Rituximab-induced interstitial pneumonitis in patient with non-Hodgkin lymphoma: a clinical case

Full Text

Введение

Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело против CD20+ В-лимфоцитов, которое эффективно используется для лечения неходжкинских лимфом в сочетании с химиотерапией с 1998 г. Кроме того, он применяется для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, рассеянного склероза и аутоиммунной гемолитической анемии [1–4].

У 10% пациентов отмечаются побочные реакции, обусловленные введением ритуксимаба, в виде лихорадки, озноба и артериальной гипотензии, как правило, при первой инфузии [5]. Респираторные явления в виде кашля, озноба, бронхоспазма, одышки, синусита были зарегистрированы у 38% пациентов, получавших ритуксимаб [6].

Тяжелая легочная токсичность в виде фиброзной пневмонии, пневмонита, интерстициальной пневмонии встречается редко [4].

Частота интерстициального пневмонита колеблется от 0,01 до 0,03%. Позднее, по мере накопления клинического опыта, появились новые сообщения о более высоких показателях встречаемости – 3,7–10% [7].

На страницах периодической печати этой проблеме посвящены единичные казуистические наблюдения и обзоры [8–10]. В 2012 г. A. Hadjinicolaou и соавт. опубликовали результаты систематического обзора литературы для подтверждения интерстициального заболевания легких, индуцированного ритуксимабом, встречающейся в базах PubМed, Cochrane Library и EMBASE до июня 2010 г. Всего они выявили 121 случай интерстициального пневмонита [11].

Среди клинических симптомов наиболее распространенными являются одышка, лихорадка и сухой кашель. Другие симптомы включали утомляемость, кровохарканье, сыпь на коже, боли в грудной клетке [11, 12].

Тем не менее A. Hadjinicolaou и соавт. (2012 г.) наблюдали бессимптомное течение в 20,7% наблюдений. Заболевание выявлялось случайно, с помощью различных методов медицинской визуализации [11].

H. Lioté и соавт. (2010 г.) в зависимости от начала заболевания различают три клинических варианта: острейший, с началом менее 7 дней после введения ритуксимаба; острый/подострый – от 7 до 21 дня; хронический – более 30 дней [12].

К факторам риска развития интерстициального пневмонита, индуцированного ритуксимабом, относят: основной диагноз, возраст, статус ECOG, а также низкий уровень сывороточного альбумина. Причем возраст и статус ECOG являются предикторами развития интерстициального пневмонита. Считают, что это заболевание возникает в 75% случаев при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, у лиц пожилого возраста при медиане возраста 65 лет, с преобладанием мужского пола – 52% [11]. Однако это состояние может возникать и у молодых пациентов. D. Lee и соавт. (2007 г.) описали случай интерстициального пневмонита у 35-летней женщины с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой после 3 курсов химиотерапии R-CHOP [13].

Среднее количество циклов ритуксимаба, проведенных до начала клинического дебюта, составило 4,1 (диапазон 1–12 циклов) [14].

Основным методом диагностики интерстициального пневмонита является спиральная компьютерная томография органов грудной клетки. Рентгенологическими проявлениями при этом были затемнения по типу «матового стекла», а также признаки альвеолита, легочного фиброза и консолидации. Совмещенная позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией с 18F-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ) применялась в 20,7% случаев, демонстрируя при этом диффузное или пятнистое поглощение легочной тканью радиофармпрепарата [14].

Цель исследования – представить случай интерстициального пневмонита, индуцированного ритуксимабом в качестве поддерживающей терапии, у молодого пациента при неходжкинской лимфоме.

Материалы и методы

Под наблюдением находился больной 37 лет с неходжкинской лимфомой IIB стадии, с двусторонним поражением небных миндалин, шейных и подчелюстных лимфатических узлов. Выполнена биопсия шейного лимфатического узла. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях выявлена диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома с экспрессией CD20. ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ проводилась на томографе Optima PET/CT 560 (GE).

Мы сообщаем о молодом пациенте с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой, у которого интерстициальный пневмонит развился по окончании 12 инфузий ритуксимаба в качестве поддерживающей терапии.

