Endocan is a key player in cardiovascular disease: A review

Full Text

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире (более чем 17 млн случаев в 2019 г.) [1]. Несмотря на колоссальные достижения в области профилактики и лечения заболеваний, смертность от ССЗ увеличилась во всем мире с 27,9% в 2000 г. до 32,2% в 2019 г. [1].

В последние десятилетия активно изучаются перспективные возможности применения биомаркерной стратегии ранней персонифицированной диагностики сердечно-сосудистой патологии [2, 3]. Современные данные по биологическим маркерам отражены в клинических рекомендациях, в частности, для определения вероятности хронической сердечной недостаточности (ХСН) применяется оценка в крови уровня мозгового натрийуретического пептида и его предшественника (BNP/NT-proBNP) [4]. Однако для лучшего понимания взаимодействия нейрогуморальных и биомеханических процессов при ССЗ необходимо определение дополнительных биомаркеров. Применение новых маркеров представляется многообещающим, и в этом смысле активно продолжается поиск так называемого «идеального» биомаркера, который сможет охарактеризовать все патогенетические аспекты кардиоваскулярной патологии [5–7]. В последние годы внимание ученых активно сосредоточено на изучении роли эндокана в качестве биологического маркера эндотелиальной дисфункции при ССЗ [8, 9].

Эндокан, ранее известный как специфическая молекула эндотелиальных клеток-1, представляет собой растворимый протеогликан (PG) дерматансульфата (DS), экспрессируется и секретируется в кровоток из эндотелиальных клеток [10]. В 1996 г. эндокан впервые обнаружен в эндотелиальных клетках пупочных вен человека [11]. Экспрессия эндокана повышается либо проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов 2, либо провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-1β, фактор, индуцируемый гипоксией 1α, липополисахарид, и понижается интерфероном γ [9, 12]. Эндокан принимает участие в клеточной адгезии, миграции, пролиферации и ангиогенезе, а также играет важную роль в воспалении [9]. Однако проведенные исследования дают противоречивые результаты относительно роли эндокана в патологических процессах. Эндокан регулирует молекулы клеточной адгезии – внутриклеточную молекулу клеточной адгезии-1 (ICAM-1) и E-селектин. Эндокан активирует сигнальный путь нуклеарного фактора каппа-би, который является важным медиатором воспаления [13]. Эндокан может проявлять и противовоспалительные свойства, блокируя рекрутирование, адгезию и активацию лейкоцитов посредством прямого связывания с лимфоцитарным ассоциированным антигеном-1 (LFA-1) и влияния на путь LFA-1/ICAM-1 [14]. Несмотря на эти различные результаты, чрезвычайно низкие концентрации эндокана в физиологических условиях, стабильность и легкое обнаружение его в жидкостях организма предполагают, что данный PG, возможно, имеет клиническую значимость [9, 15]. Продемонстрирована связь эндокана с возникновением и течением различных патологических состояний, таких как воспалительные заболевания, рак, сепсис, сердечно-сосудистая патология и заболевания почек [8–10, 16–19].

Как известно, эндотелиальные клетки участвуют во множестве функций сосудистой системы: вазоконстрикция и вазодилатация, регулирование компонентов свертывания крови и участие в ангиогенезе [8, 9]. Кроме того, эндотелий выполняет и важнейшую барьерную иммунную функцию [8, 9]. Нарушение целостности и функций эндотелиальных клеток играет важную роль при атеросклерозе и ишемии сердца [8, 9]. Повреждение эндотелия приводит к увеличению выработки активных форм кислорода (ROS), которые могут снижать выработку оксида азота (NO) за счет увеличения концентрации ионов кальция в цитоплазме [8, 9, 20]. Нарушения в системе ROS и NO могут индуцировать и поддерживать воспаление сосудистой стенки [8, 9, 20]. Этот процесс способствует рекрутированию белых кровяных клеток и притоку липидов крови в субэндотелиальное пространство, что приводит к образованию атеросклеротических бляшек [8]. Эти свойства иллюстрируют потенциальную роль эндокана в качестве биомаркера эндотелиальной дисфункции и воспаления [8, 9, 20]. Эндокан является новым маркером активации эндотелиальных клеток и играет важную роль в адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам [8, 9, 20]. Ряд клинических исследований показал, что у пациентов с ССЗ уровни эндокана значительно повышены и независимо связаны с уровнями ICAM-1 и VCAM-1 [9, 21–27].

Вплоть до последних лет эндокан изучался при остром почечном повреждении, хронической болезни почек и заместительной почечной терапии [16, 19]. В данном обзоре проведен анализ имеющихся исследований, посвященных изучению роли эндокана в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистой патологии.

