The effect of sleep on the normal functioning of the prostate gland: A review

Full Text

Введение

Недостаточная продолжительность сна является важным механизмом в развитии множества заболеваний. Эта проблема распространена по всему миру, особенно в старших возрастных группах от 45 до 70 лет и среди работающих в сменном режиме [1]. Недавнее тридцатилетнее исследование новосибирских ученых позволило наблюдать тренды нарушения сна: в период с 1988 по 1995 г. недостаточность сна оказалась ниже, чем в период с 2003 по 2018 г., в основном за счет групп старшего возраста [1]. Около 50% проблем со сном наблюдаются у женщин, мужчины тоже ей подвержены – около 27%, остальные 23% нарушений сна приходятся на детей. Ненормированный график, ночные смены, раннее пробуждение ведут к нарушению циркадного ритма, тем самым влияя на качество и количество ночного сна. В свою очередь, достаточное время сна необходимо для нормального функционирования организма человека в целом.

Циркадные ритмы

Центр «циркадных часов» расположен в супрахиазматических ядрах, в передней доле гипоталамуса и полагается на сигналы световых циклов дня и ночи для запуска процессов регулирования в периферических системах, органах и гормонзависимых тканях. Все эти механизмы запускаются путем выработки гормонов, изменений пищевой модели и влияния сигналов от супрахиазматических ядер на репродуктивную, эндокринную и иммунную системы организма [2].

В дневную световую фазу физиологически повышаются температура тела, активность эндокринных желез, частота сердечных сокращений и артериальное давление. Во время ночной фазы увеличивается выработка мелатонина, снижаются температура, давление и частота сердечных сокращений, а эндокринные железы восстанавливаются энергетически и функционально. Влияние на сердечно-сосудистую и вегетативную нервную систему контролируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой с помощью кортизола. Во время сна, под воздействием сигналов от супрахиазматических ядер, количество мелатонина повышается в организме, и тем самым снижается активность гонадотропинов и кортизола. К моменту пробуждения концентрация мелатонина значимо падает, что активизирует процессы организма, подготавливая его к пробуждению, увеличивая активность кортизола и его влияние на организм, для оптимального функционирования поведенческих циклов [2].

Гормон мелатонин химически является производным триптофана, в основном синтезируется в эпифизе и является регулятором циркадного ритма. Секреция мелатонина из эпифиза осуществляется под влиянием супрахиазмальных ядер гипоталамуса. Помимо головного мозга мелатонин может синтезироваться в легких, почках, поджелудочной железе, хрусталике, а у мужчин – еще и в яичках [3–5]. Основное время его выработки приходится на ночной период, а влияние на его синтез оказывает цикл «темноты-света» [6]. Дневной свет адаптирует супрахиазмальные ядра к суточному ритму, т.е. после воздействия света на фоторецепторы сетчатки происходит высвобождение норадреналина, который в свою очередь блокирует синтез мелатонина из триптофана.

Регуляция репродуктивной функции у мужчин

У мужчин репродуктивная функция значимо регулируется лютеинизирующим (ЛГ) и фолликулостимулирующим (ФСГ) гормонами, секретируемыми гипофизом. При связывании в передней доли гипофиза гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона со специфическими рецепторами происходит высвобождение ЛГ и ФСГ и поступление их в кровь. После этого в интерстиции яичка ЛГ связывается с клетками Лейдига, стимулируя выработку андрогенов, а ФСГ связывается с клетками Сертоли в семенных канальцах, стимулируя их секреторную активность и дальнейший рост клеток [7]. И эстроген, и тестостерон воздействуют по механизму отрицательной обратной связи на дугообразное ядро гипоталамуса, где они подавляют KISS1-нейроны, секретирующие кисспептин, тем самым подавляя высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона. Кисспептин влияет на установление связи между метаболической и репродуктивной функциями гипоталамических нейроэндокринных путей.

Таким образом, сниженная гипоталамическая экспрессия кисспептина может приводить к подавлению высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона, вызывая гипоталамический гипогонадизм, который ведет к снижению выработки половых гормонов [8]. Мелатонин после высвобождения в кровоток поглощается яичками и встраивается в данную систему. Он связывается со специфическими рецепторами и повышает чувствительность клеток Лейдига к ЛГ, увеличивая секрецию тестостерона. Также мелатонин повышает чувствительность клеток Сертоли к ФСГ и модулирует клеточный рост, пролиферацию и секреторную активность нескольких типов тестикулярных клеток, тем самым защищает яички от местных воспалительных процессов и образования активных форм кислорода [9]. В связи с описанными эффектами представляет теоретический и практический интерес использование стимуляторов синтеза эндогенного мелатонина с целью коррекции дисфункций органов репродуктивной системы мужчин для нормализации гормонального фона, сохранности сперматогенного эпителия, предстательной железы и яичек в целом.