Результаты

Больной П., 37 лет, считает себя больным на протяжении 2 мес, когда стала повышаться температура тела по вечерам до 38,3°С, появились профузная потливость и образования на шее с обеих сторон. Похудел на 8 кг. Обследован. Выполнена ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ. По данным ПЭТ/КТ выявлены увеличенные небные миндалины, шейные и подчелюстные лимфатические узлы с двух сторон с повышенной метаболической активностью, максимальное значение стандартизированного уровня накопления (SUVmax) – 3,7–5,6. Произведена биопсия шейного лимфатического узла слева. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях выявлена диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома с экспрессией CD20. Установлен диагноз неходжкинской лимфомы IIB стадии, с двусторонним поражением небных миндалин, шейных и подчелюстных лимфатических узлов, по поводу чего проведено 6 циклов иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP в стандартном режиме. По завершении лечения выполнена ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ, достигнута ПЭТ-негативная ремиссия. После этого пациенту проводилась поддерживающая терапия инфузией ритуксимаба в дозе 375 мг/м² каждые 2 мес на протяжении 2 лет, всего 12 введений.

На этом этапе лечения проводилась ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ с интервалом 4–5 мес. При этом каких-либо рентгенологических проявлений легочной патологии не обнаружено (рис. 1).

 

Рис. 1. Пациент П., 37 лет. Через 12 мес после начала поддерживающей терапии ритуксимабом.

 

Через 7 нед после последнего введения ритуксимаба (24 мес) по результатам очередной ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ выявлены диффузные интерстициальные уплотнения по типу «матового стекла» в правом и левом легком с повышенной фиксацией радиофармпрепарата легочной тканью. Коэффициент SUVmax равнялся 10,51. Признаков прогрессирования опухолевого процесса не обнаружено. Указанные изменения расценены как интерстициальный пневмонит (рис. 2).

 

Рис. 2. Пациент П., 37 лет. Через 7 нед по окончании поддерживающей терапии (2 года) ритуксимабом.

 

При этом какие-либо респираторные симптомы заболевания у пациента отсутствовали.

Обсуждение

Ритуксимаб представляет собой мышиное/человеческое химерное моноклональное антитело против CD20+ В-лимфоцитов, которое было одобрено н FDA в конце 1998 г. для лечения ряда злокачественных гематологических и аутоиммунных заболеваний. Он применяется как в монорежиме, так и в сочетании с химиотерапией [3].

Легочные осложнения при лекарственной терапии злокачественных новообразований могут быть быстропрогрессирующими, тяжелыми и даже фатальными. При назначении химиотерапии клиницисты должны представлять ее последствия и принимать решения о возможности продолжения лечения потенциально опасным препаратом.

Легочная токсичность при применении ритуксимаба относится к разряду редких осложнений. Частота возникновения составляет от 0,01 до 10% [7, 14–16]. Такой разброс частоты обусловлен разницей между результатами в клинических исследованиях и реальной клинической практикой. В целом частота интерстициального пневмонита при применении ритуксимаба выше, а прогноз хуже.

Первично-следственную связь роли ритуксимаба в развитии интерстициального пневмонита доказать трудно.

Важной диагностической проблемой в таких случаях является комбинированное применение ритуксимаба с химиотерапевтическими препаратами, особенно при лечении лимфом, поскольку они также могут способствовать развитию легочной токсичности.

Тем не менее в литературе имеются сообщения, свидетельствующие о вкладе ритуксимаба в развитие легочной токсичности. Так, среди более 100 пациентов с лимфомой, получивших CHOP в сочетании с ритуксимабом, пневмонит наблюдался чаще, составляя 7%, а при его отсутствии в схеме лечения – в 3% [17].

Кроме того, интерстициальный пневмонит встречался и у больных после инфузий ритуксимаба в монорежиме по поводу системной красной волчанки, ревматоидного артрита и тромбоцитопенической пурпуры [18, 19]. Также его развитие возможно и в процессе лечения. Так, D. Makenzi и соавт. (2021 г.) описали случай интерстициального пневмонита у пациента с фолликулярной лимфомой через 4 нед после завершения 2-го цикла терапии ритуксимабом с бендамустином [4].

