Сиртуины и механизмы диабетического повреждения легких: научная дискуссия

Полный текст

Введение

В настоящее время признано, что сахарный диабет 1-го (СД 1) и второго (СД 2) типа является широко распространенным хроническим неинфекционным заболеванием человека с высокой преждевременной смертностью. Осложнения СД 2 можно условно разделить на микро- и макрососудистые нарушения, в которых центральная роль принадлежит эндотелиальным повреждениям. Несмотря на обширную капиллярную сеть, легкие обычно не рассматриваются в качестве органа-мишени у пациентов с СД 2, даже учитывая доказательства взаимосвязи СД с нарушениями легочного матрикса и легочной функции [1]. Более того, СД 2 ускоряет прогрессирование и ухудшает прогноз пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [2], увеличивает тяжесть вторичной легочной гипертензии и вероятность фатальных событий [3].

Механизмы диабетического повреждения легких до сих пор неясны, но некоторые из них убедительны. Например, чрезмерное гликозилирование белков способствует накоплению коллагена в соединительной ткани легких, что снижает их податливость растяжению. Кроме того, гипергликемия усиливает окислительное повреждение сосудов легких, приводит к потере микрососудистого резерва, а развивающееся системное воспаление усугубляет эндотелиальную дисфункцию [4]. Установлено, что лептин и резистентность к инсулину значимо изменяют легочные объемы [5], а биологические изменения легочного матрикса аналогичны таковым при старении тканей (сенесценции), что позволяет сделать вывод о взаимосвязи между диабетом и возможными нарушениями структуры и функции легких – диабетическим легким [6]. Семейство адениндинуклеотид (NAD+)-зависимых гистондеацетилаз (сиртуины млекопитающих – SIRT) играет важную роль в различных заболеваниях, в том числе и при СД 2 [7]. Считается, что сиртуины действуют на все известные механизмы диабетических нарушений, но лишь немногие исследования оценивают их вклад в патофизиологические изменения, не говоря уже о диабетических легочных поражениях [8]. В настоящем обзоре мы постарались суммировать знания о сиртуинах, их вкладе в клеточную регуляцию и формирование легочного заболевания у пациентов с СД 2.

Гистологические изменения в легких при СД

Микроангиопатия является хорошо изученным осложнением СД 2, затрагивающим сетчатку, почки, периферическую и автономную нервную систему. Исследование гистологических изменений в легких пациентов с СД 2 установило значительное увеличение толщины базальной мембраны альвеолярного эпителия и эндотелиальной базальной мембраны капилляра, что изменяет газообменную возможность легких [9]. В другом исследовании повышенное гликозилирование нерастворимого коллагена паренхимы легких молодых пациентов с СД 1 было сопоставимо с таковым у пожилых лиц без СД, что свидетельствовало об ускоренном старении (сенесценции) легочного матрикса [10]. По данным ретроспективного продольного когортного исследования S. Ehrlich и соавт. (2010 г.), установлена высокая вероятность легочного фиброза у пациентов с СД 1 (относительный риск 1,54; 95% доверительный интервал 1,31–1,81) [11], что нашло подтверждение в многомерном менделевском анализе с двумя выборками Q. Kang и соавт. (2024 г.) образцов крови от 685 318 пациентов с СД (относительный риск 1,133; 95% доверительный интервал 1,011–1,270, p=0,032) [12]. Признается, что легочный фиброз является важной причиной преждевременной смерти пациентов с СД 2 [13].

Нарушения легочной функции при СД

В целом легочную функцию можно разделить на механическую (создание легочных объемов) и газообменную (диффузия кислорода и углекислого газа). Установлено, что диффузионная способность легких по оксиду углерода (DLCO) снижена у пациентов с СД 2 по сравнению со здоровыми лицами [14]. Более того, тяжесть ретинопатии и нефропатии больных СД 2 коррелирует со снижением DLCO [15], и наоборот, устойчивый контроль над гипергликемией повышает показатель DLCO [16]. Механическая функция легких оценивается объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁), форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ), индексом Генслера (ОФВ₁/ФЖЕЛ), общей емкостью легких. Убедительно доказано, что существуют корреляции между указанными показателями и тяжестью СД 2 [16, 17]. Систематический обзор с метаанализом когортных исследований Y. Peng и соавт. (2020 г.) выявил выраженное снижение ОФВ₁, ФЖЕЛ, DLCO у коморбидных пациентов с ХОБЛ и СД 2 по сравнению с пациентами с ХОБЛ без СД. Снижение легочных показателей имело прямую корреляцию с уровнем гликемии, продолжительностью и тяжестью СД 2 [18]. Более того, у коморбидных пациентов с СД 2 значимо нарушались бронхиальный тонус [19], чувствительность рецепторов к гипоксии [20] и сила дыхательных мышц [21]. Все перечисленное позволяет говорить о том, что легкие человека могут быть органом-мишенью у пациентов с СД 2 (рис. 1) [17].

 

Рис. 1. Схематическое представление взаимосвязей между СД, структурными и функциональными легочными нарушениями.

 

Сиртуины в патогенезе диабетических нарушений легкого

SIRT представлены семью основными белками (SIRT1 – SIRT7). Они демонстрируют различную субклеточную локализацию, регулируют широкий спектр клеточных процессов, отвечают за развитие резистентности к инсулину, что приводит к ожирению, СД 2, а также влияют на развитие болезней сердца и процессы старения [22]. Роль сиртуинов в регуляции инсулинорезистентности, участие их в неалкогольной жировой болезни печени и СД обобщены ранее в работе B. Morris и соавт. (2013 г.). Авторами высказано предположение о том, что именно SIRT1, SIRT3, SIRT6 могут сокращать диабетические изменения в легких через уменьшение тяжести течения СД 2 [23].

