактериурия на день 37. По данным проведенного микробиологического исследования, E. coli являлась наиболее распространенным уропатогеном (табл. 7). Таблица 6. Изменения экспрессанализа мочи со дня 0 по дни 7 и 37 Тест-полоска День 0 День 7 День 37 абс. % абс. % абс. % Нитриты Отсутствуют 0 0,0 3 2,4 4 3,2 Отрицательно 98 78,4 115 92,0 117 93,6 Положительно 27 21,6 7 5,6 4 3,2 Эритроциты Отсутствуют 0 0,0 3 2,4 4 3,2 Отрицательно 70 56,0 92 73,6 100 80,0 Положительно 55 44,0 30 24,0 21 16,8 Лейкоциты Отсутствуют 0 0,0 3 2,4 5 4,0 Отрицательно 22 17,6 88 70,4 97 77,6 Положительно 103 82,4 34 27,2 23 18,4 Таблица 7. Изменение спектра бактериурии День 0 День 7 День 37 абс. % абс. % абс. % Пациентки 125 100 122 100 121 100 Пациентки с выраженной бактериурией 65 52,0 65 53,3 61 50,4 Всего изолятов 87 100 83 100 79 100 E. coli 35 40,2 36 43,4 31 39,2 Klebsiella spp. 4 4,6 4 4,8 4 5,1 Proteus spp. 3 3,4 2 2,4 5 6,3 Другие Enterobacteriaceae 1 1,1 3 3,6 2 2,5 Энтерококки 34 39,1 28 33,7 32 40,5 Стафилококки 4 4,6 4 4,8 3 3,8 Стрептококки 1 1,1 2 2,4 0 0,0 Другие грамположительные бактерии 5 5,7 4 4,8 2 2,5 Частота клинического излечения пациенток с уровнем менее 103 КОЕ/мл составляла 88,0% на день 7 и 98,0% - на день 37, тогда как частота излечения у женщин с уровнем 103 КОЕ/мл и более составила 62,9% на день 7 и 77,4% - на день 37 (p<0,005). В группе менее 103 КОЕ/мл число пациенток с клинической неэффективностью составило 1 (2,0%) на день 7 и 0 (0,0%) - на день 37, тогда как число женщин с клинической неэффективностью лечения в группе 103 КОЕ/мл и более составляло 7 (11,3%) на день 7 и 4 (6,5%) - на день 37 (табл. 8). Обсуждение В течение одного года 11% женщин переносят не менее одного эпизода ИМП, и более чем у 1/2 из них за всю жизнь случается один или несколько эпизодов ИМП. Большинство острых ИМП протекает без осложнений. После первичной инфекции у многих пациенток возникают спорадические либо частые рецидивы. Около 70-90% эпизодов острых НИМП вызывает E. coli, реже - Staphylococcus saprophyticus. Стандартное лечение включает в себя антибактериальную Рис. 3. Сравнение суммы баллов НИМП по оценке исследователя (ОИ) и пациентки (ОП). Тяжесть симптомов НИМП оценивали на день 0, день 7 и день 37. 9 8 7,3 7,2 7 6 5 Сумма баллов НИМП 4 3 1,9 2 1,7 терапию, при которой частота побочных реакций составляет 7-40% для триметоприма, 0-40% - для нитрофурантоина, 7-21% - для норфлоксацина и 13% - для ципрофлоксацина. Длительность терапии антибиотиками, как правило, непродолжительная, тем не менее их применение может принести вред женщинам с бессимптомной бактериурией. В исследовании, проведенном T. Cai и соавт. [2], показано, что нецелесообразно применять антибиотики у молодых пациенток с бессимптомной бактериурией из-за возможного защитного эффекта колонизирующих бактерий. Частота излечения при применении препарата Канефрон® Н составляла 71,2% после 7 дней лечения и 85,6% - после 37 дней наблюдения (FAS, n=125), что было намного эффективнее, чем показатели при спонтанном выздоровлении. По данным T. Christaensen и соавт. [3], 3-дневное лечение нитрофурантоином не привело к значи 1 0,7 0,5 0 День 0 День 0 День 7 День 7 День 37 День 37 ОИ ОПОИ ОП ОИ ОП Оценка исследователем и пациенткой мым различиям в симптоматике по сравнению с пациентками, не получавшими тепапии, по прошествии 14 дней. Напротив, симптоматический и противовос палительный эффект сохранялся до 4 нед после окон чания 7-дневного