Методология поиска источников

Анализ источников литературы проводился в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct. Поиск проводился соответственно следующим ключевым словам: сердечно-сосудистые заболевания, биологические маркеры, эндокан, cardiovascular diseases, biological markers, endocan. В последние годы отмечен серьезный научный интерес к роли эндокана при кардиоваскулярной патологии.

Структура и функция эндокана

Ген эндокана состоит из трех экзонов, двух интронов и 3'-концевой нетранслированной области [28]. Экзон 1 и части экзона 2 кодируют 110 N-концевых аминокислот; экзон 2 также кодирует следующую богатую фенилаланином область и последние С-концевые аминокислоты. Генетические полиморфизмы встречаются очень редко [29]. Полная молекула эндокана состоит из 165 аминокислот и цепи DS, включающей 32 дисахаридных остатка и связанной с 137-позиционным остатком серина; 113–118 позиции включают богатую фенилаланином область [28, 29]. Также идентифицированы 18 цистеинов, которые все расположены в 110 N-концевых аминокислотах. Экспрессия эндокана усиливается фактором, индуцируемым гипоксией 1α, возможно, за счет увеличения экспрессии VEGF (эндокан является как мишенью, так и модулятором VEGF) [28], провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β, трансформирующего фактора роста β1 и фактора роста фибробластов 2 [30], а также комбинации циркулирующего фактора роста гепатоцитов и VEGF [31]. Секреция ингибируется янус-киназой 2/сигнальным преобразователем и активатором передачи сигналов транскрипции, фосфоинозитид-3-киназой – cерин/треонин – специфичными протеинкиназами и липополисахаридами [29]. Ангиопоэтин-2 уменьшает локальное высвобождение эндокана [10].

Эндокан продуцируется эндотелием сосудов, особенно легочным и почечным эндотелием [29]. Эндокан непрерывно синтезируется и секретируется. Эндокан не относится к эндотелиальному гликокаликсу и свободно циркулирует в своей гликозилированной форме в концентрации около 1 нг/мл у здоровых лиц [29]. Эндокан, по-видимому, имеет период полувыведения 1 ч, и он разлагается различными протеиназами, включая катепсин G, нейтрофильную эластазу и протеиназу 3 [10]. Катепсин G, по-видимому, является наиболее важным ферментом для деградации; он имеет уникальный профиль деградации эндокана, который включает 1–111, 1–115 и 1–116 фрагментов [32]. Эти фрагменты называются эндоканами p14 (14 кДа) и демонстрируют жесткую структуру из-за большого количества дисульфидных связей [29, 32]. Эндокан p14 может связываться с β2 интегрином LFA-1 и тем самым ингибировать взаимодействие между LFA-1 и эндоканом и восстанавливать взаимодействие ICAM-1/LFA-1; таким образом, фрагмент p14, по-видимому, играет антагонистическую роль по сравнению с эндоканом [33].

Концентрацию эндокана в плазме крови определяют с помощью набора для иммуноферментного анализа в соответствии со стандартными протоколами производителя. В ходе проведенного исследования З.М. Абдурахмановым и соавт. определены характерные параметры эндокана [34] (табл. 1).

 

Таблица 1. Характерные параметры биологического маркера эндокана

Параметры
Доступность для количественного определения	Высокая
Относительно низкая стоимость методов количественного определения	Да
Стандартизированная методология по оценке количества маркеров	Да
Специфичность маркера	Высокая
Определение стадии патологического процесса	Да
Отражение функции эндотелия	Да
Определение риска ССЗ	Да

 

Эндокан и сердечно-сосудистая система

Возникновение ССЗ, таких как артериальная гипертензия (АГ), атеросклеротические заболевания и сердечная недостаточность (СН), тесно связано с эндотелиальным повреждением [8, 9]. При ССЗ наблюдается различная выраженность дисфункции эндотелия. Кроме того, ССЗ сопровождаются повышением активности воспалительных факторов и молекул адгезии [8, 9]. Экспрессия эндокана способствует транспорту воспалительных факторов и адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам [8, 9]. Поэтому эндокан в настоящее время считается значимым биологическим маркером ССЗ.

T. Zhao и соавт. провели метаанализ для оценки связи между ССЗ и уровнями эндокана в сыворотке крови. Проведен поиск литературы в крупных базах данных, включая PubMed, Embase, Cochrane Library, SinoMed и Web of Science, до 1 июня 2018 г. (15 оригинальных исследований с участием 1839 пациентов и 1258 человек из контрольной группы). Метаанализ показал, что уровни эндокана в сыворотке крови у пациентов с АГ (1-я группа), ишемической болезнью сердца – ИБС (2-я группа) и медленным коронарным кровотоком (slow coronary flow – SCF; 3-я группа) оказались выше, чем в контрольной группе. Объединенные стандартизированные средние различия и 95% доверительные интервалы (ДИ) концентраций эндокана в этих 3 группах составили 0,53 (0,19–0,86; p<0,01); 0,99 (0,51–1,39; p<0,01) и 0,62 (0,45–0,78; p<0,01) соответственно. Дальнейший анализ показал, что уровень эндокана в сыворотке крови у больных АГ и с ИБС оказался выше, чем у больных АГ: 0,61 (0,30–0,92; p<0,01). Таким образом, в данном метаанализе исследователи подтвердили, что уровень эндокана в сыворотке крови оказался значительно повышен у пациентов с ССЗ; высокий уровень эндокана в сыворотке крови может быть одним из факторов риска ССЗ [21].

