Therapeutic possibilities of rehabilitation of patients who have undergone COVID-19 with residual changes in the lungs: A review

Full Text

Вспышка нового коронавируса SARS-CoV-2, ответственного за коронавирусное заболевание COVID-19, впервые зарегистрирована 31 декабря 2019 г. в провинции Хубэй, Китай. Она быстро распространилась по всему миру приблизительно со 112 млн подтвержденных инфекций и 2,5 млн смертей по состоянию на февраль 2021 г. [1, 2]. Подобно этиологическим агентам во время предыдущих вспышек коронавируса у человека (тяжелый острый респираторный синдром – SARS и ближневосточный респираторный синдром – MERS), SARS-CoV-2 в первую очередь влияет на дыхательную систему. Клинические, рентгенологические и аутопсийные отчеты об остаточных изменениях легочной ткани (ЛТ) были обычным явлением после SARS и MERS, и текущие данные свидетельствуют о том, что подобные поражения могут наблюдаться и после новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 [3, 4]. Остаточные изменения ЛТ также являются известным осложнением тяжелого и/или стойкого повреждения легких по другим причинам, таким как нарушения соединительной ткани, хронические гранулематозные заболевания, лекарственные поражения и респираторные инфекции [5].

Подобные изменения можно рассматривать как следствие неупорядоченного процесса заживления ран, который может быть напрямую связан с серьезностью провоцирующего события [6, 7]. Описаны различные механизмы повреждения легких при COVID-19, при этом задействованы как вирусные, так и иммуноопосредованные механизмы [8]. Помимо этого дополнительные факторы могут предрасполагать к серьезному повреждению легких и приводить к повышенному риску смерти у выживших.

Элементы патогенеза остаточных изменений поражения ЛТ при COVID-19

За начальной фазой повреждения легкого следует острое воспаление и последующее восстановление ЛТ [5]. Этот процесс может привести к восстановлению нормальной легочной архитектуры или к остаточным изменениям с архитектурным искажением и необратимой дисфункцией легких. Процесс восстановления включает регенерацию естественными стволовыми клетками и отложение соединительной ткани для замещения участков дефекта [9]. Альвеолярные макрофаги играют центральную роль в этом процессе, фагоцитируя продукты повреждения альвеол и продуцируя цитокины и факторы роста, участвующие в репарации [3].

Процесс репарации включает ангиогенез, активацию фибробластов и отложение коллагена [10]. В присутствии альвеолярного экссудата происходит организация, которая определяется фибробластической инвазией альвеол и трансформацией в миофибробласты, приводящей к отложению организующего фибробластного внеклеточного матрикса [11]. Эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста α стимулируют пролиферацию бронхиолярных стволовых клеток для замещения поврежденного альвеолярного эпителия [11]. Фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов стимулируют миграцию и пролиферацию неповрежденных эндотелиальных клеток, что приводит к ангиогенезу легочных капилляров [12].

Деградация организации фибробластической ткани фибринолитической системой или ремоделирование в интерстиций в сочетании с пролиферацией эпителия и эндотелия достаточны для процесса восстановления, если базальные мембраны не повреждены [11]. Однако при тяжелой или стойкой травме с повреждением базальных мембран фибробластическая активность сохраняется, превращаясь в фиксированную и/или прогрессирующую фибробластическую ткань [13]. Формирование этой рубцовой ткани, очаговой или диффузной, приводит к дезорганизованной архитектуре альвеол [14]. Таким образом, чрезмерное отложение внеклеточного матрикса является центральным элементом процесса фиброза легких. Это проявляется в виде нерегулярного утолщения межлобулярной перегородки и ретикулярного рисунка с тракционными бронхоэктазами на компьютерной томографии грудной клетки [13]. Описанный процесс типичен для легочного фиброза (ЛФ) после острого повреждения легких, например при тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) с диффузным альвеолярным поражением, острой фибринозной и/или организующейся пневмонией [3, 11–13].

Еще одним осложняющим фактором пандемии COVID-19 является то, что многим пациентам во всем мире назначают анти-интерлейкиновую (анти-ИЛ) терапию при тяжелых заболеваниях, включая терапию анти- ИЛ-6, анти-ИЛ-1. Хотя роль ИЛ-1 в патогенезе формирования фиброза хорошо описана и ингибирование ИЛ-1 может предотвратить развитие фиброза после COVID-19, роль блокады анти-ИЛ-6 менее ясна. Хотя ИЛ-6 обычно считается профибротической молекулой, экспериментальные исследования с использованием блеомициновой модели ЛФ показали, что ингибирование ИЛ-6 на ранней фазе повреждения легких может способствовать длительным остаточным изменениям в легких и что ингибирование на более поздних стадиях повреждения в начале фиброзной фазы может нивелировать данные остаточные изменения ЛТ [15, 16].

