Дети, родившиеся благодаря вспомогательным технологиям: фокус на репродуктивное здоровье родителей

Полный текст

Введение Проблема бесплодия родителей в настоящее время сохраняет свою актуальность и социальную значимость, поскольку его распространенность с каждым годом растет [1]. Только в странах Евросоюза насчитывается 25 млн бесплодных пар, но их реальное число может быть больше [2]. Активно развивающиеся вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) позволяют во многих случаях решить эту проблему: согласно данным отчета ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology - Европейское общество репродукции человека и эмбриологии), общее число детей от индуцированной беременности (ИБ) в 2018 г. превысило 5 млн [3]. Несмотря на накопленный опыт и совершенствование ВРТ, озабоченность педиатров состоянием здоровья детей, рожденных от ИБ, сохраняется. Это связано не только с одним из ведущих неблагоприятных факторов при ИБ - многоплодием [4, 5], но и с исходно низким репродуктивным здоровьем родителей, более зрелым репродуктивным возрастом [6, 7], длительным стажем бесплодия, связанными с этим психоэмоциональными особенностями женщин [8], большей распространенностью серьезной соматической, в том числе и эндокринной патологии. Все перечисленное может оказывать серьезное влияние на здоровье детей, рожденных от ИБ, поэтому эффективным лечение бесплодия можно считать только при получении здорового полноценного потомства [9]. В настоящее время на первый план в большей степени выходят факторы, связанные с исходным здоровьем родителей, а не собственно с ВРТ [10, 11]. Многие авторы отмечают, что бесплодие может быть независимым фактором, влияющим на перинатальные исходы [4, 10]. Здоровье новорожденных детей, появившихся на свет в результате ИБ, в зависимости от вида бесплодия родителей изучено недостаточно и в большинстве случаев рассматривается в исследованиях, посвященных различию методов ВРТ. В парах с преобладающими женскими причинами бесплодия в анамнезе (трубно-перитонеальное, эндокринное и связанное с эндометриозом), чаще выбирается метод экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Если в анамнезе бесплодия у родителей преобладают мужской фактор и сочетаемые виды бесплодия, это определяет выбор метода ВРТ - ЭКО, дополненное инъекцией сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ). При рассмотрении этих вопросов основное внимание исследователей концентрируется на сроках родоразреше-ния, низкой массе тела детей при рождении, необходимости проведения интенсивной терапии, а также частоте врожденных пороков развития [3]. При этом следует отметить, что указанные аспекты рассматриваются преимущественно отдельно, а совокупной оценки состояния детей, учитывающей многие условия, в том числе взаимосвязь с исходным здоровьем родителей, в большинстве исследований практически не представлено. При комплексном подходе к результатам влияния различных факторов, связанных с ВРТ, начиная с оценки исходного уровня здоровья родителей и основных причин бесплодия, используемых методов ВРТ, течения ИБ и заканчивая оценкой основных параметров здоровья новорожденных, можно разработать подходы, улучшающие перинатальные исходы. Указанное послужило основанием для проведения данного исследования, а также определило его цель. Цель исследования - определить особенности состояния здоровья детей от одноплодной ИБ в раннем неонатальном периоде в зависимости от вида бесплодия родителей и использованного метода ВРТ (ЭКО, ИКСИ) для разработки рекомендаций по улучшению перинатальных исходов при применении ВРТ в условиях специализированного перинатального центра. Материалы и методы В исследование включены все дети, рожденные от одноплодной ИБ, родившиеся в Медицинском центре «Авиценна» (г. Новосибирск) за период 2006-2017 гг. (n=409) и их родители (n=818). Все этапы