Мелатонин

Одним из эффектов мелатонина является его антиоксидантная активность. Ее механизм состоит в наличии богатого электронами индольного кольца и отсутствии в его структуре атомов водорода. Тем самым мелатонин способен нейтрализовать свободные радикалы кислорода. При их связи образуются метаболиты, которые также имеют антиоксидантные свойства, например, вещество, которое образуется при реакции мелатонина с реакцией Н₂О₂, также сохраняет способность удалять свободные радикалы. Таким метаболитом является N(1)-ацетил-N(2)-формил-5-метуксинурамин (АФМК). Данное химическое соединение, помимо прочего, имеет свойства снижать перекисное окисление липидов и окислительные повреждения ДНК. Кроме прямого антиоксидантного действия мелатонин оказывает и косвенное, посредством активации эндогенных антиоксидантных ферментов, таких как каталаза, супероксиддисмутаза и глутаминпироксидаза. Действуя синергически с другими антиоксидантами, мелатонин может ингибировать синтазы оксида азота, тем самым уменьшать утечку электронов в митохондриях [10].

По данным исследований, мелатонин обладает антиканцерогенной активностью, из-за которой он нашел свое применение в медицине в качестве лечения рака предстательной и молочной желез [11]. Он позволяет уменьшить скорость метастазирования рака и тем самым продлить жизнь пациентов [12]. Мелатонин защищает ДНК, липиды и белки от оксидативного стресса, чем уменьшает вероятность мутаций и апоптоза [13]. Недавнее ретроспективное исследование российских ученых, в котором приняли участие 955 пациентов с раком простаты, показало, что терапия мелатонином снижала риск смерти более чем в 2 раза по сравнению с группой, где такая терапия отсутствовала [14].

Одной из причин нарушений сна является нарушение циркадных ритмов, которые воспринимают паттерн света/тьмы в окружении и регулируют метаболический гомеостаз. Считается, что причиной нарушения циркадных ритмов в последнее время являются повышенное шумовое загрязнение окружающей среды, расстройство суточного биоритма в связи с большей доступностью транспорта (самолеты) и частыми изменениями часовых поясов, работа в ночную смену или ненормированный график, искусственное освещение ночью. При нарушении циркадного ритма будет нарушаться качество сна, и тем самым это вызовет такие последствия, как: метаболический синдром, нарушение регуляции иммунитета, стресс, депрессия, нарушения в работе репродуктивной системы [2].

Так как мелатонин – один из основных гормонов сна, рассмотрим последствия снижения его концентрации, которое происходит не только из-за отсутствия ночного сна, но и из-за наличия искусственного освещения в ночное время или при использовании гаджетов перед сном. Существует ряд исследований, показывающих связь между снижением содержания мелатонина в организме пациента и развитием рака предстательной железы в дальнейшем. Так, в когортном исследовании ирландских ученых у мужчин, жалующихся на проблемы со сном, наутро концентрация мелатонина оказалась ниже, чем у пациентов без жалоб [15]. В дальнейшем у части тех, чья концентрация мелатонина оказалась ниже, развился рак предстательной железы. Другие исследования показали, что у мужчин, работающих посменно, качество сна ниже, а также они сообщали о нарушениях мочеполовой функции [16, 17]. Это влияет и на другие заболевания предстательной железы, несущие за собой ухудшение качества жизни, такие как доброкачественная гиперплазия предстательной железы [18]. Соответственно, нарушение циркадной активности, отсутствие ночного сна при посменной работе, воздействие света во время сна подавляют нормальный синтез мелатонина, тем самым снижая его противоопухолевую активность.

Последствия нарушения сна

Нарушение продолжительности сна является фактором риска в развитии метаболического синдрома, который в свою очередь может приводить к эректильной дисфункции, простатиту и раку простаты [19, 20]. По данным исследований, сон оказывает влияние на функцию предстательной железы – гормон мелатонин используется в терапии рака простаты, простатита, аденомы предстательной железы, а также существенно влияет на исход данных заболеваний. Нарушения циркадных ритмов у сменных рабочих повышают риски развития урологических проблем у мужчин [11, 21]. Однако исследования прямой связи недостатка сна и развития онкологии предстательной железы противоречивы, что делает эту тему актуальной для изучения.