Исследование L. Turgunova и соавт. направлено на изучение прогностического значения хемокина CXCL16, эндокана и сердечного белка, связывающего жирные кислоты (H-FABP), у людей без сердечно-сосудистого анамнеза (363 человека в возрасте от 30 до 65 лет, период наблюдения составил 48 мес). Результаты исследования показали, что уровни маркеров CXCL16 (p<0,001), эндокана (p<0,001) и H-FABP (p=0,002) значительно выше в группах у лиц с будущими неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (ССС). Одномерный регрессионный анализ доказал прогностическую значимость всех биомаркеров в развитии ССС. Многомерный регрессионный анализ после корректировки подтвердил, что увеличение CXCL16 связано с развитием «композитной конечной точки» – CE (p<0,001), а эндокана – с развитием большого сердечно-сосудистого нежелательного события – MACE (p=0,008); не обнаружено связи рисков развития неблагоприятных ССС с повышением уровня H-FABP (p=0,83) [35].

Эндокан и АГ

Эндотелиальная дисфункция является одним из ранних и характерных патофизиологических изменений при АГ [36, 37]. Она играет важную роль в патогенезе ССЗ, цереброваскулярных заболеваний и повреждений органов-мишеней, вызванных эссенциальной гипертензией. NO является основным фактором эндотелиально-зависимой диастолической функции [36, 37]. Нарушение функции эндотелия обусловливает дисбаланс NO и увеличение генерации ROS, что приводит к сужению сосудов и гипертонии [36, 37]. Клинические данные показали, что эндокан положительно коррелировал с частой гипертензии. На каждое увеличение на 1 пг/мл эндокана частота гипертонии увеличивалась на 32,2% [38]. Согласно данным S. Balta и соавт., S. Oktar и соавт., на ранних стадиях АГ концентрация эндокана в крови значительно повышена, уровни эндокана положительно коррелируют с толщиной комплекса интима–медиа (ТИМ) сонных артерий (СА) и высокочувствительным С-реактивным белком (вчСРБ) [39, 40]. Кроме того, пациенты с более высоким уровнем эндокана показали более высокую скорость пульсовой волны, что является признаком артериальной жесткости [41]. Поэтому циркулирующие уровни эндокана могут быть новым маркером эссенциальной АГ.

Целью исследования D. Musialowska и соавт. стало сравнение концентрации эндокана у пациентов с первичной леченной АГ (104 больных АГ, группа контроля – 21 здоровый доброволец). Средняя концентрация эндокана в исследуемой группе оказалась значительно выше (2,03 нг/мл), чем в контрольной группе (1,09 нг/мл; p=0,0001). Концентрация эндокана положительно коррелировала с уровнями реналазы (r=0,2; p=0,047) и норэпинефрина (r=0,25; p=0,02). Таким образом, в данном исследовании сообщается о более высокой концентрации эндокана в крови у пациентов с леченной хорошо контролируемой первичной АГ по сравнению со здоровыми добровольцами. Более высокая концентрация эндокана в исследуемой группе может отражать эндотелиальную дисфункцию в этой популяции [22].

Гипертензивные расстройства во время беременности являются распространенной акушерской патологией и второй по значимости причиной материнской смертности [42, 43]. Хроническая АГ регистрируется либо до беременности, либо до 20-й недели беременности [42, 43]. Гестационная АГ – АГ, установленная после 20-й недели беременности, без значительной протеинурии [42, 43]. Преэклампсия – мультисистемное патологическое состояние, возникающее во 2-й половине беременности, характеризующееся АГ в сочетании с протеинурией, нередко отеками и проявлениями полиорганной недостаточности [42, 43]. Эклампсия диагностируется в случае возникновения судорожного приступа или серии судорожных приступов у беременной женщины с клиникой преэклампсии, которые не могут объясняться другими причинами [42, 43]. Согласно данным M. Cakmak и соавт., женщины с преэклампсией имеют значительно более высокие сывороточные уровни эндокана и концентрации ФНО-α; уровни эндокана положительно коррелируют с систолическим артериальным давлением, диастолическим артериальным давлением и ФНО-α; уровень эндокана в крови у пациенток с эклампсией достоверно выше, чем у пациенток с преэклампсией [44].

