The role Time in range depending on the method of assessing glycemic control in diabetes: A review

Full Text

По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation), в 2021 г. число пациентов с сахарным диабетом (СД) в мире составило 537 млн, а к 2045 г. ожидается увеличение до 784 млн человек [1]. В Российской Федерации также сохраняется рост распространенности заболевания, преимущественно СД 2-го типа (СД 2), c ежегодным увеличением на 250–300 тыс. пациентов. За 2018 г. установлено 10 805 новых случаев СД 1-го типа (СД 1) и 298 628 – СД 2 [2, 3]. Несмотря на современные достижения в диабетологии, СД представляет собой прогрессирующее неинфекционное заболевание с возможным развитием сосудистых осложнений, что является глобальной проблемой для здравоохранения. Поэтому поддержание оптимального гликемического контроля важно для управления СД и предотвращения развития острых и хронических осложнений заболевания [4–6]. Существуют различные инструменты мониторинга, позволяющие достигать целевых уровней показателей гликемического контроля (лабораторные, самоконтроль уровня глюкозы крови – СГК, непрерывное мониторирование уровня глюкозы – НМГ). Появление систем НМГ и последующее внедрение их в рутинную практику расширило возможности мониторинга СД, позволило определять закономерности и направленность гликемических экскурсий, получать данные о метаболическом контроле за короткий период времени [7–12]. В настоящее время возможно использование различных форм НМГ: в режиме реального времени, в «слепом» режиме или профессиональное НМГ, периодически сканируемое НМГ или флеш-мониторирование. При использовании данных систем возможен расчет показателей, выполняющих оценку состояния гликемического контроля [13–18]. Рекомендациями для Международного консенсуса о времени нахождения в целевом диапазоне, принятом в 2019 г., регламентировано использование 10 стандартизированных параметров, где преимущество отдано показателям времени нахождения в диапазонах гликемии (время нахождения в целевом диапазоне – Time in range – TIR, время нахождения ниже целевого диапазона – Time bellow range – TBR, время нахождения выше целевого диапазона – Time above range – TAR) и коэффициенту вариации (coefficient of variation – CV) для использования в клинической практике [14]. TIR определяется как процент времени нахождения глюкозы между 3,9 и 10,0 ммоль/л (70–180 мг/дл). CV показывает, какой процент от среднего значения гликемии составляет стандартное отклонение, при этом повышенная вариабельность гликемии определяется при значениях ≥36%. И впервые в 2021 г. данные показатели внесены в алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД в РФ [13].

Учитывая современные достижения в мониторинге контроля уровня глюкозы, обучение пациента проведению СГК сохраняет свою актуальность и является необходимым компонентом профилактики осложнений заболевания и его лечения [19–24]. Впервые в исследовании Diabetes control and complications trial (DCCT) продемонстрировано, что выполнение 4-кратного СГК в день с еженедельным контролем уровня глюкозы крови в 03:00 и регулярным лабораторным определением уровня гликированного гемоглобина (HbA_1с) снижало риск развития хронических осложнений СД [25]. Ряд более поздних исследований также подтверждает эффективность использования регулярного СГК. Так, W. Polonsky и соавт. оценили эффективность использования регулярного СГК у пациентов с СД 2, находящихся на терапии пероральными сахароснижающими препаратами и имеющих неудовлетворительный гликемический контроль (n=483) [26]. Установлено улучшение гликемического контроля (снижение уровня HbA_1c на 0,3%) в сравнении с группой контроля при использовании регулярного 7-кратного СГК в течение 3 дней.