В проведенном ретроспективном анализе D. Ennishi и соавт. (2008 г.) описывают 13 случаев интерстициального пневмонита среди 90 больных после лечения по схеме R-CHOP, в то время как у 105 пациентов после полихимиотерапии по схеме CHOP не зарегистрировано ни одного наблюдения [20].

Приведенный случай интересен тем, что пациент получал ритуксимаб в качестве поддерживающей терапии на протяжении 24 мес. Этот факт в утвердительной форме позволяет рассматривать ритуксимаб как причину развития интерстициального пневмонита.

Клинические и рентгенологические проявления интерстициального пневмонита развиваются через несколько недель после лечения [13]. По данным других авторов, среднее время от начала введения ритуксимаба до появления клинической или рентгенологической симптоматики составляет 30 дней (колебания до 158 дней) [14].

В клинической картине превалируют сухой, непродуктивный кашель, одышка при физической нагрузке и лихорадка, редко встречаются кровохарканье, боль в грудной клетке, озноб. В 20% случаев заболевание протекает бессимптомно, при этом диагноз ставится с помощью дополнительных методов обследования [15].

У представленного пациента заболевание протекало бессимптомно. Диагноз интерстициального пневмонита был поставлен случайно в процессе динамического наблюдения при очередной ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ через 7 нед по окончании 12 введений ритуксимаба в режиме поддерживающей терапии на протяжении 24 мес.

Для постановки диагноза применяются различные методы медицинской визуализации, включая спиральную КТ, ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ, бронхоскопию с трансбронхиальной биопсией, а при ее неэффективности – трансбронхиальную криобиопсию. Последняя является высокоинформативным методом морфологического подтверждения диагноза [4].

По данным рентгеновской КТ выявляют двусторонние диффузные поражения по типу «матового стекла». В ряде случаев также описаны проявления организующейся пневмонии, альвеолита, легочного фиброза и консолидации [4, 14].

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ проведено 20,7% пациентов из 121 с интерстициальным пневмонитом. При этом обнаружены двустороннее, реже одностороннее диффузное поглощение радиофармпрепарата или пятнистое накопление 18F-ФДГ в гиперметаболических узелках. Такое поглощение свидетельствует об активации нейтрофилов в легких. В 15 случаях ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ выявила различные рентгенологические изменения, характерные для интерстициального пневмонита при отсутствии клинических проявлений [14].

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ является очень чувствительным методом визуализации для выявления интерстициального пневмонита и может использоваться на ранних стадиях при подозрении на легочную токсичность [14].

В представленном случае диагноз интерстициального пневмонита установлен с помощью ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ, по результатам которой выявлены зоны интерстициального уплотнения по типу «матового стекла» с обеих сторон с повышенной фиксацией радиофармпрепарата, SUVmax 10,51.

Заключение

Ритуксимаб-индуцированное интерстициальное заболевание легких является редким, но потенциально фатальным осложнением.

Длительная поддерживающая терапия ритуксимабом может способствовать развитию поздней легочной токсичности в виде интерстициального пневмонита у молодых пациентов с неходжкинской лимфомой. В представленном клиническом случае заболевание протекало бессимптомно.

Появление любых респираторных симптомов у больных, получающих ритуксимаб, является основанием для исключения проявлений интерстициального пневмонита.

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ является методом выбора для диагностики легочной токсичности при злокачественных новообразованиях. Она позволяет диагностировать ранние проявления интерстициального заболевания легких до клинической реализации и рентгенологических изменений. Согласно полученным данным коэффициент стандартизированного максимального поглощения радиофармпрепарата SUVmax легочной тканью составил 10,51.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Nikolai A. Ognerubov

Derzhavin Tambov State University

Author for correspondence.
Email: ognerubov_n.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4045-1247

D. Sci. (Med.), Cand. Sci. (Law), Prof.

Russian Federation, Tambov

Tatiana S. Antipova

PET-Technology

Email: ognerubov_n.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4165-8397

doctor

Russian Federation, Tambov

References

Supplementary files