У последствий нарушений сна наблюдается двунаправленная связь. Так, в исследовании взаимосвязи кортизола и предстательной железы отмечен высокий уровень кортизола у больных раком предстательной железы, что проявлялось в виде стресса, нарушения сна и дальнейшего течения заболевания. Также гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковая гиперактивность негативно влияет на вероятность развития рака предстательной железы у здоровых мужчин. В связи с влиянием супрахиазматических ядер на уровень кортизола имеется взаимосвязь влияния сна на стресс и дальнейшего развития заболеваний пред- стательной железы [22].

Пациенты с раком предстательной железы в среднем сообщают о высоком уровне стресса и беспокойства в сравнении с другими больными раком. При нарушении циркадного цикла запускается сигнальный путь глюкокортикоидов, что будет повышать активность кортизола. Действуя на тканевом уровне, он стимулирует ароматазу Р450, которая участвует в метаболизме андрогенов. Кортизол непосредственно стимулирует синтез лептина, который оказывает ингибирующее действие на кортикотропин-рилизинг-гормон. Клиническое исследование, включившее 2906 мужчин среднего возраста (в возрасте 45–70 лет), показало, что у участников с высоким уровнем кортизола наблюдается корреляция специфического антигена простаты ПСА [2, 22]. Таким образом, сам стресс вне зависимости от его выраженности и типа будет вызывать страдание предстательной железы и в дальнейшем приводить к более значимым функциональным и структурным расстройствам. В связи с этим включение Простатекса в комплексное сопровождение мужчин со стрессом, на наш взгляд, является обоснованным и профилактирующим запуск патологических процессов в простате благодаря купированию патогенетических стрессовых факторов на органном уровне.

В одном из долгосрочных исследований ученые не обнаружили связь между нарушениями сна и развитием рака предстательной железы. В 23-летнем проспективном исследовании приняли участие более 32 тыс. мужчин, среди которых у более чем 4 тыс. пациентов выявлен рак предстательной железы [23]. В их исследовании связь между какими-либо нарушениями сна и риском развития рака не выявлено. К подобному результату пришли и шведские ученые – среди более чем 14 тыс. мужчин также не обнаружена связь между раком и нарушениями сна [24]. Влияние продолжительности сна тоже изучено – длительный сон, возможно, имеет защитную способность в отношении рака, но в целом продолжительность не сильно влияет на риск его развития [25]. В недавнем исследовании среди мужчин разных национальностей также не обнаружено сильной значимой связи между концентрацией мелатонина и каким-либо исходом рака предстательной железы [26]. Конечно, роль сна и его продолжительности не стоит переоценивать в риске развития патологий предстательной железы, так как это не единственный и не всегда главный фактор патогенеза аденомы предстательной железы, рака простаты и простатита.

Помимо возможного риска онкологического заболевания нарушение сна влияет и на фертильность. Так, мелатонин оказывает действие на сохранность сперматогенеза и снижение количества свободных радикалов, тем самым играет решающую роль в защите от окислительного процесса [27]. В образцах спермы с низкой или плохой возможностью оплодотворения выявлены более низкие концентрации мелатонина, чем в образцах с нормальной функцией сперматозоидов [28]. А. Грин и соавт. провели исследование, затрагивающее влияние продолжительности сна и использование световых приборов перед сном, таких как телефоны или планшеты, на качество спермы. По его результатам подвижность сперматозоидов, а значит и фертильность, выше у мужчин, не использовавших гаджеты в ночное время и с нормальной продолжительностью сна [29]. Это происходит из-за нарушения циркадной активности и снижения синтеза мелатонина.

Циркадная система синхронизирует сон, метаболизм и пищевое поведение в зависимости от цикла дня и ночи, путем изменений световых и шумовых раздражителей в окружении. Нарушение циркадных ритмов влечет за собой серьезные последствия для способности организма регулировать метаболический гомеостаз [2]. Одновременно с этим патогенетически обоснованной представляется возможность фармакологической коррекции выработки эндогенного мелатонина для потенцирования физиологических эффектов гормона с целью усиления его основных эффектов.

Недавние исследования предположили роль циркадного ритма в нарушении фертильности у работающих посменно мужчин в связи с изменениями в работе гипотоламо-гипофизарно-гонадной оси [8, 30]. Стресс, прием алкоголя и курение, недостаточность сна, избыточное питание, ожирение и гиподинамия оказывают влияние на регуляцию гормонов оси. Эндокринная регуляция функции яичек изменяется за счет индукции секрета адипокинов и гипертрофии адипоцитов. Секреция лептина подавляет выработку тестостерона. Наличие избыточной жировой ткани индуцирует синтез эстрадиола из тестостерона из-за избыточной продукции белой жировой тканью цитохрома Р450.

Имеющиеся данные указывают, что недостаточная продолжительность сна влияет и на эректильную функцию мужчин [8, 31, 32]. Выдвинуто предположение, что у работающих в ночную смену мужчин эрекция хуже, чем у работающих в дневные часы, что может быть следствием нарушения циркадных ритмов и короткой продолжительности сна на фоне дисфункций предстательной железы и яичек у мужчин [31]. Помимо этого среди мужчин, работающих в сменном режиме, мужчины с лучшим качеством сна имели меньше симптомов гипогонадизма и лучшую сексуальную функцию, чем мужчины с худшим качеством сна [32]. Лучшее качество сна связано с более высоким уровнем тестостерона, что проявляется улучшением эректильной функции, так как отрывочный сон может приводить к отсутствию I фазы быстрого сна, когда уровни тестостерона самые высокие [32, 33]. Отсроченным результатом комплексного влияния гормональных и метаболических изменений в организме мужчины с нарушенным сном является снижение репродуктивных возможностей, что из-за присоединения негативной психологической составляющей в значительной степени усугубляет общее состояние. Между тем наивно полагать, что многие экономически активные и работоспособные мужчины смогут отказаться от особенностей рабочего графика в угоду еще не развившимся заболеваниям. В связи с этим, на наш взгляд, клинически и патогенетически целесообразным является профилактическое использование Простатекса в качестве препарата, позволяющего снизить вероятность развития хронического воспаления и дисфункции простаты у мужчин с нарушенным сном еще до развития значимых структурно-функциональных изменений простаты.

Специалисты из Католического университета Кореи изучили влияние недостатка сна на гипотоламо-гипофизарную ось. Исследования проводились на 56 самцах крыс линии Wistar: 16 крыс подвергнуты 72-часовой депривации сна, а другие 16 крыс являлись контрольными, с которыми сравнивали гонадотропин-рилизинг гормоны, ФСГ, ЛГ, экспрессию мРНК кисспептина в головном мозге, а также результаты иммуногистохимических исследований головного мозга и яичек. Для изучения влияния депривации сна на уровень тестостерона и последующее влияние на эректильную ткань другие 24 крысы разделили на 3 группы, где одну группу подвергали депривации сна, 2-ю тоже подвергали депривации сна, но дополнительно они получали тестостерон, и 3-я являлась контрольной. В этих группах измеряли уровень тестостерона и кортизола, а также экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота, нейрональной синтазы и NOX-2 в кавернозной ткани путем изменений уровней мРНК. Результаты показали, что острая депривация сна вызывает снижение уровня мелатонина, который играет важную роль как антиоксидант в половой системе мужчин и тем самым не останавливает накопление супероксида азота в кавернозной ткани и подавление активности синтазы оксида азота. Помимо этого ослабевание влияния мелатонина на гонадотропы вызывает повышение уровня ЛГ и снижение тестостерона. Данные механизмы становятся причиной развития вторичного гипогонадизма и эректильной дисфункции [34].