Важно отметить, что на основании данных СГК также возможен расчет ряда показателей оценки гликемического контроля, что особенно важно в условиях ограниченного применения систем НМГ. В 2019 г. R. Beck и соавт. совершили первые попытки установления связи между показателем времени нахождения в целевом диапазоне гликемии на основании СГК и риска развития диабетической ретинопатии и нефропатии у пациентов с СД 1 при использовании набора данных DCCT. Установлена четкая ассоциация показателя времени нахождения в целевом диапазоне гликемии с развитием микрососудистых осложнений. Исследователи также высказали предположение о потенциальной возможности использования показателя, полученного по данным СГК, для стратификации риска осложнений [27]. СГК предоставляет значение глюкозы в определенные моменты времени, а не непрерывный тренд, как при НМГ. Поэтому использование термина «расчетный показатель времени нахождения в целевом диапазоне гликемии» (derived TIR – dTIR) более точно отражает полученную информацию и представляет расчетное приблизительное значение времени нахождения в целевом диапазоне гликемии, основанное на значениях концентрации глюкозы капиллярной крови (чаще всего 7-, 8- или 9-точечные измерения) [28].

Таким образом, изучение подходов мониторинга гликемического контроля у пациентов с СД представляет особый интерес, что и явилось основой для написания данного литературного обзора.

HbA_1c является эталонным показателем оценки состояния углеводного обмена и основным инструментом для мониторинга долгосрочного гликемического контроля, а также оценки риска развития осложнений заболевания [29–31]. Однако HbA_1c имеет и ряд ограничений, например, показатель не может предоставлять информацию о ежедневных колебаниях уровня глюкозы в крови. На уровень HbA_1c влияют многочисленные факторы, оказывающие воздействие на продолжительность жизни эритроцитов, а также связывание глюкозы с гемоглобином. Следовательно, HbA_1c может неточно отражать контроль уровня глюкозы в крови пациентов с гемоглобинопатиями, анемией, связанной с дефицитом железа, витамина B₁₂, фолиевой кислоты, гемолитической анемией, беременностью [14, 17, 32–35]. TIR – универсальный параметр, который отражает уровень глюкозы в течение коротких периодов времени, имеет установленные связи с рядом сосудистых осложнений СД [14, 16, 36, 37]. Однако TIR не исключает использование HbA_1c, а представляет собой дополнительное звено в оценке метаболического контроля. В связи с повышенным использованием систем НМГ в клинической практике возникла необходимость в лучшем понимании взаимосвязи TIR и HbA_1c.

В исследованиях R. Vigersky и соавт. приняли участие пациенты с СД 1 и 2; в них изучены и в дальнейшем продемонстрированы корреляции высокой силы между значениями HbA_1c и %TIR (r₁=-0,84; r₂=0,71). На каждые 10% изменения TIR приходилось 0,8% (8,7 ммоль/л) изменения уровня HbA_1c. Авторы предположили, что TIR может быть использован в качестве предпочтительного критерия для прогнозирования риска осложнений СД и возможности индивидуальной оценки значений гликемии [38].

В исследовании R. Beck и соавт. оценены данные из четырех рандомизированных клинических исследований, которые включали 545 взрослых с СД 1. В среднем TIR 70 и 50% соответствовали значениям HbA_1c 7% (53 ммоль/л) и 8% (64 ммоль/л) соответственно. Увеличение TIR на 10% (2,4 ч в день) соответствовало снижению HbA_1c примерно на 0,5% (5,0 ммоль/л) [39].

В работе M. Ohigashi и соавт. изучены взаимосвязи между TIR по данным флеш-мониторирования и HbA_1c у пациентов с СД 1 и 2, нарушением толерантности к глюкозе (n=189). Результаты исследования показали, что HbA_1c, соответствующий TIR 70%, составлял приблизительно 7,0% как для пациентов с СД 1, так и для пациентов с СД 2 [40].