преодоления бесплодия (от момента обращения родителей в клинику до рождения детей) рассмотрены в условиях одного центра в однородной социальной группе с обеспечением преемственности на всех этапах. Группы были сформированы в зависимости от вида бесплодия и использованного метода ВРТ: 205 детей рождены от матерей с преимущественно женским бесплодием в анамнезе родителей, у которых беременность была достигнута с помощью ЭКО; 204 ребенка - в результате ЭКО+ИКСИ, где первопричиной бесплодия родителей в большинстве случае являлся мужской фактор либо в анамнезе были сочетаемые формы бесплодия (ИКСИ). В большинстве случаев все этапы лечения бесплодия, ведение беременности и роды проходили в условиях одного центра. Это позволило наиболее полно и единообразно оценивать большинство факторов, которые могут влиять на перинатальные исходы и течение раннего неонатального периода. Данные о течении раннего неонатального периода получены путем анализа 409 историй развития новорожденного (форма №097/у). Изучение 374 амбулаторных карт женщин, проводивших лечение бесплодия в условиях Медицинского центра «Авиценна», позволило ретроспективно оценить репродуктивный анамнез. Данные о течении беременности и родов получены в результате рассмотрения 409 обменных карт беременных женщин (форма №113) и историй родов (форма №96/у). Для выполнения исследования на каждого ребенка завели специально разработанную индивидуальную таблицу, где зарегистрировали данные: анамнез родителей (репродуктивный, соматический, инфекционный), лечение бесплодия (с указанием методов ВРТ, специфики эмбриологического протокола), течение настоящей беременности, особенности родов и основных показателей здоровья новорожденных, в общей сложности около 150 показателей. Получено свидетельство о государственной регистрации базы данных «Бесплодие родителей и новорожденные от индуцированной беременности» (№2018620839, дата выдачи 09.06.2018). Настоящее исследование одобрено комитетом по этике ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (протокол №39 от 29.12.2011). Достоверность различий нормально распределенных показателей в группах сравнения определялась общепринятыми методами, критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05. С этой целью был использован пакет статистических программ Excel (версия 7.0 Microsoft Office), Statistica (версия 7.0 StatSoft, США). Результаты и обсуждение Вид бесплодия родителей в большинстве случаев определяет выбор метода ВРТ для достижения беременности, что было подтверждено в данном исследовании (табл. 1). Следует отметить, что в сравниваемых группах у каждой 2-й пары в генезе бесплодия диагностированы 2 причины и более, но сочетание с мужским фактором чаще встречалось в группе ИКСИ (р<0,0001) - в 84 (73,7%), в группе ЭКО - в 33 (33%) случаях соответственно. Первичное бесплодие также достоверно чаще (р<0,004) фиксировалось в группе ИКСИ - в 110 (53,9%) случаях, в группе эКо - в 81 (39,5%). Большая часть беременностей достигнута после бесплодия в течение 5 лет и более в обеих группах с одинаковой частотой, но стаж бесплодия более 10 лет достоверно чаще встречался в группе ЭКО (р<0,003) - у 68 (47,2%) пар, в группе ИКСИ - у 40 (29,6%) из них. Данные о репродуктивном анамнезе родителей в группах сравнения представлены в табл. 2. При анализе эмбриологической составляющей были выявлены закономерности. Несмотря на существенное Таблица 1. Сравнительная характеристика причин бесплодия родителей в зависимости от метода ВРТ Причины бесплодия ЭКО (n=205), абс. (%) ИКСИ (n=204), абс. (%) Р Трубно-перитонеальное 109 (53,2) 79 (38,7) <0,003 Связанное с эндометриозом 39 (19) 24 (11,8) <0,04 Эндокринное 48 (23,4) 53 (26) <0,5 Синдром преждевременного истощения яичников 43 (21) 21 (10,3) <0,003 Иммунное 26 (12,7) 34 (16,7) <0,3 Мужское 45 (22) 125 (61,3) <0,0001 Неуточненное 6 (2,9) 