B. Chew и соавт. обнаружили, что эндокан высоко экспрессируется в эндотелиальных клетках плода, материнских эндотелиальных клетках и децидуальных клетках при АГ во время беременности, а экспрессия эндокана связана с низкой массой тела при рождении и преждевременными родами [45]. Это может быть связано с плацентарным фактором роста, который оказывает уникальное регулирующее действие на функцию трофобластов, эндотелиальных клеток и может способствовать ангиогенезу. M. Hentschke и соавт. обнаружили, что существует отрицательная связь между эндоканом и плацентарным фактором роста как в нормотензивной группе, так и в группе преэклампсии. Аналогичным образом более высокие уровни эндокана обнаружены в материнской плазме при преэклампсии, а уровни плацентарного эндокана оказались ниже [46]. Обнаружена положительная связь концентрации эндокана в плазме матери и плода, кроме того, уровень эндокана в плазме матери/плода отрицательно коррелировал с массой тела при рождении, плацентарной массой и гестационным возрастом [47].

Однако M. Yuksel и соавт., сравнивая здоровых беременных женщин с беременными женщинами с преэклампсией, не выявили различий в уровнях эндокана между ними [48]. За исключением того, что эндокан отрицательно коррелировал с индексом массы тела новорожденного, он не имел связи с другими показателями. A. Szpera-Gozdziewicz и соавт. также обнаружили, что нет значимой разницы в уровнях эндокана у пациенток с гипертоническим расстройством, осложняющим беременность, что указывает на то, что эндокан не участвует в патогенезе гипертонического расстройства, осложняющего беременность [49]. Различия в результатах исследований могут быть объяснены двумя причинами: одна из них – различия в расе и возрасте пациенток; другая – в том, что повышение уровня эндокана может быть прямо пропорционально возрасту плода [9]. До сих пор опубликовано мало работ в этой области, и эти результаты противоречивы. Поэтому для изучения данной темы необходимы дальнейшие исследования.

Эндокан при атеросклерозе

Как известно, хроническое воспаление характерно для всех стадий атеросклероза. Эндокан способствует возникновению и развитию атеросклероза посредством различных механизмов (воспаление, увеличение пролиферации и миграции лейкоцитов, окислительный стресс и образование пенных клеток). Экспрессия эндокана увеличивается при стимуляции ИЛ-1β, ФНО-α и других провоспалительных факторов, что еще больше повышает уровни VCAM-1 и ICAM-1, тем самым усиливая адгезию между лейкоцитами и эндотелиальными клетками и способствуя набору и миграции воспалительных клеток (рис. 1). Кроме того, лечение эндоканами может стимулировать выработку NO и ROS и увеличивать экспрессию индуцибельного NO (iNOS) и СРБ в макрофагах. Таким образом, эндокан может ускорить дисфункцию эндотелиальных клеток, способствуя воспалению, клеточной адгезии и окислительному стрессу.

 

Рис. 1. Роль эндокана при атеросклерозе.

 

Атеросклероз является основной причиной ИБС, инсульта, заболеваний периферических сосудов. Его особенность заключается в том, что патологический процесс начинается с интимы. SCF – состояние, при котором во время коронарной ангиографии (КАГ) нет очевидного заболевания коронарных артерий (КА), но перфузия крови задерживается на дистальном конце. SCF связывают с усилением воспаления при атеросклерозе. Ряд исследований показал, что уровни эндокана достоверно положительно коррелируют с уровнями вчСРБ, кроме того, концентрация эндокана независимо связана с SCF [50–52].

M. Ye и соавт. оценивали уровень эндокана в сыворотке крови у пациентов с CSF (93 пациентов с CSF и 206 пациентов контрольной группы). Выявлено, что концентрация эндокана в сыворотке крови значительно выше у пациентов с CSF по сравнению с лицами контрольной группы: 1,03 (диапазон 0,63–1,33) против 0,80 (диапазон 0,52–1,09) нг/мл; p=0,002. Концентрация эндокана независимо связана с наличием CSF (отношение шансов – ОШ 1,774, 95% ДИ 1,064–2,958; p=0,028). Концентрация эндокана положительно коррелировала со средним значением корригированного покадрового подсчета (TFC) у пациентов с CSF (r=0,289; p=0,005). Эти результаты показали, что эндокан – значимый лабораторный инструмент прогнозирования наличия и тяжести CSF [51].