лечения препаратом Канефрон® Н (см. рис. 4, табл. 5, 6). При ИМП микроорганизм, присоединяясь к уротелию мочевого пузыря, вызывает воспаление, что приводит к Таблица 8. Изменение симптоматики у пациенток со дня 7 по день 37 День 7 День 37 абс. % абс. % Всего (n=125*) Клиническое излечение 89 73,0 107 88,4 Улучшение 24 19,7 10 8,2 Лечение неэффективно 9 7,3 4 3,3 Менее 103/мл (n=50) Клиническое излечение 44 88,0** 49 98,0** Улучшение 5 10,0 1 2,0 Лечение неэффективно 1 2,0 0 0,0 103/мл и более (n=62) Клиническое излечение 39 62,9** 48 77,4** Улучшение 16 25,8 9 14,5 Лечение неэффективно 7 11,3 4 6,5 Неизвестно (n=10) Клиническое излечение 6 60,0 10 100,0 Улучшение 3 30,0 0 0,0 Лечение неэффективно 1 10,0 0 0,0 *Не пришли на визит: 3 пациентки на день 7 и 4 пациентки на день 37; **различия между пациентками с выраженной бактериурией и без нее статистически значимы (p<0,005) на дни 7 и 37. Рис. 4. Кривая Каплана-Мейера, демонстрирующая долю пациенток, ответивших на лечение. Число пациенток, ответивших на лечение, % 1,0 Симптомы дизурии, 0,9 учащенного мочеиспускания и неотлож 0,8 ных позывов к моче испусканию не тяже лее «слабовыражен 0,7 ных» 0,6 Симптомы дизурии, учащенного мочеис 0,5 пускания и неотлож ных позывов к моче испусканию отсут 0,4 ствуют 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Дни возникновению гиперактивности мочевого пузыря, обусловливающей учащенное мочеиспускание и боль. Канефрон® Н обладает существенной антиадгезивной и противовоспалительной активностью, тем самым препятствуя адгезии E. coli, что подтверждалось в ходе нескольких экспериментов in vitro и in vivo [4, 5]. Бактериальный спектр у пациенток с выраженной бактериурией практически не менялся в ходе лечения и периода наблюдения в данном исследовании (см. табл. 7). Но стоит заметить, что выраженность симптоматики не коррелирует со степенью бактериурии. Это подтверждает гипотезу T.Cai и соавт. о возможной защитной роли бессимптомной бактериурии и отсутствии необходимости в ее терапии антибиотиками с профилактической целью при отсутствии дополнительных отягчающих факторов. Быстрое разрешение симптомов НИМП при лечении препаратом Канефрон® Н подтверждает предположение о том, что многочисленные фармакодинамические мишени данного препарата подходят для лечения НИМП. Заключение Проведенное исследование показало, что Канефрон® Н обладает хорошей переносимостью и безопасен в применении. О развитии НР и серьезных НЯ не сообщалось. Частота полного излечения составила 71,2% на день 7 и 85,6% - на день 37 (FAS, n=125). О значительном улучшении свидетельствовали как суммарный балл, так и балльная оценка каждого отдельного симптома на день 7 и день 37. Лишь 2,4% пациенток потребовались антибиотики в ходе 7-дневного лечения. Ни у одной женщины из числа тех, для кого было отмечено клиническое излечение на день 7, не были зарегистрированы рецидивы до дня 37. Дальнейшее разрешение симптомов продолжалось в течение 4 нед после окончания терапии. Быстрое разрешение симптомов НИМП при лечении препаратом Канефрон® Н говорит о его эффективности. Проведенное исследование показало безопасность применения препарата Канефрон® Н в качестве неантибактериального терапевтического метода лечения. Данное исследование служит обоснованием к проведению крупномасштабного контролируемого клинического исследования с целью подтверждения роли данного препарата в терапии острых НИМП.

About the authors

- -

References

Supplementary files