16 (7,8) <0,03 Маточное 17 (8,3) 4 (2) <0,005 Примечание. Здесь и далее в табл. 2-5: p<0,05 - статистически значимая разница между сравниваемыми группами. Таблица 2. Характеристика репродуктивного анамнеза родителей в группах сравнения ЭКО (n=205) ИКСИ (n=204) Р Стаж бесплодия 7,15±0,3 6,7±0,3 <0,01 Медицинские аборты в анамнезе 0,60±0,07 0,46±0,06 <0,1 Самопроизвольное прерывание беременности в анамнезе 0,58±0,07 0,28±0,04 <0,001 Паритет беременности 2,7±0,1 2,1±0,1 <0,0001 Паритет родов 1,52±0,05 1,32±0,04 <0,01 Таблица 3. Структура соматической патологии женщин в зависимости от метода ВРТ в группах сравнения Наименование группы состояний/заболеваний Код МКБ-10 ЭКО (n=205), абс. (%) ИКСИ (n=204), абс. (%) Р Анемия О99.0 72 (35,1) 66 (32,4) <0,6 Болезни мочеполовой системы О23 55 (26,8) 63 (30,9) <0,4 Болезни эндокринной системы О99.2 110 (53,7) 68 (33,3) <0,0001 Венозные осложнения О22.0-О22.1 34 (16,6) 25 (12,3) <0,2 Существовавшая ранее гипертензия, осложняющая беременность, роды и послеродовой период O10.0-O10.4, O10.9 28 (13,7) 28 (13,7) <1,0 Сахарный диабет О24 28 (13,7) 19 (9,3) <0,2 Примечание. МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра. преобладание в группе ИКСИ мужских причин бесплодия, использование донорского мужского материала в сравниваемых группах не отличается: в группе ЭКО - в 8 (3,9%), ИКСИ - в 9 (4,4%) случаях. В то же время преобладание женских причин бесплодия в группе ЭКО достоверно чаще (р<0,01) приводит к использованию женского донорского материала: ЭКО - в 55 (26,8%), ИКСИ - в 33 (16,2%) случаях. В группе ИКСИ эмбрионы реже (р<0,003) переносятся на стадии бластоцисты - 114 (55,9%) по сравнению с группой ЭКО - 144 (70,4%), и в 74 (36,4%) случаях проводился перенос размороженных эмбрионов. В группе ИКСИ у детей чаще встречаются врожденные пороки развития (ВПР) и более тяжелые их формы, подлежащие обязательной регистрации (р<0,03) - в 15 (7,4%) случаях по сравнению с группой ЭКО - 7 (3,4%). По данным последних исследований, перенос эмбрионов на стадии бластоцисты, а также перемещение свежих эмбрионов повышают риск ВПР [12, 13]. Обращает на себя внимание также тот факт, что в группе детей с ВПР из имеющихся 8 (36,4%) случаев мужского бесплодия в анамнезе мужской донорский генетический материал использован только в одном, в основном были перенесены свежие эмбрионы - 15 (68,2%). Достоверно чаще встречающаяся патология эндокринной системы у женщин группы ЭКО закономерна и служит подтверждением преимущественно женского генеза бесплодия (табл. 3). В группе ИКСИ чаще диагностирована со-матоформная дисфункция вегетативной нервной системы (F45.3) - у 36 (17,6%), в группе ЭКО - у 17 (8,3%) женщин (р<0,005). При анализе соматической патологии у женщин следует отметить, что анамнез в группе ЭКО был более отягощен - всего поставили 650 диагнозов, а в группе ИКСИ -590 (3,2 и 2,9 на 1 женщину соответственно). Воспалительные заболевания женской половой сферы, такие как хронический метрит (N71) и сальпингоофорит (N70.1), в группах сравнения встречались с одинаковой частотой: в группе эКо - у 99 (48,3%), ИКСИ - у 111 (54,4%) женщин. Но сочетание этих заболеваний в группе ЭКО фиксировалось достоверно чаще - у 66 (32,2%), в группе ИКСИ (р<0,001) - у 37 (18,1%) женщин, что также является подтверждением женского характера бесплодия в этой группе. При анализе спектра возбудителей инфекционных заболеваний отмечается тенденция к более частой диагностике микробных ассоциаций у женщин из группы ИКСИ -в 72 (35,3%) случаях, в группе ЭКО - в 57 (27,8%), хотя без достоверности различий. В то же время дисбиотические процессы во влагалище во многих случаях диагностированы у женщин группы ЭКО (р<0,0001), имеющих в анамнезе преимущественно женские причины бесплодия - у 127 (62%), в группе ИКСИ - у 62 (30,4%). При этом достоверных отличий у новорожденных по