По данным литературных источников, представлено большое количество исследований, подтверждающих зависимость развития осложнений СД от значений TIR. Так, J. Lu и соавт. исследовали взаимосвязь между ретинопатией и %TIR у пациентов с СД 2 (n=3632). Выявлены значимые ассоциации между TIR и всеми стадиями диабетической ретинопатии (р<0,05). Установлено, что распространенность и степень ретинопатии выше у пациентов с более низким значением TIR (р<0,001) [36]. L. Mayeda и соавт. также установили связь между TIR по данным НМГ и симптомами периферической нейропатии при СД 2 (n=105) [37]. Чем ниже %TIR, тем более высокий риск развития нейропатии согласно оценке по Мичиганскому опроснику для скрининга нейропатии ≥2 (отношение шансов – ОШ 1,25, 95% доверительный интервал – ДИ 1,02–1,52). Ограничением данных исследований стала оценка кратковременных результатов НМГ у пациентов с длительным анамнезом СД и невключение данных TIR в течение всего периода заболевания.

В исследовании J. Yoo и соавт. у 866 пациентов с СД 2 установили, что при значениях TIR 70–180 мг/дл существует взаимосвязь с развитием альбуминурии при СД 2 (р=0,04) [41].

M. Kim и соавт. исследовали 284 пациента с СД 2 в амбулаторной практике, которым выполнено НМГ. Значения TIR 70–180 мг/дл и TAR>180 мг/дл в большой степени связаны с развитием автономной нейропатии кардиоваскулярной формы [42]. Увеличение TIR на 10% связано с тяжестью кардиоваскулярной формы автономной нейропатии (ОШ 0,89, 95% ДИ 0,81–0,98). Каждое 10% увеличение TAR также коррелировало с наличием (OШ 1,141, 97,5% ДИ 1,01–1,29) и тяжестью кардиоваскулярной формы автономной нейропатии (OШ 1,13, 97,5% ДИ 1,01–1,26).

J. Lu и соавт. изучили взаимосвязь TIR с толщиной интима–медиа сонной артерии как маркера сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2 (n=2215) [43]. Продемонстрировано, что увеличение TIR на 10% связано с 6,4% более низкого риска развития аномальной толщины интима–медиа сонной артерии (p<0,001). Таким образом, установленная взаимосвязь указывает на ассоциацию TIR и макроваскулярных осложнений заболевания.

Главным препятствием для широкого применения TIR является недостаточное использование технологии НМГ у большинства пациентов с СД. Поэтому изучение ассоциации dTIR с HbA_1c и осложнениями заболевания особенно актуально.

В 2019 г. R. Beck и соавт. совершены первые попытки установления связи между dTIR на основании СГК и риска развития диабетической ретинопатии и нефропатии у пациентов с СД 1 при использовании набора данных DCCT. Продемонстрировано увеличение dTIR на 10%, что связано с риском развития диабетической ретинопатии и микроальбуминурии на 64% (95% ДИ 51–78) и 40% (95% ДИ 25–56; р<0,001) соответственно. Авторы также высказали предположение о потенциальной возможности использования TIR, полученного по данным НМГ, для стратификации риска осложнений [27].

В исследовании X. Sheng и соавт. проанализированы данные 3408 госпитализированных пациентов с СД 2. Значение dTIR рассчитывали на основании данных 7-точечного СГК в течение 3 дней, анализировали взаимосвязь между dTIR и HbA_1c, а также риском развития микрососудистых осложнений [44]. Отмечено, что при снижении dTIR HbA_1c достоверно повышался, что имело статистически значимые различия (p<0,01, r=0,458). DTIR, соответствующий 70–80%, соответствовал уровню HbA_1c 7,47%, 80–90% – 6,6%, 90–100% – 5,62% соответственно. Продемонстрировано, что более низкий уровень dTIR указывает на более высокий риск развития диабетической нефропатии, ретинопатии, периферической нейропатии. Авторы предположили, что ассоциация между dTIR (СГК) и осложнениями может соответствовать TIR (НМГ).