Целью исследования S. Sığırcı и соавт. стало изучение связи SCF с сывороточными уровнями эндокана и оментина-I (42 пациента с SCF, группа контроля – 43 человека с нормальным коронарным кровотоком). Уровень оментина-I оказался значительно ниже, а уровень эндокана – значительно выше у пациентов с SCF, чем в контрольной группе. ROC-анализ показал, что чувствительность и специфичность эндокана для SCF составляли 66 и 70% соответственно (площадь под кривой – AUC: 0,760, 95% ДИ 0,65–0,86; p<0,001), а сопоставимые значения для оментина составили 66 и 61% (AUC 0,630, 95% ДИ 0,51–0,75; p=0,049). Многофакторный логистический регрессионный анализ показал, что высокий уровень эндокана (ОШ 6,8, 95% ДИ 1,849–2,439, пороговое значение: 2,45 нг/мл; p=0,003) и низкий уровень оментина-I (ОШ 3,6, 95% ДИ 1,057–12,893, пороговый уровень: 4,63 нг/мл; p=0,041) независимо связаны с наличием SCF. У пациентов с SCF уровень эндокана положительно коррелировал со средним значением TFC, а уровень оментина-I – отрицательно (r=0,44; p<0,001 и r=-0,22; p=0,049 соответственно). Авторы сделали вывод, что эндокан и оментин-I могут быть полезными биомаркерами для прогнозирования наличия и тяжести SCF [52].

Работа H. Kundi и соавт. посвящена изучению взаимосвязи между уровнями эндокана и SCF. В это поперечное исследование включены 88 пациентов (53 пациента с SCF и 35 пациентов с нормальным коронарным кровотоком). Уровни эндокана продемонстрировали значительную положительную корреляцию с концентрацией вчСРБ и скорректированным TFC. В многомерном логистическом регрессионном анализе обнаружено, что уровни эндокана независимо связаны с наличием SCF. Пороговый уровень концентрации эндокана 2,3 нг/мл предсказывал наличие SCF с чувствительностью 77,2% и специфичностью 75,2%. Данное исследование показало, что более высокие уровни эндокана значительно и независимо связаны с наличием SCF [50].

Эктазия КА (ЭКА) – редкая патология, при которой выявляется сегментарная дилатация КА с превышением диаметра нормальных смежных сегментов или диаметра наибольшего коронарного сосуда пациента в 1,5 раза. Причины ЭКА разнообразны: врожденные (20–30% случаев) и приобретенные. Среди последних около 50% случаев ассоциировано с атеросклерозом КА [53].

Целью исследования M. Gök и соавт. стало изучение взаимосвязи между уровнями эндокана в сыворотке крови с наличием и тяжестью изолированной ЭКА. Всего в исследование включены 52 пациента с ЭКА без обструкции КА и 33 человека с нормальными КА. В многомерном регрессионном анализе обнаружено, что уровни вчСРБ и эндокана в значительной степени связаны с наличием ЭКА. Однако связи между уровнями эндокана в сыворотке крови и тяжестью ЭКА согласно классификации Markis не выявлено. Таким образом, уровни эндокана в крови могут отражать наличие изолированной ЭКА, предполагая, что эндокан может быть вовлечен в патогенез данной патологии [54].

T. Turan и соавт. также оценивали взаимосвязь между ЭКА и эндоканом. В данное исследование включены 54 пациента с изолированной ЭКА без стеноза КА и 30 контрольных пациентов с нормальными показателями КАГ.У пациентов с изолированной ЭКА уровень эндокана в крови оказался значительно выше по сравнению с контрольной группой (18,9±7,3 против 15,6±3,6 нг/мл; p=0,007). Выявлена значимая корреляция между уровнями эндокана и тяжестью изолированной ЭКА согласно классификации Markis (r=-0,593; p<0,001). Таким образом, уровни эндокана в крови могут отражать наличие и тяжесть изолированной ЭКА, предполагая, что эндокан может быть вовлечен в патогенез данной патологии [55].

Y. Lv и соавт. исследовали связь между концентрацией эндокана в сыворотке крови и субклиническим атеросклерозом у 69 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2). Все пациенты стратифицированы на основании отсутствия (n=42) или наличия (n=27) субклинического атеросклероза. Группа контроля – 28 здоровых добровольцев. Уровни эндокана значительно повышены как в группах с СД 2 (0,89±0,28 нг/мл), так и в группах с СД 2 и субклиническим атеросклерозом (1,20±0,33 нг/мл) по сравнению с контрольной группой (0,68±0,24 нг/мл); p<0,05 для всех. Уровни эндокана также положительно коррелировали с концентрацией гликированного гемоглобина, уровнем глюкозы в крови натощак и ТИМ СА (r=0,292; p=0,004; r=0,224; p=0,027 и r=0,496; p<0,001 соответственно). Кроме того, уровни эндокана оказались независимо связаны с ТИМ СА (β=0,220, t=5,816; p=0,000) и являлись значимым фактором риска развития СД 2 с субклиническим атеросклерозом (ОШ 1,98, 95% ДИ 1,43–2,73; p<0,001). Эти данные свидетельствуют о том, что уровень эндокана в крови может быть полезным биомаркером для ранней диагностики субклинического атеросклероза у пациентов с СД 2 [26].

Исследование S. Metschl и соавт. направлено на оценку потенциала PG и коллагенов в качестве серологических биомаркеров при аневризме брюшной аорты (the abdominal aortic aneurysm – ААА). При гистологическом и иммуногистохическом анализе оценивали образцы тканей пациентов с разрывом аневризмы (rААА; n=29), взятых при плановых операциях при аневризме (eААА; n=78), и у здоровых лиц (n=8). В образцах тканей ААА содержание коллагена I и III типов, хондроитинсульфата и DS оказалось значительно повышено по сравнению с контролем (в 3,0, 3,2, 1,3 и 53 раза; p<0,01). Коллаген I типа и эндокан оказались повышены в сыворотке крови больных АAА (в 3,6 и 6,0 раза; p<0,01). Гистологическая оценка показала увеличение общего количества PG и очагового накопления при rAAA по сравнению с eAAA.

Эндокан и ИБС

ИБС относится к заболеванию, вызванному частичной или полной обструкцией КА, снабжающих кровью миокард. Метаанализ показал, что содержание эндокана в сыворотке крови у пациентов с ИБС оказалось выше, чем в контрольной группе [21].

Исследование C. Xiong и соавт. направлено на изучение связи между уровнем эндокана в сыворотке крови с наличием и тяжестью ИБС у пациентов с АГ. Всего в исследование включены 190 пациентов с АГ. У пациентов с АГ и ИБС уровень эндокана в сыворотке значительно выше, чем у пациентов без ИБС (1,63±0,51 нг/мл против 1,31±0,65 нг/мл; p<0,05). Многофакторная логистическая регрессия показала, что уровень эндокана в сыворотке независимо связан с наличием ИБС (ОШ 2,662; 95% ДИ 1,560–4,544; p<0,001). Данное исследование продемонстрировало, что уровень эндокана независимо коррелирует с наличием и тяжестью ИБС у пациентов с АГ [56].

M. Ziaee и соавт. оценили прогностическое значение уровня эндокана в сыворотке крови у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). В данное проспективное поперечное исследование включили 320 пациентов с документально подтвержденным инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST), ИМ без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардией, которым проведена диагностическая КАГ. Эндокан измеряли вскоре после поступления в отделение неотложной помощи. Отмечалась значительная положительная корреляция между уровнем эндокана, количеством баллов по шкале TIMI и MACE. Оптимальные пороговые значения эндокана для прогнозирования клинических конечных точек составили 3,45 нг/мл у пациентов с ИМпST и 2,85 нг/мл – у пациентов с нестабильной стенокардией/ИМ без подъема сегмента ST. Многофакторный логистический регрессионный анализ показал, что эндокан независимо связан с MACE. Кроме того, обнаружено, что сердечный тропонин I, креатинкиназа-MB и циркулирующий эндокан независимо связаны с MACE у пациентов с ОКС. Таким образом, высокий уровень эндокана при поступлении в стационар является независимым предиктором худших сердечно-сосудистых исходов и более высокого показателя риска по шкале TIMI у пациентов с ОКС [23].

M. Kose и соавт. исследовали взаимосвязь между ОКС и уровнями эндокана в сыворотке крови (53 пациента с ОКС и 30 человек в качестве контрольной группы). Наблюдалась значительная разница в уровнях эндокана в сыворотке между контрольной группой и группой ОКС (0,75±0,13 нг/мл против 0,86±0,25 нг/мл; p=0,014). Также выявлена значительная разница в уровнях эндокана между пациентами с ОКС и СД 2 и пациентами с ОКС без СД 2 (1,02±0,33 нг/мл против 0,81±0,21 нг/мл; p=0,016). Не отмечено значимой корреляции между уровнем эндокана в сыворотке крови, показателями шкал Gensini и SYNTAX (r=0,11; p=0,53 и r=0,16; p=0,37). Таким образом, эндокан исследователи позиционируют как новый биомаркер патологии эндотелия, который значительно повышен у больных с ОКС [25].

H. Kundi и соавт. оценили прогностическую роль уровня эндокана в сыворотке крови у пациентов с ИМпST и сравнили результаты лиц с нормальной КАГ. Всего в исследование включены 133 пациента (88 пациентов с ИМпST и 45 пациентов с нормальными КА). Многофакторный логистический регрессионный анализ показал, что эндокан независимо коррелировал с наличием ИМпST. Уровень эндокана достоверно коррелировал с концентрацией вчСРБ и показателями SYNTAX. Пороговый уровень эндокана 1,7 нг/мл предсказывал наличие ИМпST с чувствительностью 76,1% и специфичностью 73,6%. Таким образом, высокий уровень эндокана при поступлении в стационар является независимым предиктором худшего сердечно-сосудистого исхода и высокого показателя SYNTAX у пациентов с ИМпST [57].

В исследовании C. Qiu и соавт. оценивались уровни эндокана в крови у 216 пациентов с острым ИМ – ОИМ (группа контроля – 60 добровольцев). Уровни эндокана оказались значительно выше в группе ОИМ (p<0,05). У пациентов с ОИМ уровни эндокана достоверно не коррелировали с концентрациями вчСРБ. Не отмечено значимой корреляции между уровнем эндокана и оценкой Gensini. Таким образом, данные результаты продемонстрировали, что эндокан может быть новым биомаркером эндотелиальной дисфункции у пациентов с ОИМ [58].

Цель исследования S. Efe и соавт. состояла в том, чтобы изучить уровни эндокана в сыворотке крови у пациентов с кардиальным синдромом X – CSX (50 пациентов с CSX и 28 лиц контрольной группы). Критерием исключения стали патологии, которые потенциально могли влиять на эндотелиальную функцию. Средний уровень эндокана в группе CSX оказался значительно выше, чем в контрольной группе (3051,3±1900,5 нг/л против 2088,1±522,2 нг/л; p=0,002). Согласно ROC-анализу уровни эндокана выше 2072 нг/л имели чувствительность 72% и специфичность 54% (p=0,002) для точного прогнозирования диагноза CSX [59].

A. Tunçez и соавт. изучали влияние высоких доз аторвастатина и розувастатина на уровни эндокана в сыворотке крови у пациентов с ОИМ. Шестьдесят три пациента с ОИМ рандомизированы для получения аторвастатина (80 мг/сут) или розувастатина (40 мг/сут) после чрескожной реваскуляризации. Уровни эндокана оценивали исходно и после 4-недельной терапии. Уровни эндокана не снижались статистически значимо при приеме 80 мг аторвастатина, но розувастатин в дозе 40 мг заметно снижал уровни эндокана в соответствии с исходным уровнем: с 110,27 (86,03–143,69) пг/мл до 99,22 (78,30–122,87) пг/мл при приеме аторвастатина 80 мг и с 110,73 (77,28–165,22) пг/мл до 93,40 (70,48–115,13) пг/мл при приеме розувастатина 40 мг (p=0,242 для аторвастатина 80 мг и p=0,014 для розувастатина 40 мг) [60].

Возникновение коллатерального коронарного кровотока (ККК) является адаптивным ответом на хроническую ишемию миокарда. M. Gok и соавт. исследовали взаимосвязь между эндоканом и развитием ККК по данным КАГ у пациентов со стабильной стенокардией. Всего в это исследование включены 90 пациентов (32 пациента со слабым ККК и 58 с хорошим ККК). В многомерном логистическом регрессионном анализе низкие уровни эндокана независимо связаны с хорошим ККК (p<0,001). Исследователи определили значение порогового уровня эндокана (1,7 нг/мл) для предсказывания наличия хорошего ККК с чувствительностью 72,4% и специфичностью 65,6% (p<0,001). Результаты настоящего исследования позволяют предположить, что измерение уровня эндокана может помочь клиницистам прогнозировать развитие ККК у пациентов со стабильной ИБС [61].

Исследование A. Küp и соавт. посвящено изучению взаимосвязи между концентрациями эндокана в сыворотке крови и рестенозом коронарного стента (in-stent restenosis – ISR; 50 пациентов с ISR и 50 лиц группы контроля). Все включенные пациенты разделены на 4 квартиля в зависимости от концентрации эндокана: 1-й квартиль (0,62–1,31 нг/мл), 2-й квартиль (1,33–1,74 нг/мл), 3-й квартиль (1,75–2,77 нг/мл) и 4-й квартиль (2,78–4,24 нг/мл). Показатели ISR составили 16, 24, 68 и 92% случаев соответственно. Пациенты из 4-го квартиля имели значительно более высокие показатели ISR, чем в других группах (p<0,001). Логистический регрессионный анализ показал, что  концентрация эндокана (ОШ 8,65, 95% ДИ 3,56–20,94; p<0,001) являлась независимым предиктором ISR. При ROC-анализе пороговое значение эндокана 1,625 нг/мл предсказало ISR с чувствительностью 86% и специфичностью 78%. Таким образом, эндокан может быть новым лабораторным маркером эндотелиальной дисфункции у пациентов с ISR [24].

Эндокан и СН

Доказано, что одним из ведущих патогенетических факторов ХСН является нарушение функции эндотелия. В настоящее время лишь единичные работы посвящены изучению роли эндокана при СН. Установлено, что средний уровень эндокана в крови у пациентов с ХСН составлял 3,38 нг/мл (нормальный уровень составляет 1 нг/мл) [62].