частоте инфекционных заболеваний, характерных для перинатального периода, в группах сравнения не выявили. Но недоношенные дети из группы ЭКО чаще требовали проведения интенсивной терапии (р<0,04), в том числе системной антибактериальной терапии (р<0,02), что сказалось на длительности их пребывания в стационаре: средний койко-день у недоношенных Таблица 4. Характеристика состояний, осложнивших течение беременности в группах сравнения Наименование заболеваний Код МКБ-10 ЭКО (n=205), абс. (%) ИКСИ (n=204), абс. (%) Р Угроза прерывания беременности O20.0 176 (85,9) 167 (81,9) <0,3 Угроза преждевременных родов O47.0 33 (16,1) 12 (5,9) <0,001 Преэклампсия O14.0, O14.1 25 (12,2) 20 (9,8) <0,4 Резус-иммунизация и другие формы изоиммунизации O36.0, O36.1 8 (3,9) 3 (1,5) <0,1 Патологические состояния внутриутробного плода O36.3, O36.5 60 (29,3) 75 (36,8) <0,001 Таблица 5. Сравнительная характеристика способа и сроков родоразрешения в зависимости от метода ВРТ Показатели ЭКО (n=205) ИКСИ (n=204) Р Доношенные новорожденные, абс. (%) n=195 n=193 Самопроизвольные роды 84 (43,0) 86 (44,6) <0,8 Экстренные оперативные роды 27 (14,0) 39 (20,2) <0,1 Плановые оперативные роды 84 (43,0) 68 (35,2) <0,1 Средний срок родоразрешения, нед 39,1±0,1 39,3±0,1 <0,09 Недоношенные новорожденные, абс. (%) n=10 n=11 Самопроизвольные роды 2 (20,0) 3 (27,3) <0,7 Экстренные оперативные роды 8 (80,0) 7 (63,6) <0,4 Плановые оперативные роды 0 1 (9,1) <0,3 Средний срок родоразрешения, нед 35,1±0,2 35,3±0,2 <0,5 детей составил 13,1±1,0 в группе ЭКО и 8,4±1,5 - в группе ИКСИ (р<0,02). Большая часть ИБ вне зависимости от вида бесплодия в анамнезе родителей и метода ВРТ завершилась срочными родами: в 195 (95,1%) случаях в группе ЭКО и в 193 (94,6%) - ИКСИ. Преждевременные роды составили 5,1% от всех беременностей (21 случай) и не имели достоверности различий по способу родоразрешения в группах сравнения. Осложнения течения настоящей беременности в соответствии с видом бесплодия в анамнезе родителей и использованного метода ВРТ представлены в табл. 4. Наиболее частым осложнением в обеих группах являлась угроза прерывания беременности, но при этом в течение всей беременности она достоверно чаще (p<0,001) сохранялась у женщин группы ЭКО - 24 (11,7%), в группе ИКСИ - у 7 (3,4%). Плацентарная недостаточность диагностирована в 2 группах и встречалась с одинаковой частотой, но в группе ИКСИ она реже (р<0,03) была представлена компенсированными формами - в 29 (54,7%) случаях, в группе ЭКО -в 36 (75%). Вероятно, поэтому осложнения, приводящие к патологическим состояниям внутриутробного плода (хроническая внутриутробная гипоксия и синдром задержки роста плода), преобладали в группе ИКСИ (p<0,001). Общее число детей, рожденных с внутриутробным замедлением роста и недостаточностью питания, также чаще (р<0,05) встречались в группе ИКСИ - 23 (11,3%) по сравнению с группой ЭКО - 12 (5,9%). Степень выраженности дефицита массо-ростовых показателей имеет отличия: у детей из группы ИКСИ во многих случаях диагностировалась тяжелая степень замедления роста и недостаточности питания (у 3 детей - асимметричная форма, у 1 ребенка - симметричная, в целом 17,4% случаев). В группе ЭКО только у 1 (8,3%) ребенка выявлен симметричный вариант задержки внутриутробного развития тяжелой степени. Оперативное родоразрешение преобладало в обеих группах: ЭКО - 119 (58%), ИКСИ - 115 (56,4%) случаев. Вместе с тем в группе ИКСИ оперативное родоразрешение вне зависимости от срока гестации на момент родоразрешения достоверно чаще (p<0,05) проводилось по экстренным показаниям по сравнению с группой ЭКО - у 46 (40%) и 35 (29,4%) рожениц соответственно. Сроки и способ родораз-решения при срочных и преждевременных родах при ИБ с учетом выбранного метода ВРТ представлены в табл. 5. Статистически значимых различий при оценке основных показателей