R. Bergenstal и соавт. на основании данных исследования DEVOTE установили, что dTIR ассоциирован с развитием серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, тяжелой гипогликемией и микроваскулярными осложнениями (ретинопатия и хроническая болезнь почек) при СД 2. Пациенты разделены на 3 группы: TIR≤50% (n=1252), TIR>50–≤70% (n=791), TIR>70% (n=3731). В результате получено, что TIR>70% против TIR<70% снижает риск MACE на 27% (p<0,01), при TIR>70% против TIR≤50% – на 31% (p<0,01) и при TIR>70% против TIR>50–≤70% – на 9% (p<0,01) [28].

Таким образом, на основании проанализированных исследований установлены ассоциации TIR и dTIR с уровнем HbA_1c и развитием микро-и макрососудистых осложнений СД, что делает данные показатели ценными в оценке персонализированного гликемического контроля.

Сопоставимость TIR и dTIR

В связи с недостаточным количеством данных о различиях показателей TIR и dTIR сравнительный анализ в зависимости от метода оценки (НМГ и СГК) необходим. Ряд авторов опубликовали противоположные данные при сравнении различных систем НМГ и СГК [30–32, 42]. Так, P. Avari и соавт. проанализировали данные НМГ в реальном времени и СГК у пациентов с СД 1 (n=226) на основании исследования REPLACE-BG [45]. Установлены статистически значимые различия %dTIR (5-кратного СГК) и %TIR (НМГ в реальном времени; р<0,001), что говорит не о сопоставимости методов, но о возможности дополнять друг друга. Противоположные данные представлены в 2012 г. R. Beck и соавт., которые изучили данные, объединяющие 6 завершенных исследований в условиях стационарного клинического исследовательского центра при использовании систем НМГ и СГК у пациентов с СД 1 (n=93). Выявлено, что среднее значение TIR составило 60% (НМГ), как и dTIR (СГК), что свидетельствует о сопоставимости показателей [46]. Ограничением исследования является продолжительность выполнения НМГ – 3 дня. Подобные результаты получены в многоцентровом открытом исследовании у пациентов с СД 1 (n=218), где оценен TIR по данным профессионального НМГ и dTIR по данным 6-кратного СГК. TIR составил 60%, что соответствовало значению, рассчитанному на основе данных СГК dTIR – 60,2% (p=0,725). Продемонстрированы четкие корреляционные взаимосвязи и линейная зависимость, что свидетельствует о сопоставимости этих параметров вне зависимости от метода измерения [47]. В исследовании R. Fiallo-Scharer и соавт. в детской популяции пациентов с СД 1 (n=200) также продемонстрировано, что показатели TIR и dTIR сопоставимы вне зависимости от метода оценки уровня глюкозы (НМГ в реальном времени и 8-кратный СГК, 49 и 50% соответственно) [48].

Заключение

В настоящее время в диабетологии достигнуты определенные успехи в оценке метаболического контроля, что, в свою очередь, позволяет достигать и поддерживать оптимальные значения гликемического контроля у пациентов с СД. На основании проанализированных литературных данных продемонстрирована взаимосвязь TIR, dTIR и уровня HbA_1c, развития микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с СД 1 и 2, а также проанализирована сопоставимость TIR по данным НМГ и dTIR по данным СГК. Учитывая продемонстрированные данные, нужно отметить, что в условиях недостаточной возможности применения TIR на основании НМГ dTIR по данным СГК является значимым маркером оценки гликемического контроля и надежным дополнением значения HbA_1c.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Lyudmila A. Suplotova

Tyumen State Medical University

Author for correspondence.
Email: suplotovala@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9253-8075
SPIN-code: 1212-5397

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Tyumen

Anna S. Sudnitsyna

Regional Clinical Hospital №1

Email: dr.sudnitsyna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1932-1686
SPIN-code: 2347-6680

endocrinologist

Russian Federation, Tyumen

Tatyana S. Dushina

Tyumen State Medical University

Email: dr.dushina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6329-593X

Аssistant

Russian Federation, Tyumen

References

Supplementary files