M. Reina-Couto и соавт. оценивали профили эндокана в сыворотке крови (с-эндокан) и в моче (м-эндокан) у пациентов с острой СН (ОСН) и кардиогенным шоком (КШ) и сопоставляли их с параметрами воспаления, активацией эндотелия, сердечно-сосудистой дисфункцией и прогнозом. Кровь и мочу брали у пациентов с ОСН (n=23) или КШ (n=25) в 1–2-й (госпитальный), 3–4 и 5–8-й день, а также у лиц контрольной группы (доноры крови, n=22) в один и тот же временной промежуток. Уровень с-эндокана оказался выше в обеих группах пациентов, при этом при КШ отмечены более высокие значения, чем при ОСН (ОСН и КШ по сравнению с контролем; p<0,001; КШ по сравнению с ОСН; p<0,01). Уровень м-эндокана оказался выше только у пациентов с КШ (p<0,01 по сравнению с контролем). С-эндокан положительно коррелировал с сывороточными концентрациями VCAM-1, ИЛ-6, СРБ, показателями шкал APACHE II, SAPS II и оказался положительно связан с BNP согласно данным многофакторного анализа. Отмечена отрицательная связь с-эндокана с фракцией выброса левого желудочка – ФВ ЛЖ (p=0,008) [27].

S. Ahmed и соавт. определяли уровни эндокана в крови у 26 пациентов с СН и легочной гипертензией до и через 1 год после трансплантации сердца (группа контроля – 20 пациентов). Уровни эндокана в крови повышены у пациентов с терминальной стадией СН по сравнению с контрольной группой (p<0,001) и снижались после трансплантации сердца (p<0,01). Снижение уровня эндокана после операции коррелировало с улучшением показателей среднего давления в легочной артерии (rs=0,80; p<0,0001), давления заклинивания легочной артерии (rs=0,63; p=0,0012) и легочного сосудистого сопротивления (rs=0,70; p<0,001). Авторы пришли к выводу, что эндокан при СН – неинвазивный инструмент оценки застоя в легочных сосудах и легочной гипертензии [63].

G. Kosir и соавт. у амбулаторных пациентов с ХСН определяли исходные значения эндокана и в последующем наблюдали больных в течение как минимум 18 мес. Всего включены 120 пациентов (средний возраст 71 год, 64% мужчин, средняя ФВ ЛЖ 36%). В течение среднего периода наблюдения (656±109 дней) у 50 пациентов (41,6%) возникло неблагоприятное ССС. При многомерном анализе Кокса значения эндокана стали независимым предиктором прогноза СН (ОШ 1,471, 95% ДИ 1,183–1,829; p=0,001 для каждого повышения на 1 нг/мл) даже после поправки на возраст, пол, этиологию СН, ФВ ЛЖ, класс NYHA (классификация выраженности ХСН Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), NT-proBNP и толерантность к физической нагрузке. Авторы сделали вывод, что эндокан является независимым предиктором неблагоприятных ССС у пациентов с ХСН и представляет собой многообещающий лабораторный инструмент для оценки риска у данной категории больных [24].

Заключение

В современном мире имеются высокие технологии для идентификации новых биологических маркеров, вследствие чего целесообразно создание мультибиомаркерной модели диагностики и прогнозирования течения кардиоваскулярной патологии. Конечно же, для этого потребуется совершенствование биоинформационных технологий, необходимых для анализа большой базы данных. Представленный литературный обзор указывает на потенциально важную диагностическую и прогностическую значимость оценки эндокана. Ожидается, что дальнейшие научно-клинические исследования продемонстрируют возможности их использования в качестве дополнительных лабораторных инструментов диагностики и оценки прогноза у пациентов кардиологического профиля. Регуляция концентрации и экспрессии эндокана с помощью медикаментозных препаратов, возможно, окажется многообещающей мишенью для лечения патологии сердца и сосудов.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Amina M. Alieva

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5416-8579
SPIN-code: 2749-6427

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Elena V. Reznik

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: elenaresnik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7479-418X
SPIN-code: 3494-9080

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Irina E. Baykova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: 1498553@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0886-6290
SPIN-code: 3054-8884

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Teplova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: 1498553@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7181-4680

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Liudmila M. Makeeva

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: mila-mm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0755-4869

Assistant

Russian Federation, Moscow

Kira V. Voronkova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: kiravoronkova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1111-6378
SPIN-code: 1636-7627

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Nyurzhanna Kh. Khadzhieva

Central Clinical Hospital “RZD-Medicine”

Email: nurzhanna@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5520-281X
SPIN-code: 2520-8520

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Anna V. Modestova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: a.modestowa@yandex.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Gaiane G. Totolyan

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: tgg03@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9922-5845

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ramiz K. Valiev

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: radiosurgery@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1613-3716

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alexander M. Li

MEDSI Group of Companies

Email: steve-sk8@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6809-5227

Ultrasound Doctor

Russian Federation, Moscow

Irina A. Kotikova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: kotikova.ia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5352-8499

Student

Russian Federation, Moscow

Igor G. Nikitin

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: igor.nikitin.64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1699-0881

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files