здоровья у детей в раннем неонатальном периоде в соответствии с видом бесплодия родителей и использованного метода ВРТ выявлено не было. В то же время обращают на себя внимание некоторые показатели, отражающие адаптационные возможности новорожденных. Более низкая толерантность плода к родам в группе ИКСИ подтверждается более частой сменой плана родоразреше-ния в пользу операции кесарева сечения в экстренном порядке в этой группе вне зависимости от срока гестации на момент родоразрешения (p< 0,05), а также меньшим числом детей, рожденных в удовлетворительном состоянии в этой группе (р<0,03). Возможно, эти же причины лежат в основе более частых (р<0,05) нарушений ранней адаптации в группе детей, родившихся после ИКСИ, проявляющихся в транзиторных неврологических нарушениях (в виде церебральной ишемии с синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости). Заключение Имеющийся неблагоприятный пренатальный фон соответственно виду бесплодия в анамнезе имеет свои особенности у женщин, вынашивающих ИБ, которые оказывают влияние на внутриутробное развитие плода и состояние детей в раннем неонатальном периоде: • Заболевания/патологические состояния, определяющие преимущественно женский характер бесплодия (более высокий паритет беременности и родов, самопроизвольное прерывание беременности в анамнезе, эндокринная патология, сочетание воспалительных заболеваний женской половой сферы) в группе ЭКО обусловливают преобладание риска преждевременных родов (р<0,001). Установленные отличия не оказывают влияния на сроки родоразрешения и частоту инфекционных заболеваний, специфичных для перинатального периода у детей группы ЭКО, что может быть результатом своевременно проведенного лечения, хотя недоношенные дети этой группы чаще требуют проведения интенсивной терапии с использованием системной антибактериальной терапии, что удлиняет сроки госпитализации. • В группе ИКСИ значительно чаще в основе бесплодия лежат мужские причины бесплодия и сочетание иных причин бесплодия с мужским фактором. Течение беременности у женщин группы ИКСИ чаще осложняют состояния, связанные с нарушением развития внутриутробного плода. Это приводит к преобладанию замедления темпов роста внутриутробного плода и недостаточности питания, а также более низкой толерантности плода к родам. В этой группе чаще встречаются врожденные пороки развития и преобладают более тяжелые их формы. Данные обстоятельства определяют особенности не только выбора метода ВРТ, но и медицинского сопровождения беременности: • Для пар, в основе бесплодия которых лежат преимущественно женские причины бесплодия (группа ЭКО), необходимо уделять внимание своевременной гормональной коррекции и санации очагов хронической урогенитальной инфекции до проведения протоколов ВРТ. • Для пар, в основе бесплодия которых лежит преимущественно мужской фактор, необходимо чаще рассматривать вопросы об использовании мужского генетического материала с продлением эмбриологического протокола и переносом размороженных эмбрионов. При диспансерном наблюдении беременных группы ИКСИ особое внимание следует уделять профилактике плацентарной недостаточности и диагностике ВПР. Особенности медицинского сопровождения женщин в период подготовки к ВРТ и, безусловно, во время беременности с комплексной междисциплинарной коррекцией ожидаемых осложнений в каждой из групп позволят улучшить перинатальные исходы ИБ и будут способствовать рождению здорового потомства. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Об авторах

Дарья Александровна Киншт

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: dkinsht@gmail.com
ассистент каф. Новосибирск, Россия

Мария Константиновна Соболева

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: m.k.soboleva@gmail.com
д-р мед. наук., проф., зав. каф. Новосибирск, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы