New approaches to the treatment of acute respiratory viral infections and the prevention of bacterial complications: A review

Full Text

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) – одна из самых частых патологий в человеческой популяции [1]. Большинство случаев ОРЗ имеет вирусную этиологию, менее 10% составляют атипичные возбудители (хламидии, хламидофиллы, микоплазмы), значительно меньшую долю занимают инфекции, вызванные бактериальной флорой. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) в большинстве случаев заканчиваются спонтанным выздоровлением. Однако присоединение или реактивация вторичной бактериальной микрофлоры приводит к осложнениям или развитию так называемых затяжных случаев ОРЗ. Вторичная бактериальная инфекция дыхательных путей после перенесенной вирусной инфекции отмечается в 0,5–23% случаев [2, 3]. Так, частота бактериальных синуситов среди всех случаев острых синуситов не превышает 10%, а частота случаев острого фарингита, вызванного β-гемолитическим стрептококком группы А, достигает 5–15% среди острых фарингитов у взрослого населения [2, 4]. Применение антибактериальных препаратов (АБП) при ОРВИ вирусной этиологии с профилактической целью считается нецелесообразным [5]. Однако, по данным наблюдательных программ, АБП системного действия применяют в 9–17% случаев ОРВИ как на территории Российской Федерации, так и в странах СНГ, и назначают в 2,5 раза чаще при позднем обращении к врачу (на 3-й день и позже) [3, 5, 6]. Необоснованное применение АБП в США достигает 30–50% случаев назначений [7]. Зачастую АБП назначают с целью предотвращения развития возможных бактериальных осложнений ОРВИ.

Антибиотики – практически единственное верное и действующее средство для терапии бактериальных инфекций. Наибольшее число АБП появилось в 1930–60-е годы, так называемую золотую эру антибиотикотерапии, и с тех пор разработка новых препаратов этого класса неуклонно снижается [5]. Наряду с этим глобальную угрозу для здоровья людей представляет устойчивость к противомикробным препаратам. Микроорганизмы защищаются от воздействия на них АБП различными способами, например с помощью выработки ферментов (таких как β-лактамазы), природной (естественной) трансформации генома бактерий, а также плазмидного и хромосомного типов передачи резистентности [8, 9]. Таким образом, АБП убивают чувствительные бактерии, но оставляют устойчивые штаммы, которые затем размножаются. Помимо чрезмерного и зачастую необоснованного применения АБП в медицинской практике проблема резистентности к антибиотикам усугубляется широкомасштабным применением АБП в животноводстве и сельском хозяйстве, а также циркуляцией устойчивых патогенов в очистных и канализационных системах, которые продолжают выявлять в пробах воды даже после проведения очистки [10, 11].

Наиболее важное свойство возбудителя, определяющее возможность развития заболевания, – это патогенность. Но на течение инфекционного процесса оказывает влияние вирулентность микроорганизма и иммунный статус хозяина. При этом, если устойчивость к антибиотикам позволяет бактериям уклоняться от терапевтического воздействия, то вирулентность необходима для преодоления иммунной защиты хозяина. Сочетание этих факторов обеспечивает высокую заболеваемость и смертность от условно- патогенных бактерий в случае госпитальных инфекций, вызванных резистентными штаммами [12].

В связи с тем, что появление резистентности патогенов опережает разработку антибактериальных лекарств, современные подходы к терапии бактериальных инфекций с помощью системной терапии АБП признают недостаточными [5]. Новые разработки в борьбе с бактериальной инфекцией предполагают использование комбинированной терапии (сочетание нескольких АБП), новых адъювантов и препаратов биологического происхождения [13]. В качестве альтернативы для терапии инфекций бактериальной этиологии в настоящее время рассматривают бактериофаги, иммунные стимуляторы, вакцины, антимикробные пептиды, пробиотики, антитела [5]. Одна из последних разработок отечественных ученых в этой области – комплексный препарат Рафамин, обладающий противовирусным и иммуноопосредованным антибактериальным действием.

Рафамин создан на основе технологически обработанных аффинно очищенных антител к интерферону γ человека, CD4-рецептору, β1-домену главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibity complex – MHC) класса II и β2-микроглобулину MHC класса I . За счет воздействия на свои мишени Рафамин модифицирует функциональную активность интерферона γ, CD4-рецептора, а также молекул MHC классов I и II. Рафамин способствует активации процессинга и презентации антигена, обеспечивает более эффективный Т-клеточный иммунный ответ, восстанавливает баланс провоспалительных/противовоспалительных цитокинов, а также способствует синтезу противовирусных белков, которые останавливают размножение вирусов и защищают здоровые клетки от инфицирования* [14, 15].

Фармакологические эффекты препарата Рафамин включают иммунотропную, противовирусную, антибактериальную и противовоспалительную активности*. Два компонента препарата Рафамин, непосредственно влияющие на молекулы МНС, обеспечивают как противовирусное действие, так и антибактериальный эффект. Известно, что активация CD4+ и CD8+ Т-клеток посредством взаимодействия с белками MHC I и II классов является ключевым аспектом в элиминации большинства патогенов как вирусной, так и бактериальной природы [15, 16]. Способность препарата Рафамин влиять на распознавание бактерий иммунной системой и запуск противобактериального иммунного ответа предполагает выделение его в отдельную группу – препаратов с иммуноопосредованным антибактериальным действием. На сегодняшний день Рафамин является единственным представителем препаратов на основе антител, обладающих антибактериальным действием за счет таргетного влияния на молекулы МНС.

Антибактериальную эффективность Рафамина изучали на модели вирусно-бактериальной пневмонии, вызванной последовательным заражением лабораторных животных вирусом гриппа А/Калифорния/04/2009 H1N1 и Staphylococcus aureus 1986, на модели сальмонеллезной инфекции, также при инфекциях, вызванных Klebsiella pneumoniae и Neisseria meningitidis [14, 15, 17, 18]. Показано значительное повышение выживаемости животных, снижение концентрации микроорганизмов, а также увеличение индекса антимикробной активности в случае совместной с АБП терапии. Продемонстрировано преимущество комбинированного применения Рафамина и амоксициллина в отношении инфекции, вызванной резистентным к амоксициллину штаммом [17].

Повышение эффективности антибактериальной терапии (АБТ) при приеме Рафамина и АБП обусловлено сочетанием прямого воздействия на микроорганизмы за счет АБП и активации процессов распознавания бактерий иммунной системой организма, а также своевременного запуска антибактериального иммунитета за счет Рафамина. Подобная комбинация направлена на оптимизацию терапии и особенно может быть востребована при лечении пациентов с заболеваниями, вызванными резистентными микроорганизмами. В этом случае Рафамин можно использовать с целью уменьшения потребляемой дозы антибиотика, его замены или увеличения продолжительности курса АБТ. Согласно данным исследования SPECTRUM 2019–2020 гг., проходившего в 29 исследовательских центрах РФ, частота выявления резистентных штаммов бактерий, вызывающих инфекции верхних и нижних дыхательных путей, достигала 25–30% к азитромицину, эритромицину и тетрациклину, а «чувствительность, требовавшая повышенной экспозиции» левофлоксацина и пенициллина, выявлена в 19–100% случаев. Глобальная проблема резистентности к антибиотикам требует разработки новых стратегий и подходов к лечению. В этой связи возможность влияния на антибактериальный иммунный ответ организма выглядит перспективной. Предполагается, что Рафамин может способствовать снижению риска появления устойчивых к антибиотику бактерий за счет реализации собственного антибактериального эффекта препарата: он помогает иммунной системе обнаружить и уничтожить патогенные бактерии, независимо от того, устойчивы они к антибиотику или нет. Тем не менее для подтверждения данного механизма требуется проведение дополнительных исследований.

Следует отметить и другое преимущество иммуноопосредованной АБТ, а именно возможность сохранения нормальной микрофлоры и предупреждение дисбактериоза, который зачастую возникает на фоне высоких дозировок или продолжительных курсов АБП. Вместе с тем возможные преимущества терапии смешанных вирусно-бактериальных инфекций с помощью совместного применения Рафамина и АБП нуждаются в дальнейшем клиническом подтверждении.

Опубликованы результаты завершенного рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования Рафамина при ОРВИ у взрослых с участием 240 пациентов. Результаты исследования показали, что Рафамин по сравнению с группой плацебо способствовал уменьшению на сутки длительности течения ОРВИ, включая грипп (4,0±1,9 сут против 5,0±2,5 сут, р=0,0014) [19]. К 3-му дню лечения число пациентов, у которых разрешились все симптомы ОРВИ, в группе Рафамина было в 4 раза больше, чем в группе плацебо, и составило 15,8% против 4,2% соответственно (р=0,005 по критерию Кохрана–Мантеля–Хензеля с учетом всего периода наблюдения), при этом сравниваемые группы больных ОРВИ были сопоставимы по этиологической структуре. У пациентов с лабораторно подтвержденными ОРВИ, получавших в качестве лечения препарат Рафамин, случаев развития бактериальной инфекции не зарегистрировано, в то время как в группе плацебо отмечено 2 случая осложнений в виде острого гнойного бронхита и двустороннего гайморита, потребовавших применения АБТ. Полученные результаты позволяют предположить, что Рафамин способствует профилактике бактериальных осложнений ОРВИ.

Данные экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности препарата. В настоящее время проходит серия клинических исследований препарата Рафамин во взрослой и детской популяциях (в том числе у детей 12–18 лет). Все исследования получили разрешение Минздрава России и одобрение Национальных советов по этике Минздрава России. В соответствии с принципами доказательной медицины протоколы исследований зарегистрированы и представлены в реестре ClinicalTrials.gov [20].

Полученные результаты позволяют рассматривать Рафамин в качестве перспективного препарата для лечения пациентов с ОРВИ, в том числе поздно обратившихся к врачу, пациентов с высоким риском осложненного течения ОРВИ (пожилого возраста, с сопутствующими хроническими соматическими заболеваниями), а также тех, у кого в анамнезе отмечалось тяжелое течение ОРВИ, в том числе с осложнениями. Комбинированный состав Рафамина обеспечивает сочетание иммуноопосредованного противовирусного и антибактериального действий, направленных на усиление защиты от осложнений и снижение риска ухудшения течения заболевания.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

 

* Инструкция по медицинскому применению препарата Рафамин. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e72e07e8-22a4-4930-a101-c3de9359de88&t= Ссылка активна на 10.03.2022.

About the authors

Nina A. Miroshnichenko

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Author for correspondence.
Email: mirnino@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4213-6435

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Nikolai I. Lvov

Kirov Military Medical Academy

Email: 05011912@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4254-229X

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files