Нарушения жирового обмена и эректильная дисфункция

Адипоциты в жировой ткани синтезируют адипокины, способные изменять метаболические и эндокринные процессы, что тесно связывает ожирение и метаболический синдром с хроническим вялотекущим воспалительным процессом, при котором не сильно, но повышен С-реактивный белок [35]. Локализованное воспаление оказывает негативное влияние на мужскую репродуктивную систему, со временем вызывая бесплодие, а также приводит к инсулинорезистентности – важному механизму в развитии ожирения [36, 37]. Лептин опосредует активацию эндотелия и накопление макрофагов, тем самым усиливая воспаление [37]. Эти механизмы занимают важное место в патогенезе патологии предстательной железы вместе со снижением тестостерона и прогестерона и увеличением содержания эстрогена. Помимо этого индуцированное метаболическим синдромом хроническое воспаление связано с низкодифференцированной доброкачественной гиперплазией предстательной железы, что подтверждается ультразвуковыми признаками воспаления при субклиническом течении простатита и повышением семенных воспалительных цитокинов [35]. Таким образом, у мужчин с признаками абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и метаболическим синдромом только из-за наличия данных отклонений (без влияния всем привычных факторов агрессии против предстательной железы) будут развиваться хронический простатит и дисфункция простаты. В связи с этим логичным представляется коррекция и профилактика воспалительных явлений до их манифестации с помощью простатических пептидов (Простатекс), позволяющих избежать значимых изменений в органе и усугубления патогенеза метаболических расстройств за счет дальнейшего присоединения дисгормональных расстройств.

Метаболический синдром широко распространен во всем мире [38]. Китайские ученые в своем исследовании обнаружили связь между наличием метаболического синдрома, увеличением объема предстательной железы и последующим риском развития доброкачественной гиперплазии простаты [39]. Они проанализировали клинические данные 506 здоровых мужчин, которые проходили плановые обследования, и набрали 415 человек в группу из ранее обследованных мужчин через 4 года [39]. Другими исследователями изучены 8272 пациента, среди которых мужчин 3356 (40,6%) [20]. В полученных данных со статистической значимой разницей мужчины чаще подвержены метаболическому синдрому [20]. В этом же исследовании выявлено, что наибольший риск развития метаболического синдрома оказался у тех пациентов, которые спят менее 6 или более 9 ч [20]. Также существуют исследования, в результате которых сделан вывод о большем риске развития метаболического синдрома среди работающих посменно мужчин [40, 41]. Нарушение циркадных ритмов влияет на метаболизм и развитие метаболических заболеваний, так как регулирует суточные ритмы толерантности к глюкозе [42], т.е. снижение продолжительности сна ухудшает гликемический контроль и увеличивает риск инсулинорезистентности, диабета и ожирения.

Также проведены исследования пациентов с сахарным диабетом и отмечена важная роль мелатонина. Наблюдалось изменение экспрессии гена MTNR1B, вызванное ухудшением секреции инсулина и нарушением инсулинового ответа. У людей с сахарным диабетом 2-го типа наблюдалось снижение дневного и ночного уровня мелатонина в сыворотке крови в сравнении со здоровыми людьми [10]. Более того, здоровые люди с низким уровнем мелатонина в сыворотке крови имеют высокий фактор риска развития сахарного диабета 2-го типа в отличие от людей с высоким уровнем мелатонина. Исследования на моделях животных показали, что мелатонин снижает некоторые осложнения сахарного диабета за счет снижения уровня глюкозы в крови [43, 44].

Заключение

Таким образом, сон играет ключевую роль в здоровье предстательной железы из-за тесной нейрогуморальной связи с системами метаболизма, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипотоламо-гипофизарно-тестикулярной осями, благодаря чему критически важно соблюдать здоровую гигиену сна для оптимального поддержания психического здоровья, снижения рисков осложнений течения заболеваний и рисков развития аденомы и рака предстательной железы. Между тем в современном ритме жизни при информационной и стрессовой нагрузке, бесспорно, многие органы нуждаются в адресной протекции, которая помимо профилактики развития поражения определенной ткани позволяет избежать включения дополнительного патогенетического фактора в раскручивающийся маховик порочного круга патологического процесса. Ярким примером профилактики втягивания предстательной железы в подобный процесс является использование Простатекса, который на молекулярном, клеточном и органном уровне способствует сохранению функции и структуры органа, не позволяя усугубить общее состояние организма вовлечением простаты во взаимодействие патологических процессов, разносторонне происходящих в организме мужчин с нарушенными характеристиками сна.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Anton V. Ershov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Negovsky Scientific Research Institute of General Reanimatology of the Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology

Author for correspondence.
Email: salavatprof@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5758-8552
SPIN-code: 2059-3248

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Mariia N. Grosheva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: de.Mariya.co@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0595-4199

Student

Russian Federation, Moscow

Sona V. Stepanyants

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: step_sw@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4253-701X

Student

Russian Federation, Moscow

Andrei V. Yakovlev

Clinical Diagnostic Center “Doctor Kulik’s Clinic”

Email: andryakovlev81@mail.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Barnaul

References

Supplementary files