Факторы риска остаточных изменений поражения ЛТ на фоне COVID-19

1. Возраст

О длительных неразрешающихся изменениях в ЛТ чаще сообщают люди пожилого возраста. Средний возраст постановки диагноза идиопатического фиброза легких (ИФЛ) составляет 65 лет, и он редко встречается раньше 50 лет [17]. Точно так же обнаружение остаточных изменений, сходных с фиброзом, коррелирует с возрастом при SARS. В последующем исследовании пожилой возраст коррелировал с риском развития данных поражений легких через 6 мес после выписки (коэффициент корреляции Пирсона) [18]. Точная причина этой ассоциации неизвестна, однако пожилые люди более восприимчивы как к SARS и MERS, так и инфекции SARS-CoV-2, и с большей вероятностью имеют тяжелые симптомы [19].

2. Тяжесть болезни

По данным Всемирной организации здравоохранения, 80% инфекций SARS-CoV-2 протекает в легкой форме, у 14% заболевших развиваются тяжелые симптомы, а у 6% наступает критическое состояние. Факторы, связанные с повышением тяжести заболевания, включают сопутствующие заболевания, такие как гипертония, диабет и ишемическая болезнь сердца [20]. Лабораторные данные о лимфопении, лейкоцитозе и повышении уровня лактатдегидрогеназы коррелируют с увеличением тяжести заболевания [20]. Уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови использовался в качестве маркера тяжести заболевания после острого повреждения легких. Это индикатор разрушения ЛТ, и он коррелирует с риском смерти [18]. Степень повреждения легких и воспалительная реакция коррелируют со степенью фибробластической реакции, необходимой для восстановления повреждения [3].

3. Продолжительность пребывания в ОИТ и механическая вентиляция легких

Помощь в отделении интенсивной терапии (ОИТ) требуется 5–12% пациентов с COVID-19, при этом критерии нахождения в ОИТ варьируют от региона к региону [20]. В исследовании, в котором выполнена искусственная вентиляция легких по поводу острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), выявлено, что через 110–267 дней после экстубации у 85% определены остаточные легочные повреждения, значимо связанные с продолжительностью вентиляции [21].

4. Курение

Систематический обзор C. Vardavas и соавт. показывает, что у курильщиков в 1,4 раза чаще отмечались тяжелые симптомы COVID-19 и в 2,4 раза более вероятно, что потребуется госпитализация в ОИТ и искусственная вентиляция легких или наступит смерть, по сравнению с некурящими [22].

5. Хронический алкоголизм

Хронический алкоголизм считается фактором, предрасполагающим к тяжелым респираторным инфекциям [23]. Это увеличивает риск ОРДС в 3–4 раза [3, 23]. Аналогичным образом метаанализ 13 исследований с участием 177 674 человек показывает, что злоупотребление алкоголем значительно увеличивает риск ОРДС [23]. Увеличивая риск повреждения легких и экспрессии трансформирующего фактора роста β, мощного фибропролиферативного цитокина, хроническое злоупотребление алкоголем потенциально может увеличить вероятность развития ЛФ.

Учитывая высокую актуальность проблемы формирования и прогрессирования ЛФ, в настоящее время рассматривается достаточно большое количество соединений, применяемых для лечения данных изменений ЛТ, многие из которых оказывают влияние на иммуновоспалительную систему. Ряд ранних антифибротических исследований был сосредоточен на ключевых противовирусных белках, таких как интерферон β и γ [16]. Последующие исследования показали, что как экзогенно вводимый, так и эндогенно продуцируемый интерферон может вызывать легочную васкулопатию [16]. Это принципиально важно, учитывая, что легочные сосудистые заболевания могут играть важную роль в течении COVID-19.

В последнее время особый интерес представляет использование ферментных препаратов, в частности производных гиалуронидазы. Гиалуронидазы – это ферменты, расщепляющие гиалуроновую кислоту, которая составляет важную часть внеклеточного матрикса. Гиалуронидазы, первоначально обнаруженные у бактерий, широко распространены в природе и определены во многих классах, включая насекомых, змей, рыб и млекопитающих. У человека идентифицировано 6 различных гиалуронидаз, HYAL1-4, HYAL-P1 и PH-20. PH-20 проявляет самую высокую биологическую активность, обнаруживается в высоких концентрациях во многих биологических средах. Но препараты на основе гиалуронидазы при парентеральном введении быстро инактивируются ингибиторами сыворотки крови, поэтому был создан препарат Лонгидаза, сочетающий в себе положительные свойства гиалуронидазы, но практически лишенный побочных эффектов и более устойчивый во внутренней среде организма [24]. Пролонгирование действия фермента гиалуронидазы в препарате Лонгидаза достигается ковалентным связыванием фермента гиалуронидазы с физиологически активным высокомолекулярным носителем – сополимером N-оксида 1,4-этиленпиперазина (N-карбоксиметил1,4-этиленпиперазиний бромида). В результате, во-первых, значительно увеличивается устойчивость фермента гиалуронидазы к денатурирующим воздействиям и действию ингибиторов, во-вторых, обеспечивается одновременное присутствие гидролитического фермента и носителя, способного связывать освобождающиеся ингибиторы фермента и стимуляторы синтеза коллагена (ионы железа, меди, гепарин и др.)

В статье Л.Н. Новиковой подчеркивается целесообразность включения препарата Лонгидаза в комплексное лечение пневмофиброза у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом [24]. При использовании препарата Лонгидаза отмечалась положительная клиническая динамика: уменьшились кашель и слабость, повысилась толерантность к физической нагрузке.

У исследуемых групп применялся легкий и удобный способ определения степени толерантности к физической нагрузке – тест 6-минутной ходьбы. Оценивали расстояние, которое пациент проходил в течение 6 мин в удобном для него темпе. При включении в терапию Лонгидазы пройденное расстояние увеличивалось быстрее, чем в группе сравнения (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика результатов теста 6-минутной ходьбы у пациентов с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом основной группы и группы сравнения.

 

Положительная динамика, по данным компьютерной томографии, у пациентов, получавших препарат Лонгидаза, определялась с большей частотой (23%), чем в группе сравнения (13%). Положительным моментом также являлось снижение восприимчивости организма к вирусным и бактериальным агентам, что отмечено практически всеми пациентами, получавшими препарат Лонгидаза [24].

По данным исследования И.И. Ануфриева и Н.В. Козыревой, при применении Лонгидазы наблюдается положительная рентгенологическая динамика у 93% пациентов, а также уменьшение зоны пневмосклероза, что позволяет сделать вывод о повышении эффективности лечения внебольничной пневмонии и обострений хронической обструктивной болезни легких при включении Лонгидазы в состав комплексной терапии [25]. Кроме того, ранее продемонстрировано улучшение качества жизни у пациентов с фибротическими процессами в легких на фоне курсового приема Лонгидазы [24].

Экспериментальные исследования, проведенные при введении препарата на разных стадиях развития патологического процесса (как в фазу острого воспаления, так и на фоне выраженного фиброза), показали, что противофиброзные свойства препарата Лонгидаза проявляются не только в ослаблении прогрессирования фиброза при раннем начале лечения, но и в регрессии сформировавшихся грануломатозных узелков. Биохимическими, гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями доказано, что Лонгидаза в дозах до 500 МЕ/кг при введении 1 раз в неделю не повреждает нормальную соединительную ткань, а вызывает деструкцию измененной по составу и структуре соединительной ткани в области фиброза [26, 27]. Кроме того, продемонстрировано влияние Лонгидазы на спонтанную продукцию цитокинов ИЛ-1 и фактора некроза опухоли мононуклеарными клетками in vitro [26, 27].

Политропные свойства препарата Лонгидаза реализуются в выраженном противофиброзном действии, экспериментально доказанном биохимическими, гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями на модели пневмофиброза. Препарат снижает плотность фиброзных тканей, позволяя другим лекарственным средствам легче попадать в очаги воспаления. Лонгидаза связывает белки, которые являются строительным материалом для фиброзных структур. Лекарственное средство оберегает клетки от повреждения, связывает высвобожденные ингибиторы гиалуронидазы, чем предотвращает активность синтеза коллагена. Препарат обладает высоким профилем безопасности, отличается хорошей переносимостью. Он воздействует только на патологическую ткань, не затрагивая здоровую.

Таким образом, Лонгидаза не только ослабляет течение острой фазы воспаления, но и способствует нормализации состояния соединительной ткани. Включение препарата в комплекс терапии пневмофиброзов позволяет добиться уменьшения фиброза с пролонгированным эффектом.

Схема применения при фиброзирующих изменениях в легких – 3000 МЕ внутримышечно 1 раз в 5 дней, курс – 15 инъекций, далее – поддерживающая терапия – 1 раз в 10 дней, общий курс – до 25 введений.

Таким образом, основными проблемами в период продолжающейся пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 являются следующие:

• COVID-19 приводит к широкому спектру респираторных заболеваний с чрезвычайно высокой частотой возникновения ОРДС;
• факторы риска тяжелой формы COVID-19 совпадают с ИФЛ, что позволяет предположить, что эта группа пациентов будет подвержена повышенному риску тяжелой формы COVID-19;
• бремя остаточных изменений в ЛТ после инфекции SARS-CoV-2, вероятно, будет высоким, поэтому, учитывая масштабы пандемии, глобальное бремя таких повреждений легких, вероятно, значительно возрастет;
• существует терапевтическое обоснование использования лицензированной антифибротической терапии при обострениях ИФЛ, в том числе вызванных вирусной инфекцией;
• доступные антифибротические препараты обладают широкой антифибротической активностью независимо от этиологии, и эти препараты могут играть роль в ослаблении профибротических путей при инфекции SARS-CoV-2;
• новые антифибротические стратегии обладают рядом противовирусных и эпителиальных защитных эффектов в моделях острого и вирусного повреждения легких;
• предыдущие вспышки коронавируса были связаны со значительным поствирусным фиброзом и физиологическими нарушениями. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами после COVID-19;
• существует острая необходимость в противофибротической терапии, особенно у пациентов с тяжелой формой COVID-19, и следует рассмотреть возможность клинических испытаний антифибротических молекул.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Galina L. Ignatova

South Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: iglign@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0877-6554

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Chelyabinsk

Vladimir N. Antonov

South Ural State Medical University

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3531-3491

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Chelyabinsk

References

Supplementary files