Роль SIRT1 в патогенезе диабетических нарушений легкого

Возможно предположить, что SIRT1 ответственен за регуляцию циркадных часов в ответ на воспаление в легочном матриксе. Установлено, что острое и хроническое воздействие табачного дыма на легкие человека снижает активность SIRT1 в макрофагах, эпителии и периферических тканях, что приводит:

1) к повышению ацетилирования фактора транскрипции p65 (RelA/p65) с последующей активацией пути ядерного фактора «каппа-би» [NF-kB] (усиление воспаления) [24];

2) к снижению активности белка, ответственного за контроль циркадных ритмов [BMAL1] (циркадные нарушения);

3) к активации цитотоксических Т-лимфоцитов [CD4, CD8] (иммунологические нарушения) [25].

В то же время активация SIRT1 в мононуклеарных клетках периферической крови положительно влияет на функцию легких у пациентов с ХОБЛ. Фактически SIRT1 подавляет воспаление в легких посредством регулирования циркадных часов и транскрипционных факторов, например NF-kB и триггера клеточного апоптоза; рис. 2 [26].

Роль SIRT3 в патогенезе диабетических нарушений легкого

Предположительно SIRT3 может отвечать за циркадную функцию митохондрий, преждевременное старение и фиброзные изменения в легочном матриксе. Так, у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом наблюдалось снижение активности SIRT3 в эпителии легких, на что указывали уровни ацетилированной митохондриальной супероксиддисмутазы (MnSOD). Удаление SIRT3 способствовало фиброзным изменениям в легких за счет усиления повреждений в митохондриальной ДНК (мтДНК), апоптоза альвеолярных клеток, эпителиальных клеток и миофибробластов. Возможно, SIRT3 предотвращает фиброз легких через ингибирование сигнального пути трансформирующего фактора роста β (ТФР-β)/посредника сигналов, инициируемых ТФР-β (Smad3) [27]. Более того, локализация SIRT3 в митохондриях, которые по сути являются метаболической фабрикой и источником энергии, позволяет ему участвовать в регуляции метаболизма, образовании активных форм кислорода, поддержании целостности мтДНК, а также влиять на преждевременное клеточное старение (рис. 2) [28].

 

Рис. 2. Схематическое представление вероятной модели участия сиртуинов в каскаде диабетических нарушений легких у пациентов с СД 2.

 

Роль SIRT6 в патогенезе диабетических нарушений легкого

SIRT6 расположен в ядре клетки, конститутивно связан с хроматином и активно реагирует на воспалительные стимулы, тем самым оказывая значимое влияние на течение и тяжесть метаболических, онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний [22, 23]. Предположительно, у SIRT6 имеются следующие свойства:

1) ингибирование процессов легочного фиброза через уменьшение преждевременного старения человеческих бронхиальных эпителиальных клеток (от англ. human bronchial epithelial cells – HBEC) посредством инактивации сигнального пути ТФР-β/Smad3 [29];

2) индуцирование клеточного апоптоза через ослабление сигнального пути инсулиноподобного фактора роста (IGF-mTOR);

3) предотвращение старения и гибели эпителия дыхательных путей от экстракта сигаретного дыма [30].

Установлено, что уровень SIRT6 положительно коррелируют с индексом Генслера, а его экспрессия в легочном матриксе уменьшает степень функциональных нарушений. Это свидетельствует о возможности SIRT6 выступать в качестве фактора защиты легких у пациентов с СД 2 (рис. 2) [30].

Заключение

Механизмы диабетического повреждения легких до сих пор остаются невыясненными. Однако некоторые из них связаны с сиртуинами и их ролью в метаболических нарушениях, участием в окислительном стрессе, клеточных реакциях повреждения/восстановления ДНК, что свидетельствует о потенциальной возможности этих белков влиять на диабетические повреждения легочного матрикса (так называемое диабетическое легкое). Из всех сиртуиновых представителей только SIRT1, SIRT3, SIRT6 напрямую вовлечены в процессы воспаления, регуляцию циркадных ритмов, а также в процессы старения и легочного ремоделирования. Предлагаемая гипотетическая модель основана как на доклинических исследованиях на лабораторных животных, так и на клинических исследованиях у коморбидных пациентов с легочными заболеваниями, что имеет сильные и слабые стороны в дискуссии о механизмах гипергликемических и циркадных повреждений легких у человека. Следует признать, что патогенез таких повреждений у пациентов с СД 2 остается малоизученным, что, очевидно, требует проведения дальнейших рандомизированных клинических исследований.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Сергей Львович Бабак

ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: sergbabak@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6571-1220

д-р мед. наук, доц., проф. каф. фтизиатрии и пульмонологии Научно-образовательного института клинической медицины им. Н.А. Семашко, врач-пульмонолог

Россия, Москва

Марина Валентиновна Горбунова

ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Email: mgorb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2039-0072

д-р мед. наук, доц. каф. фтизиатрии и пульмонологии Научно-образовательного института клинической медицины им. Н.А. Семашко, врач-пульмонолог

Россия, Москва

Андрей Георгиевич Малявин

ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Email: maliavin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6128-5914

д-р мед. наук, проф. каф. фтизиатрии и пульмонологии Научно-образовательного института клинической медицины им. Н.А. Семашко, врач-пульмонолог

Россия, Москва

Владислав Семенович Боровицкий

ФКУ «Научно-исследовательский институт Федеральной службы исполнения наказаний» Минюста России

Email: qwertyuiop54@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0007-5964-7051

д-р мед. наук, науч. сотр.

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы